Caso clínico - Hepatología
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Caso clínico
Embarazo y lesión hepática inducida por medicamentos.
Reporte de un caso y revisión de la literatura
Pregnancy and drug-induced liver injury.
Case report and literature review
Christian Labrador-López1, Martín Garzón-Olarte2, Rodrigo Daza-Fernández2,
Julián Martínez-Marín2, Jorge Lizarazo-Rodríguez2, Juan Carlos Molano-Villa2,
Juan Carlos Marulanda-Gómez2, Mario Rey-Tovar2
Resumen
La lesión hepática inducida por medicamentos o DILI (del inglés, Drug-Induced Liver Injury) es una
condición relativamente rara, y más aún durante el embarazo. Usualmente es subdiagnosticada,
y cuando se presenta en nuestro medio, pocas veces es notificada a los sistemas de registros
nacionales, con un importante subregistro a nivel nacional y de Latinoamérica. Su forma de
presentación clínica, tiempo de latencia, patrón de lesión hepática y reacciones idiosincráticas
dificultan el diagnóstico oportuno, así como la ausencia tanto de pruebas diagnósticas objetivas,
como de cambios histológicos patognomónicos que confirmen esta entidad. Se presenta el primer
caso reportado en la literatura de una mujer en primer trimestre de gestación, quien cursó con DILI
secundario al uso de tionamidas por sospecha clínica de hipertiroidismo.
Palabras clave: metimazol, embarazo, enfermedad hepática inducida por medicamentos, toxicidad.
Abstract
Drug-induced liver injury (DILI) is a relative rare condition among general population and among
pregnant women. It is usually underdiagnosed, and when identified, it is rarely notified to the
national registry systems, especially locally, and in general in Latin America. Clinical presentation,
time before symptom onset, patterns of liver injury and idiosyncratic reactions make an early diag-
nosis difficult, as well as the absence of diagnostic tests or histological changes that are unique
to this pathology to confirm the diagnosis. We present the first case reported in the literature of a
woman, who during the first trimester of pregnancy presented with DILI, secondary to the use of
thionamides due to suspected hyperthyroidism.
Keywords: methimazole, pregnancy, drug-induced liver injury, toxicity.
1
Médico, Especialista en Medicina Interna y Gastroenterología, Hospital Universitario de La Samaritana. Bogotá,
Revista Colom-Colombiana de Hepatolo
de la Asociación
HEPATOLOGÍA
bia. E-mail: christian_labrador@hotmail.com.
2
Médicos, Especialistas en Medicina Interna y Gastroenterología, Hospital Universitario de La Samaritana. Bogotá, Colombia.
Revista de la Asociación Colombiana de Hepatolo
Conflicto de interés: los autores declaran que no tienen conflicto de interés.
Hepatología 2020;1:157-164. Editora Médica Colombiana S.A., 2020©.
Recibido el 21 de mayo de 2020; aceptado el 29 de mayo de 2020.
Volumen 1 | Número 2 | Julio 2020 157
HEPATOLOGÍA|Labrador-López C, Garzón-Olarte M, Daza-Fernández R, Martínez-Marín J, Lizarazo-Rodríguez J,
Molano-Villa JC, Marulanda-Gómez JC, Rey-Tovar M
Introducción Caso clínico
La lesión hepática inducida por medica- Mujer de 34 años, quien cursaba con
mentos o DILI es una condición relativa- cuadro clínico de un mes de evolución de
mente poco frecuente [1], con un amplio tinte ictérico progresivo en piel y escleras,
espectro de presentaciones clínicas que coluria, acolia y prurito generalizado. Sin
exigen el estudio inicial de otras etiolo- fiebre. Sin historia de pérdida de peso ni
gías más frecuentes, lo que convierte a antecedentes epidemiológicos de impor-
esta entidad en un diagnóstico de exclu- tancia. Se encontraba en tratamiento con
sión. En nuestro medio es frecuentemente levotiroxina 150 mcg por hipotiroidismo
subdiagnosticada [2] y pocas veces es diagnosticado hacía 5 años, hasta dos
notificada a los sistemas de registros na- meses previos al inicio de la sintomatolo-
cionales, con un importante subregistro gía, que fue suspendida por indicación
a nivel nacional y de Latinoamérica [2]. médica. En forma ambulatoria se había
Varios factores han sido implicados en la documentado bocio nodular hipocaptante
dificultad del proceso diagnóstico, que en una gammagrafía tiroidea, y atrofia de
van desde reacciones idiosincráticas, la glándula en un estudio de ultrasonogra-
tiempos de latencia y patrones de lesión fía, por lo cual el médico tratante decidió
distintos, inclusive con el mismo medi- iniciar tratamiento con metimazol 5 mg tres
camento, así como un comportamiento veces al día, 8 semanas previas al ingreso
clínico variado que puede ir desde el a la institución. Sin otros antecedentes de
estudio del paciente asintomático con importancia. Al examen físico se encontró
alteración del perfil hepático, hasta el en aceptables condiciones generales, con
que debuta con falla hepática aguda tinte ictérico en escleras, con abdomen no
fulminante. El incremento en el consumo doloroso a la palpación, sin megalias, sin
de algunos medicamentos naturales y signos de hepatopatía crónica. Perfil hepá-
de productos herbales, por considerarse tico al ingreso con patrón colestásico (fi-
como inocuos en la población general, gura 1, tabla 1) (R calculada, ALT/LSN ÷
es un factor de riesgo emergente para FA/LSN; 675/54 ÷ 651/91, R=1,74),
el desarrollo de hepatotoxicidad que con ecografía abdominal con hígado y
se viene documentando en la literatura bazo de aspecto ecográfico normal, vía
médica mundial [3,4]. Durante el em- biliar intra y extrahepática normal. Se do-
barazo, DILI suele ser una entidad rara, cumentó saco gestacional que se confirmó
dada la poca frecuencia con la que se con ßhCG y ecografía transvaginal, con
prescriben medicamentos durante la ges- embarazo de 7,2 semanas. Dado perfil
tación [5]. tiroideo en franco hipotiroidismo con TSH
>100 mUI/L (VR 0,34 a 5,6) y T4 libre
Se presenta el caso de una mujer ges- 0,38 ng/dL (VR 0,6 a 1,2), se suspendió
tante en su primer trimestre de embara- metimazol y se reinició suplencia tiroidea
zo, que cursó con hepatitis aguda co- con levotiroxina.
lestásica, secundaria a hepatotoxicidad
por metimazol, una tionamida usada en Se inició estudio para hepatitis aguda
el manejo del hipertiroidismo. Al mo- colestásica, descartándose etiología in-
Revista de la Asociación Colombiana de Hepatología
mento de la realización de este artículo, fecciosa (serologías para hepatitis A, B
HEPATOLOGÍA no se encontraron reportes de DILI por
metimazol en una mujer en estado de
Revista de la Asociación Colombiana de Hepatología
y C, citomegalovirus, herpes tipo I y II,
VDRL y VIH no reactivas), metabólica (fe-
gestación. rritina, hierro total, TIBC, saturación de
158 Embarazo y lesión hepática inducida por medicamentos. Reporte de un caso y revisión de la literatura
HEPATOLOGÍAtransferrina y ceruloplasmina con valores Uclaf (RUCAM) de 7 (probable). Posterior
normales), inmunológica (anticuerpos anti- a la suspensión del medicamento, cursó
nucleares, anticuerpos antimitocondriales, con evolución clínica y paraclínica hacia
electroforesis de proteínas e IgG norma- la mejoría, asintomática, con disminución
les, con anticuerpos antimúsculo liso po- progresiva de transaminasas y bilirrubinas
sitivos en títulos bajos; dilución 1:80) y (figura 1, tabla 1). Se consideró como
vascular (Doppler portal normal). Se plan- diagnóstico definitivo lesión inducida por
teó posible lesión inducida por medica- medicamentos. Se dio egreso con segui-
mentos. Se calculó puntuación del método miento ambulatorio, con adecuada evolu-
de evaluación de causalidad de Roussel ción y normalización del perfil hepático.
Tabla 1. Evolución de las bilirrubinas.
Bilirrubina total (mg/dL) Bilirrubina directa (mg/dL)
Día 1 6,45 4,96
Día 3 4,64 2,38
Día 5 4,64 2,23
Día 7 4,04 2,06
Día 9 3,55 1,87
Día 11 2,8 1,34
Día 14 2,76 1,15
800 1.500
600
1.000
400
500
200
0 0
1 3 5 7 9 11 14 1 3 5 7 9 11 14
Día Día
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ALT AST (U/L) FA GGT (U/L)
Figura 1. Evolución de las transaminasas (ALT y AST), gamma glutamil transferasa (GGT)
HEPATOLOGÍA
y fosfatasa
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alcalina (FA).
Volumen 1 | Número 2 | Julio 2020 159
HEPATOLOGÍA|Labrador-López C, Garzón-Olarte M, Daza-Fernández R, Martínez-Marín J, Lizarazo-Rodríguez J,
Molano-Villa JC, Marulanda-Gómez JC, Rey-Tovar M
Discusión en Latinoamérica es desconocida. Como
una iniciativa para conocer la epidemiolo-
La lesión inducida por medicamentos es gía de esta entidad en la región, además
una condición poco frecuente en la pobla- de las características de los pacientes,
ción general, y rara durante el embarazo. tipo de lesión hepática, presentación clí-
En la literatura médica mundial es repor- nica y resultados fatales, medicamentos
tada como una entidad que se presenta y/o productos herbales implicados más
en menos del 1% de los pacientes hos- frecuentemente en el desarrollo de hepa-
pitalizados por ictericia [6]. Las tasas de totoxicidad, se creó la Red Hispano La-
incidencia reportadas se han obtenido de tinoamericana de Hepatotoxicidad, con
la red de lesión hepática inducida por me- el fin de iniciar un sistema de registro de
dicamentos de Estados Unidos (DILIN, por datos [9]. Esta red reportó 176 casos de
sus siglas en inglés) y del grupo español hepatotoxicidad en el periodo comprendi-
para el estudio de lesión hepática induci- do entre los años 1996 y 2012, de los
da por medicamentos en Europa (Spanish cuales se registraron 82 en Chile, 72 en
DILI registry) [6,7]. Sin embargo, los estu- Argentina, 44 en Colombia, 7 en Perú, 5
dios recolectados tienen diferencias en la en Uruguay, 4 en Brasil, 2 en México, 1
acuciosidad para excluir otros diagnósti- en Venezuela y 1 en Cuba [2].
cos, así como en las definiciones emplea-
das para el diagnóstico de lesión hepato- Con respecto al tipo de agente implica-
celular, lesión colestásica y DILI crónico. do en el desarrollo de hepatotoxicidad,
Conocer el dato exacto de la frecuencia globalmente los antibióticos y antiepilép-
de esta entidad es difícil, dado que se ticos son reportados con más frecuencia
basa en la recopilación de informes de y representan alrededor del 60% de los
casos reportados voluntariamente a los casos, y con menor frecuencia los medi-
registros nacionales, lo cual en países en camentos antidiabéticos y de acción car-
vías de desarrollo, como el nuestro, no se diovascular [1,6,7]. En Estados Unidos,
realiza de forma rutinaria. Otros factores DILIN reportó en un periodo de estudio
que influyen en el subregistro incluyen la entre 2004 y 2013, como principal
presentación, el patrón de lesión hepáti- agente etiológico a los antimicrobianos,
ca, la latencia y la severidad, que difieren con una representación del 45%, y a
ampliamente entre los fármacos, e inclusi- los suplementos dietarios y herbales con
ve con el mismo medicamento. La tasa de 16,1% [6]. Los antimicrobianos que se re-
incidencia reportada (por cada 100.000 portan con más frecuencia en la literatura
habitantes) oscila entre 19,1 casos para incluyen medicamentos como amoxicilina
países como Islandia en el año 2011, clavulanato, nitrofurantoina, isoniazida,
13,9 casos en Francia para el año 2009, trimetoprim sulfametoxazol, claritromicina
y 12 casos en Corea en el año 2007, y rifampicina; antinflamatorios no este-
hasta tasas más bajas de 2,4, 3,01 y roideos como naproxeno, diclofenaco,
2,3 casos reportados en el Reino Unido, nimesulide y piroxicam; anticonvulsivantes
España y Suecia, respectivamente, para como ácido valproico, carbamazepina
el año 2005 [6,7]. La incidencia real en y fenitoína; inmunomoduladores como
Colombia se desconoce, tan solo existe metotrexato; antineoplásicos como ciclo-
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un estudio de 42 pacientes reportados en fosfamida y tamoxifeno; medicamentos
HEPATOLOGÍA un hospital de IV nivel en la ciudad de
Medellín, en un periodo comprendido en-
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de acción cardiovascular como verapami-
lo, propafenona y enalapril; anestésicos
tre los años 2001 y 2008 [8]. Así mismo, como el halotano; y, antitiroideos como
la verdadera tasa de incidencia de DILI propiltiouracilo [1,2,6,7]. Otros medi-
160 Embarazo y lesión hepática inducida por medicamentos. Reporte de un caso y revisión de la literatura
HEPATOLOGÍAcamentos como acetaminofén, dipirona, corresponde a un evento adverso serio
amitriptilina y micofenolato también han y que puede llegar a ser fatal. Su me-
sido reportados. Sin embargo, el uso de canismo de lesión no está dilucidado y
productos herbales y suplementos nutri- usualmente se resuelve con la suspensión
cionales alcanzaron el 73% como causa del medicamento. El periodo de latencia
de DILI en países como Corea, entre el descrito se encuentra entre 48 horas y los
año 2005 y el 2007 [6]. Estos produc- siguientes 120 días posteriores al inicio
tos representan un factor etiológico emer- del medicamento, siendo independien-
gente que se presenta cada vez con más te de la dosis [12]. La resolución de la
frecuencia como causa de DILI, cirrosis, ictericia y la colestasis, con normaliza-
falla hepática aguda, necesidad de tras- ción del perfil hepático, se presenta en
plante hepático e inclusive muerte, lo cual las primeras 5 semanas después de la
ha sido ampliamente documentado en la suspensión del agente, pero puede ex-
literatura. Su consumo masivo, al ser con- tenderse hasta los primeros seis meses e
siderados como productos de suplementa- inclusive extenderse por encima de este
ción nutricional e inocuos, debe generar periodo, con el posible desarrollo de DILI
siempre la sospecha clínica en el médico crónico [11,12]. En el caso reportado
que aborda pacientes con alteración del en el presente artículo, la lesión hepáti-
perfil hepático y consumo de este tipo de ca se presentó hacia la octava semana
sustancias [3,4,10]. de exposición (tiempo de latencia mode-
rada), y se normalizó el perfil hepático
Con respecto a la toxicidad hepática completamente hacia la cuarta semana.
inducida por metimazol, existen cerca
de 35 casos reportados en la literatura, DILI raramente se presenta en una mujer
ninguno de ellos descritos en una mujer en estado de embarazo, debido posible-
en estado de embarazo [11]. Las reac- mente a la inusual prescripción farmacoló-
ciones adversas por antitiroideos, inclu- gica en este grupo de pacientes. El emba-
yendo tanto metimazol como propiltiou- razo por sí solo no genera susceptibilidad
racilo, se describen en menos del 10% para el desarrollo o presentación de esta
[12]. El metimazol presenta un perfil de condición [14]. Entre los medicamentos
seguridad adecuado, lo que explica su que se han reportado en estas pacientes
amplio uso en pacientes con hipertiroi- se incluyen los antivirales, medicamentos
dismo. Entre los efectos reportados con antihipertensivos, como alfa-metildopa e
mayor frecuencia, se encuentran las re- hidralazina, así como antitiroideos, como
acciones adversas leves descritas como el propiltiouracilo [5,15]. Otro punto que
manifestaciones cutáneas, principalmen- considerar es que el abordaje de las pa-
te erupciones maculopapulares, rash cu- cientes en embarazo que se presentan
táneo y urticaria. También se describen con perfil hepático alterado, es similar al
artralgias, náuseas, emesis y manifesta- de un paciente que no está en condición
ciones lupus-like. El efecto más grave se de gestación. En el abordaje diagnóstico
encuentra en relación con depresión de se debe caracterizar si es una condición
la medula ósea, que se presenta en me- asociada al embarazo, preexistente o in-
nos del 1% de los casos, con agranulo- trínseca que aparece de forma coinciden-
Revista de la Asociación Colombiana de Hepatolo
citosis y/o anemia aplásica, y tromboci- cial [16].
topenia [13]. A nivel hepático, el patrón
de lesión más frecuente es la hepatitis Esta entidad se presenta como
HEPATOLOGÍA
un reto
Revista de la Asociación Colombiana de Hepatolo
colestásica, como el descrito en este ar- diagnóstico para cualquier médico que
tículo, con una R calculada|Labrador-López C, Garzón-Olarte M, Daza-Fernández R, Martínez-Marín J, Lizarazo-Rodríguez J,
Molano-Villa JC, Marulanda-Gómez JC, Rey-Tovar M
perfil hepático, donde siempre debe con- normal (LSN), niveles de fosfatasa alcalina
siderarse como una alternativa etiológica mayores o iguales a 2 veces el LSN, o
[7]. Representa una condición de exclu- la combinación de un incremento de ALT
sión, donde etiologías más frecuentes de- mayor de 3 veces el LSN, con bilirrubina
ben descartarse antes de considerarse DILI total mayor de 2 veces el LSN [1]. De igual
[1]. En el abordaje diagnóstico se requie- forma, en la evaluación clínica se requie-
re precisar en la anamnesis condiciones re caracterizar el tipo de lesión hepática,
como inicio reciente de medicamentos, en que puede establecerse con el cálculo de
especial los iniciados en los 6 meses pre- la R (ALT/LSN ÷ FA/LSN) como: hepato-
vios a la aparición de la sintomatología, celular (R>5), asociado a un mayor riesgo
tiempo de latencia para establecer asocia- de falla hepática aguda; mixto (R=2-5); o,
ción clínica (corta 3-30 días, moderada colestásico (R90 días), antecedente [1], dado que el establecer el tipo de le-
personal de reacciones medicamentosas, sión permite aproximarse a una asociación
consumo de productos naturales o herba- clínica. Entre los medicamentos descritos
les [10]. Se debe indagar sobre otras con- que se asocian a un patrón de lesión ne-
diciones que permitan guiar el diagnóstico croinflamatorio, se mencionan: indometaci-
etiológico, como la presencia de factores na, isoniacida, nitrofurantoina, metildopa,
de riesgo para infección por virus hepa- sulfonamidas, fenitoína, acetaminofén,
totropos, condiciones médicas asociadas propiltiouracilo y agentes herbales como
que puedan favorecer una enfermedad té verde, entre otros (R>5). Los agentes
hepática de origen inmunológico, historia implicados en el desarrollo de un patrón
familiar de enfermedades metabólicas, de colestasico (R8) [6]. Es
respecto a la presentación clínica, puede importante destacar que no existen prue-
mostrar un amplio espectro de manifesta- bas objetivas para el diagnóstico de DILI,
ciones clínicas que pueden oscilar entre y que la biopsia hepática no es criterio
el paciente asintomático, que se evalúa diagnóstico para esta condición, dada
ambulatoriamente por alteración del perfil la ausencia de hallazgos histológicos pa-
hepático, hasta el que debuta con falla tognomónicos en esta entidad. Las reco-
hepática aguda fulminante, como mani- mendaciones actuales para realizar una
festación inicial. biopsia hepática avalada por las guías
Revista de la Asociación Colombiana de Hepatología
internacionales hacen referencia a las si-
HEPATOLOGÍA Entre los criterios bioquímicos que sugieren
daño hepático inducido por medicamen-
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guientes indicaciones [1]:
tos, se mencionan niveles de ALT mayo- • Incremento persistente de las enzimas
res o iguales a 5 veces el límite superior hepáticas o empeoramiento de la fun-
162 Embarazo y lesión hepática inducida por medicamentos. Reporte de un caso y revisión de la literatura
HEPATOLOGÍAción a pesar de suspenderse el agente Conclusión
(Fuerte, muy baja evidencia).
La lesión hepática inducida por medi-
• DILI hepatocelular: pico del nivel de ALT camentos requiere alta sospecha clínica
que no disminuye >50% a los 30-60 ante la ausencia de pruebas objetivas
días (Condicional, muy baja evidencia). para establecer el diagnóstico de forma
oportuna, y exige la exclusión de otras
• DILI colestásico: pico de FA que no dis- etiologías más frecuentes. Se requiere la
minuye >50% a los 180 días (Condicio- participación del personal médico y de
nal, muy baja evidencia). los sistemas de vigilancia farmacológica
de las instituciones de salud, para gene-
• En los casos de DILI en los que se espe- rar un registro real de la toxicidad por me-
ra un uso continuo o una reexposición dicamentos que permita incrementar nues-
(rechallenge) al agente implicado (Fuer- tro conocimiento acerca de esta entidad,
te, muy baja evidencia). y conocer el perfil epidemiológico de los
agentes implicados. Se debe siempre
• Periodo mayor a 180 días para eva- sospechar en pacientes con consumo de
luar DILI crónico o enfermedades he- productos herbales, ya que corresponde
páticas crónicas (Condicional, muy a un factor de riesgo emergente amplia-
baja evidencia). mente documentado en la literatura. Así
mismo, es imprescindible suspender de
• Fuerte sospecha de compromiso auto- forma temprana el agente involucrado,
inmune que requiere inmunosupresión dadas las implicaciones pronósticas de
(Fuerte, baja evidencia). esta conducta. La forma de presentación,
de acuerdo con el cálculo de R, se aso-
En el caso descrito se consideró hepatitis cia con un patrón de manifestación para
colestásica secundaria al uso de metima- algunos tipos de medicamentos, lo cual
zol por las siguientes razones; primero, puede orientar el diagnóstico.
existe una relación temporal entre el inicio
del medicamento, el inicio de la sintoma- Referencias
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HEPATOLOGÍA
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164 Embarazo y lesión hepática inducida por medicamentos. Reporte de un caso y revisión de la literatura
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