LA VACUNACIÓN FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
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LA VACUNACIÓN FRENTE AL VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO
Javier Cortés MD PhD FIAC
Coordinador, en representación de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia,
del Grupo Español de Vacunas frente al Virus del Papiloma Humano
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Disponemos de dos vacunas frente al virus del papiloma humano
(VPH): Cervarix®, bivalente tipos 16 y 18, y Gardasil®, tetravalente tipos
6, 11, 16 y 18. La Organización Mundial de la Salud (OMS) advierte que
los buenos resultados de sus ensayos respectivos no deben ser comparados
directamente: tienen diferente diseño, las variables principales de análisis
no son las mismas, los paneles de expertos que los evaluaron tienen distinta
composición y las poblaciones, de diferente definición, no fueron
reclutadas en las mismas áreas (diferente prevalencia del VPH) 1.
Las fichas técnicas de las dos, actualizadas en 2012, para Gardasil®
en mayo y para Cervarix® en octubre 2,3, recogen textualmente las
siguientes indicaciones:
• Gardasil® es una vacuna indicada a partir de los 9 años de edad para la
prevención de:
– Lesiones precancerosas del área genital (cérvix, vulva o vagina)
y cáncer de cérvix causados por ciertos tipos oncogénicos de
VPH.
– Verrugas genitales externas causadas por tipos específicos de
VPH.
• El régimen de vacunación primaria consiste en 3 dosis separadas de 0,5
ml administradas de acuerdo con el siguiente calendario: 0, 2, 6 meses.
Si es necesario un régimen de vacunación alternativo, la segunda dosis
debe ser administrada al menos un mes después de la primera dosis y la
tercera dosis debe ser administrada al menos 3 meses después de la
segunda dosis. Las tres dosis deben ser administradas dentro de un
periodo de 1 año.
• Se recomienda que los individuos que reciban una primera dosis de
Gardasil® completen el régimen de vacunación de 3 dosis con
Gardasil®
Javier Cortés Vacunación frente al VPH2
• Gardasil® debe administrarse mediante inyección intramuscular. El
lugar preferido es la región deltoidea de la parte superior del brazo o en
la zona anterolateral superior del muslo.
• Cervarix® es una vacuna para uso a partir de los 9 años de edad para la
prevención de las lesiones premalignas cervicales y el cáncer cervical
relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH.
• La vacunación recomendada consiste en 3 dosis separadas de 0,5 ml
administradas según el esquema: 0, 1, 6 meses. En el caso de que se
requiera flexibilidad en el esquema de vacunación, se puede administrar
la segunda dosis entre 1 y 2,5 meses después de la primera dosis y la
tercera dosis entre 5 y 12 meses después de la primera dosis.
• Se recomienda que los sujetos que recibieron una primera dosis de
Cervarix® completen el ciclo de vacunación de 3 dosis con Cervarix®.
• Cervarix® se debe inyectar por vía intramuscular en la región deltoidea
Las fichas técnicas recogen los análisis finales de sus fases III para
mujeres hasta 25 – 26 años:
Gardasil®: Mujeres 16 – 26 años. Lesiones por tipos vacunales.
Población por protocolo (PP) (3 vacunaciones en 1 año desde el reclutamiento, ninguna
desviación mayor del protocolo y naïve al/los tipo(s) del VPH relevante(s) antes de la dosis 1 y durante 1
mes después de la dosis 3 (Mes 7))
EFICACIA 95%IC
CIN 2/3 - AIS 98.2 93.5 – 99.8
CIN 3 96.9 88.4 – 99.6
AIS 100 30.6 - 100
VIN 100 67.2 – 100
VaIN 100 55.4 - 100
VG 99 96.2 – 99.9
CIN: neoplasia intraepitelial de cérvix; AIS: Adenocarcinoma in situ; VIN: Neoplasia intraepitelial de
vulva; VaIN. Neoplasia intraepitelial de vagina; VG: Verrugas genitales
Javier Cortés Vacunación frente al VPH3
Cervarix®: Mujeres 15 – 25 años. Lesiones por tipos vacunales.
Población According to Protocol (ATP) (3 dosis de la vacuna, fueron DNA negativas y
seronegativas al mes 0 y DNA negativas al mes 6 a los tipos vacunales 16 o 18)
EFICACIA 95%IC
CIN 2+ 94.9 87.7 – 98.4
CIN 3+ 91.7 66.6 – 99.1
Protección frente a tipos no vacunales (protección cruzada)
Gardasil®: Mujeres 16 – 26 años. End–point: CIN 2/3 – AIS.
Individuos naïve a tipos específicos de VPH
TIPO EFICACIA 95%IC
31 55.6 26.2 – 74.1
31, 45 43.2 12.1 – 63.9
31, 33, 45, 52, 25.8 4.6 – 42.5
58
31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56,
58, 59 23.0 5.1 – 37.7
Cervarix®: Mujeres 15 – 25 años. End–point: CIN 2+. Población
ATP
TIPO EFICACIA 95%IC
31 87.5 68.3 – 96.1
33 68.3 39.7 – 84.4
39 74.9 22.3 – 93.9
45 81.9 17.0 – 98.1
Javier Cortés Vacunación frente al VPH4
La protección frente a tipos no vacunales es un efecto de clase dada
la similitud filogenética alta entre tipos: 16, 84% con el 31; 18, 88% con el
45 4
El impacto final de la protección cruzada frente a tipos no vacunales
se está reevaluando. En un modelo elaborado en el Nacional Health Service
del Reino Unido se estima que va a ser menor que la protección directa por
tipos vacunales frente a otros cánceres no cervicales o la protección frente a
verrugas genitales 5.
La duración de la protección cruzada es desconocida. Es probable
que sea menor que la protección frente a tipos vacunales: la eficacia de la
vacuna bivalente frente a infección persistente por los tipos 31 y 45
disminuye al aumentar el seguimiento 6
En relación a la eficacia en mujeres mayores de 24 – 26 años los
datos disponibles son:
Gardasil® 2: Mujeres 24 – 45 años. Lesiones por tipos vacunales. Fin
del estudio. Eficacia frente a la incidencia combinada de infección
persistente, verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, CIN de
cualquier grado y AIS
Población PP: 88.7% (95%IC: 78.1 – 94.8)
Población ITT (Mujeres independientemente de su estado basal de VPH en el día 1, que
recibieron al menos una dosis de la vacuna y en las cuales el recuento de casos comenzó 1 mes después
de la 1ª dosis) 47.2% (95%IC: 33.5 – 58.2)
Cervarix® 3, 7: Mujeres > 26 años. 4 años de seguimiento. Población
ATP. Análisis por tipos vacunales 16/18. Eficacia frente a:
Infección persistente a 6 meses: 82.9% (97.7%IC: 53.8 - 95.1)
CIN 1+: 86.1% (97.7%IC: - 35.4 - 99.9)
Javier Cortés Vacunación frente al VPH5
Eficacia en mujeres con o sin infección o enfermedad VPH previa 2,
3
Gardasil®: Mujeres 16 – 26 años. Fin del estudio. Lesiones por tipos
vacunales. Población ITT:
EFICACIA 95%IC
CIN 2/3 - AIS 51.8 41.1 – 60.7
CIN 3 46.0 31.0 – 57.9
AIS 60 < 0 – 87.3
Cervarix®: Mujeres 15 – 25 años. Fin del estudio. Lesiones por tipos
vacunales. Población TVC (Incluye a todos los sujetos vacunados que recibieron al menos una
dosis de vacuna independientemente de su estatus de ADN para VPH, citología y estatus serológico
basal)
EFICACIA 95%IC
CIN 2+ 60.7 49.6 – 69.5
CIN 3+ 45.7 22.9 – 62.2
Eficacia en mujeres con evidencia de infección previa por un tipo de
VPH incluído en la vacuna (seropositivas) que no fue detectable al
comienzo de la vacunación (PCR negativas)
Gardasil® 2
• Eficacia frente a CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 y VG debidos a la
recurrencia del mismo tipo de VPH:
o Mujeres 16 – 26 años, por tipos vacunales
100% (95%IC: 62,8-100,0)
• Eficacia para prevenir infección persistente por tipos 16 y 18
o Mujeres 16 – 45 años, por tipos 16 y 18
68,2% (95%IC: 17,9-89,5)
Javier Cortés Vacunación frente al VPH6
Cervarix® 8:
• Mujeres 15–25 años. Eficacia frente a CIN 2+ por tipos vacunales
o 68.8% (96.1%IC: -28.3 - -95.0)
Eficacia en mujeres con antecedente de tratamiento de lesiones de
tracto genital inferior
Gardasil® 9:
• La incidencia subsiguiente a la vacunación con Gardasil® de cualquier
enfermedad cervical o genital externa VPH relacionada fue de 6.6 y de
12.2 en las vacunadas o en las que recibieron placebo, respectivamente:
46.2% de reducción (95%IC: 22.5-63.2%) con vacunación
• El antecedente de vacunación se asoció a una reducción del riesgo de
diagnosticar post-tratamiento una lesión de alto grado en cervix del
64.9% (95%IC: 20.1 -86) y del 35.2% (95%IC: 13.8-51.8) de cualquier
lesión genital externa (VG, VaIN, VIN) VPH relacionada.
Cervarix® 10:
• Reducción del riesgo de recidiva después de tratamiento de CIN2+ en
las mujeres vacunadas: OR de presentar CIN2+ 0.24 (0.01 – 1.32) en
las mujeres vacunadas (190) y 2.01 (0.92 – 3.81) en las no vacunadas
(264).
………………………………………
EFICACIA EN PERSONAS HIV POSITIVAS, que constituyen un grupo
de muy alto riesgo para contraer la infección por VPH y desarrollar lesión
11
Se ha demostrado 100% de seroconversión para los tipos 6, 11 y 16 y
97% para el 18, en niños y niñas HIV + sometidos a terapia antirretroviral
(TAR) y 100% de seroconversión para los 4 tipos vacunales en hombres
HIV + vacunados con Gardasil®, con alta seguridad y sin modificación de
los niveles de CD4 y de carga viral HIV 12, 13
La nueva ficha técnica de Gardasil® recoge estos resultados y abre la
puerta a la administración de esta vacuna a estos colectivos de alto riesgo.
La vacunación con Cervarix® a mujeres de 18 - 25 años HIV +, con
o sin TAR, es segura e inmunogénica para los dos tipos vacunales y no
modifica los niveles de CD4 y de carga viral HIV. Los niveles de
Javier Cortés Vacunación frente al VPH7
anticuerpos se mantienen al año post-3ª dosis sustancialmente por encima
de los provocados por la infección natural 14.
………………………………………
VACUNACIÓN A HOMBRES
Gardasil® 15, 16, 17:
Hombres heterosexuales. 16 – 26 años. 2.9 años de seguimiento. Población
PP.
Eficacia frente a LGE: 90.4% (95%IC: 69.2 – 98.1)
Hombres homosexuales. 16 – 26 años. 3 años de seguimiento. Población
PP
Eficacia frente a VG: 100% (95%IC: 8.2 – 100)
Eficacia frente a AIN1+ por tipos vacunales:
77.5% (95%IC: 39.6 – 93.3)
LGE: Incluye verrugas genitales y neoplasia intraepitelial de pene; AIN: Neoplasia intraepitelial de ano.
………………………………………
INFORMACIONES ADICIONALES
Cervarix®
• Mujeres 15-25 años. Seguimiento media para TVC: 47.4 meses
Eficacia frente a VaIN / VIN 1+ por tipos vacunales:
Población ATP: 75.1% (95%IC: 22.9-94.0)
Población TVC: 73.1% (95%IC: 36.3-90.1) 18
• Mujeres 15-25 años. Estudio PATRICIA. Final. Eficacia frente a
infección persistente a 6 meses por tipos 6 y 11:
Población TVC naïve (Incluye todos los sujetos vacunados que recibieron al
menos una dosis, que tenían citología normal, eran VPH/DNA negativos para 14 tipos oncogénicos de
VPH y seronegativos para los tipos de VPH 16 y 18 en el reclutamiento)
34.5% (95%IC: 11.3-51.8)
Población TVC: 10.9% (95%IC: -6.8-25.6) 19
Javier Cortés Vacunación frente al VPH8
Gardasil®
• En 3.819 mujeres de 24 - 45 años embarazadas que habían sido
vacunadas con Gardasil® se buscaron en sangre de cordón anticuerpos anti
VPH 6, 11, 16 y 18. Se encontraron en todas, con títulos positivamente
correlacionados con los maternales., lo que permite predecir una protección
del recién nacido frente a la papilomatosis respiratoria recurrente, una
enfermedad causada por los tipos 6 y 11 del VPH, de curso tórpido, con
frecuentes recidivas que requieren tratamientos repetidos que penalizan
gravemente la calidad de vida de quien la sufre 20
………………………………………
Disponemos ya de datos de seguimiento a largo plazo de las cohortes
vacunadas.
Ningún caso de CIN 2/3 ni de carcinoma invasor por tipos vacunales
en el seguimiento a 8 años de las mujeres vacunadas con Gardasil® en
Finlandia (n: 1.749) dentro del ensayo fase III 21
Eficacia mantenida del 100% frente a infección persistente a 12
meses y CIN1+ por tipos vacunales en el seguimiento a 9,4 años de la
cohorte brasileña (n: 1.113) vacunada con Cervarix® 22
………………………………………
Hay ya datos publicados de EFECTIVIDAD (reproducción en la
práctica clínica de los resultados obtenidos en el terreno ideal del ensayo
clínico), referidos por el momento sólo a Gardasil®
Inicialmente Australia, pero ya en Nueva Zelanda 23, Estados Unidos
24
, Bélgica 25, Suecia 26 y Alemania 27 se ha documentado un dramático
descenso del número de consultas por verrugas genitales en las poblaciones
de mujeres que recibieron coberturas altas de Gardasil® y en la que,
además, y en relación a la “inmunidad de grupo” se ha detectado en
paralelo un descenso similar en las consultas por verrugas genitales en los
varones heterosexuales del mismo grupo etario. La última publicación al
respecto insinúa la próxima desaparición en Australia de esta patología
VPH causal 28.
También en Estados Unidos 29 y Australia 30 se ha detectado un
descenso en la tasa de resultados anómalos citológicos de alto grado en
colectivos de mujeres de menos de 20 años vacunados con Gardasil®.
Javier Cortés Vacunación frente al VPH9
Esta progresión en las informaciones iniciales sobre efectividad es la
esperada, dada la historia natural de las lesiones VPH causales: la verruga
es el marcador más precoz de infección por VPH; después, la citología
anómala. Vendrán a continuación el impacto sobre la tasa de neoplasias
intraepiteliales de tacto genital inferior – el marcador subrogado de eficacia
frente a cáncer invasor que la OMS marcó en el control de los ensayos
clínicos 31 - , ya con informaciones previas disponibles en Estados Unidos
32
, y después la que con toda seguridad va a producirse sobre los cánceres
invasores.
En el Reino Unido, donde mayoritariamente se ha vacunado con
Cervarix®, se ha comunicado 33 un sorprendente descenso en las consultas
por verrugas genitales. El uso de Gardasil® en una parte de la población,
una cierta probable protección cruzada o sesgos en la recogida de datos han
sido invocados como causas posibles, entre otras, de esta observación, que
necesita ser confirmada.
………………………………………
La EFICIENCIA (coste / beneficio) de la vacunación frente al VPH
ha sido ampliamente evaluada: su establecimiento ha sido de capital
importancia para que la OMS haya recomendado su aplicación universal 34
y para que más de un centenar de países de los cinco continentes la hayan
incluido en sus programas de Salud Pública, entre ellos todos los de nuestro
entorno 35
En España, ambas vacunas han demostrado su eficiencia en trabajos
en los que se ha considerado detenidamente el escenario epidemiológico
español 36, 37.
El principal debate en este momento se centra en la pertinencia de
incorporar la vacunación VPH a varones en los programas de Salud
Pública. Al respecto está establecido en modelos epidemiológicos de
calidad que altas coberturas en mujeres, superiores al 70%, provocan una
potente inmunidad de grupo en varones, con una reducción del 75% en el
impacto en ellos de la patología VPH, lo que convierte en no eficiente
incorporarlos a los programas de vacunación: vacunar a hombres con altas
coberturas en mujeres provoca un beneficio muy limitado y no es coste /
beneficio 38. Esta conclusión puede ser modificada a favor cuando los
modelos incluyan la nueva carga de enfermedad en varones VPH
dependiente, principalmente cánceres de ano y orofaringe, y en los que la
vacunación VPH ya ha demostrado alta eficacia en alguna localización
(ano) 39.
Javier Cortés Vacunación frente al VPH10
Por lo tanto: con coberturas bajas en mujeres sí es eficiente vacunar a
varones, sin olvidar que en protección individual la recomendación de
vacunación a varones con Gardasil® está reconocida y en ficha técnica.
Que una vacuna no esté en los Calendarios Públicos no condiciona su uso
en la prescripción individual.
Al haber aportado las dos vacunas datos iniciales sobre alto
inmunogenicidad sostenida en el corto plazo de pautas de administración
con únicamente 2 dosis 40, 41, es posible que esta probable reducción del
esquema de administración tenga un impacto considerable en los modelos
de eficiencia, mejorando sustancialmente el coste/beneficio del
procedimiento vacunal 42. De cualquier modo, en el momento actual, el
esquema de administración a tres dosis de ambas vacunas es de obligado
cumplimiento.
………………………………………
La SEGURIDAD de la administración de las vacunas VPH está
confirmada y fuera de duda, generados inicialmente a partir de los datos
obtenidos en sus ensayos clínicos tutelados por la Organización Mundial de
la Salud 31 : Ningún acontecimiento adverso grave, incluidas enfermedades
autoinmunes, registrado en una persona vacunada tanto en los ensayos
clínicos 2, 3 como en el período de comercialización - con una
farmacovigilancia muy activa - ha sido relacionado causalmente con la
vacunación 43, 44, 45, 46, 47. Ninguna señal de alarma epidemiológica ha sido
emitida el respecto.
Las reacciones adversas más frecuentes (< 10% casos, similar a otras
vacunas) son: reacción cutánea en el sitio de inyección y síncope, por lo
que el control presencial post vacunación durante 15 minutos es exigible.
Hay una tendencia significativa a que estas reacciones adversas sean
más frecuentemente informadas por personas vacunadas de edad inferior a
20 años, por lo que no se recomienda la vacunación en grupo de
adolescentes, para evitar en lo posible comportamientos miméticos no
deseados.
Los datos disponibles de la relación con el embarazo sugieren un no
incremento de los problemas gestacionales y/o neonatales, pero persiste la
no recomendación de vacunar a embarazadas 47
La seguridad de las vacunas ha sido – y es – puesta en duda por los
movimientos anti-vacuna. Desde el máximo respeto a todas las opiniones,
es necesario recordar que los datos de seguridad y eficacia que conforman
el cuerpo de evidencia que a soporte a la vacunación VPH son de la
Javier Cortés Vacunación frente al VPH11
máxima calidad. El gran daño que, por ejemplo, los grupos anti vacunas del
Reino Unido generaron en el proceso de vacunación contra el sarampión
aún colea en el resto del mundo, especialmente en Europa, que sufre sus
consecuencias. Esperemos que nada de esto ocurra en el terreno de la
vacunación VPH.
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Conflicto de intereses
He recibido becas de viaje y honorarios por actividades académicas y/o de investigación
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