Compromiso hepático en Histiocitosis de células de Langerhans. Colestasis, colangitis esclerosante y transplante.

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Compromiso hepático en Histiocitosis
de células de Langerhans. Colestasis,
colangitis esclerosante y transplante.

Colestasis

    Presencia de por lo menos 2 de los siguientes
    criterios:

   Hiperbilirrubinemia.
   Fosfatasa alcalina elevada.
   Gama glutamil transpeptidasa elevada.

Colangitis Esclerosante

   Inflamación crónica progresiva y fibrosis de
     los conductos biliares intra y extrahepaticos,
     obliteracion progresiva, cirrosis biliar,
     hipertension portal e insuficiencia hepatica.

Compromiso hepatico

   290 pts (Octubre 87- Marzo 06)
   Multisistemicos: 107 pts
   Compr hepatico: 59 (55%)
   Mediana edad: 1.9 a
   No colestasis: 39
   Colestasis: 20 (34%)

Compromiso hepático: clasificacion

   Hepatomegalia.
   Hepatomegalia + función hepatica anormal
     --------------
   Colestasis transitoria
        “        reversible
        “        progresiva
       “      progresiva + disfunción hepática

Compromiso hepático: no colestasis(1)

   n: 39. Mediana edad: 1.1 a
    Hepatomegalia( n:8)
          “     + función hepática anormal (n:31).

    Tasa mortalidad: 22 / 39 = 56 %
    Mediana sobrevida: 5 m
    Mediana FU: 4.3 a

    Otros compromisos órganos de riesgo: 35 /39 pts (90 %)
    Ecografía: Hepatomegalia homogénea

Colestasis

   (n:20).
     Mediana edad: 1.9 a
   Clínica:
     Hepatomegalia: 19 pts. Esplenomegalia: 14
    Ictericia: 11

   CE: 16/20 pts. Muerte: 11/20 (55%)

Laboratorio: hallazgos anormales .

   Fosfatasa Alcalina(18 /20 pts).
   GGT (15 /15).
   Bilirrubinemia Directa (12/20).
   TGO/TGP: 14/20.
   Prot/Al: 14/20.
   TP/KPTT: 6/20.

Ecografia (1)

   Ecografía: 20/20 pts

   Hiperecogenicidad periportal (n:16).

   Hepatomegalia heterogenea (n:16).

   Halo hipoecoico periportal(n:6).

Ecografía (2)

   Dilatación conductos biliares IH( n:7) o EH(n:2)
   “Lagos” biliares(n:6), engrosamiento pared
    vesícula biliar(n:4), relación epiplón-aorta
    disminuida (n:7).

Ecografía (2)

Colangiografia(1)

Colangiografia Percutanea : 8 pts

   Estrechamientos multifocales con tortuosidad y
    ectasias de los conductos biliares intrahepaticos
    y extrahepaticos

Cholangiografia (2)

        Evolución

Biopsia hepatica

   Diferentes grados de CE en todos los casos.

   Infiltrados inflamatorios mixtos en triadas portales con
    fibrosis concentrica periductal, proliferacion de
    conductos biliares, e injuria epitelial de pequeños
    conductos biliares con colestasis(n:13)

   Triaditis leve (Cholangiografia +) (n:2).
   Celulas de Langerhans + (n = 1).
   Autopsia (n:1): CE IH/EH. Pancreatitis (Fibrosis).LC+:
    CD1a +.

Biopsia hepatica (3)

Fibrosis (4)

 •Fibrosis periductular      • Fibrosis septal

•Porto-vena central septal      • Cirrosis micronodular

Colestasis: Respuesta inicial.
                 Reactivation.

   Respuesta tratamiento inicial:
    2/20 pts: mejor o respuesta completa

Evolución(1)

Colestasis reversible : 6/20: 30%. No enfermedad activa.

   Clinica y laboratorio: normales
   Ecografia: anomalias intermitentes
   Complicaciones: 3 pts: malnutricion
   5pts: neutropenia febril (durante seguimiento)
   Mediana de seguimiento: 9.1 a

Evolución (2)
14/20 pts(70%): CE progresiva

 - 7 pts fallecieron antes del transplante hepático (TH)
  (enfermedad progr(6), sepsis(1), sangrado GI(2),
  accidente(1)
 - 2 pts viven: 1 con CE progresiva y 1 en tratamiento
  inicial

  Mediana de sobrevida: 1.6 a
  - 5 pts: disfuncion hepatica, colestasis progresiva,
  hemorragia G.I.,colangitis recurrente = TH

Complicaciones

   CE progresiva : 14/20 pts

   Infecciones: 43 episodios:
       con neutropenia: 13.
       sin        “ “ : 31.
   Disturbios nutricionales : 15 episodios.
       (nutricion enteral o parenteral)
   Sangrado masivo: 2 episodios.

Evolucion(3): TH

    TH: 5 pts. (Tx: pred, ciclosporina, azatioprima).

    3 pts vivos: 11.6, 11.8, 13.2 años despues del diagnóstico y 7.9, 8.75
     and 9.8 años despues del TH
    Complicaciones: trombosis arteria hepatica (1) rechazos
     (3pts/7episodios), ELPPT (-), reactivaciones (DI: 1 pt). No
     reactivación hepática

    2 pts fallecieron: 1 mes post TH (1 pt: insuficiencia renal + sepsis. 1pt
     (volvulo intestinal, perforacion y sepsis).

Conclusiones(1)

   La colangitis esclerosante es una secuela
    progresiva que se presenta de manera
    frecuente en pacientes con Histiocitosis de
    Langerhans multisistemica, en nuestra
    institucion

Conclusiones(2)

   El TH es el tratamiento de eleccion en la CE
    progresiva, particularmente en la etapa
    temprana de la enfermedad, en casos con daño
    hepático severo y sin compromiso de otros
    órganos de riesgo

Conclusiones (3)

   La hipoalbuminemia es un factor de mal
    pronóstico en la HCL en pacientes sin colestasis
    (p = 0.001)

Comentarios (1)

   Heterogeneidad del compromiso hepático
   No respuesta a la quimioterapia, intensa
   inmunosupresión / toxicidad
   Quimioterapia de salvatage no util y
   perjudicial
   TH: Nuevas estrategias (Donante vivo)

Comentarios(2)

   Coexistencia enfermedad activa / secuela

   La colestasis no es siempre progresiva

Comentarios(3)

   Diagnostico CE : ecografía, biopsia,
    colangiografía

   No CE despues de DAL /LCH I, II, III en nuestro
    estudio

Comentarios (4)

   Biopsia hepática: raramente CL
   Ecografía: ganglios pequeños y poco frecuentes

   Inmunosupresión post TH puede controlar HCL

Comentarios (5)

   Será muy importante incluir mas pacientes con
    una completa información en los protocolos de
    investigación clínica de la HS para confirmar la
    heterogeneidad del compromiso hepatico
    encontrada en nuestros pacientes. Esto es
    esencial para lograr una mejor definicion de los
    criterios pronosticos y tratamientos mas
    racionales

   TH: nuevas estrategias deben ser evaluadas

Grupo de Estudios. HCL hepática.
        Hospital Garrahan. Argentina.
   Dr Antonio Latella. Pediatria
   Dr Blanca Balancini. Imagenes
   Dr Horacio Questa. Radiologia intervencionista
   Dr Maria T G de Davila. Patologia
   Dr Oscar Imventarza. Transplante hepatico
   Dr Jorge Braier. Hematologia/Oncologia

HISTIOCITOSIS DE CELULAS DE
 LANGERHANS. COMPROMISO
  PULMONAR. PRONOSTICO.

OBJETIVOS

   Evaluar características y pronóstico de

    pacientes con Histiocitosis de células de

Langerhans y compromiso pulmonar (CP)

METODOS 1

        Octubre 1987 – Marzo 2006

   Total: 290 pts.
   CP: 47 (16.2 %)
   Edad Mediana:1.25 a

METODOS 2

   CP aislado: 2 pts. (1.75, 4.1 a)

   Compromiso multisistémico (MS): 107 pts.
    Edad mediana: 1.3 a
    CP: 45 pts (42.05%)

METODOS 3

   Rx torax: 47 pts
   TC torax: 25 pts
   Biopsia pulmonar: 6 pts
   Pruebas funcionales respiratorias: 13 pts
   Laboratorio: 30 pts
    (oximetria)

METODOS 5

          Pacientes MS: 107 CP: 45 (42.05%)
Grupos A,B,C,D: piel / huesos / ganglios
   Grupo A (n = 29)
    CP(-). Hematológico / hepático (-)
    Edad mediana: 1.7a
   Grupo B (n= 7)
    CP. Hematológico / hepático (-)
    Edad Mediana: 5.8 a

METODOS 6

   Grupo C (n = 38)
    CP. Hematologico / hepatico (+)
       Edad Mediana: 1.1a

   Grupo D (n= 33)
    CP (-). Hematologico / hepatico (+)
       Edad mediana: 1.25 a

METODOS 7

                     Tratamiento
   Prednisona – vinblastina       5 pts
   VP16 / vincristina – VP16      2 “
   DAL HX 83                      7 “
   LCH I                          6 “
   LCH II                         16 “
   LCH III                        11 “

RESULTADOS 1

   Hallazgos clinicos:      25/47 pts (53 %)

    •   Taquipnea              18 pts
    •   Tos                     7 “
    •   Dolor torácico          3 “
    •   Cianosis                1 “
    •   Oxígeno requerido:      9 “

RESULTADOS 2

       Hallazgos radiologicos

Comp. intersticial difuso: 47 pts. (100%)

         Comp. bulloso: 18 “      (38%)

           Neumotorax: 5      “   (11%)

RESULTADOS 3

PRUEBAS FUNCIONALES
            RESPIRATORIAS (PFR)

   PFR anormales durante el FU: 3/13 pts
   Moderada restriccion capacidad ventilatoria: 3/3
    pts
   Test de difusion moderadamente anormales: 2/3
   Pts con CP aislado: PFR normales durante FU

RESULTADOS 5

                     Neumotorax

   5 / 47 pts: 11%
   3 pts.: multiples episodios
    Tx: quimioterapia. Drenaje pleural (2 pts).
    Pleurodesis (1pt): no enf activa. Secuela pulmonar.

   CP aislado (2/3pts). S: 7, 7.6 a

RESULTADOS 6

                         Sobrevida
                    Grupo A: No OR pS: 0.92 ± 0.05.

     Grupo C:                 Pts: 107.               Grupo D:
PI ± hemato±higado        Mediana FU: 3.4 a          Hemato ± higado
   pS:0.37 ± 0.08              (1 m -17 a)           pS:0.6 ± 0.09.
23 pts murieron (1 pt
x insuf respiratoria).

        Grupo B: PI. pS: 0.86 ± 0.13 (1 pt. fallecido).
     A vs. B y C vs. D (p:ns). B vs. C (p: 0.001). Chi 2: 22.353

HCL: SOBREVIDA DE ACUERDO A GRUPOS

            0.9                                      Grupo A
            0.8                                      Grupo B
            0.7                                      Grupo C
sobrevida

            0.6                                      Grupo D
            0.5
            0.4
            0.3
            0.2
            0.1
            0.0
                  0     50   100   150   200   250
                               meses

ANALISIS DE REGRESION DE COX

                 HR          95% CI               p

Hematológico   0.9851   0.3341 - 2.9046   0.978

Hepático       2.4492   0.4333 - 13.8432 0.311

Esplénico      1.0798   0.3874 - 2.9819   0.890

Pulmonar       0.1451   0.0228 - 0.9230   0.041

Cutaneo        2.6891   0.8098 - 8.9322   0.106

Edad           0.9461   0.9059 - 0.9882   0.013

CONCLUSIONES

   El Grupo B tuvo significativamente mejor pS que
    los grupos C y D
   El CP no fué un factor de mal pronóstico en
    nuestro estudio
   La morbilidad pulmonar fué leve a moderada en
    la mayoría de los pacientes con compromiso
    bulloso crónico con o sin neumotorax

COMENTARIOS

   No reactivación pulmonar luego de compromiso
    pulmonar previo
   Grupo B: mediana de edad mayor a A, C, D
   Bullas: enfermedad activa o sequelas ??
   CP: pronóstico mejor que en adultos????

COMENTARIOS

   Evolución: clinica, PFR y radiología:
    discordancia.
   Limitationes: Escasas biopsias. Grupo B:
    pequeño. Evaluación retrospectiva.

PROBLEMAS

   Grupo B (no bullas). Problema de estadificación:
    clinica ? lavage bronquial ? biopsia pulmonar ?.

   Evaluación CP post tratamiento inicial: clínica,
    lavage bronquial, biopsia pulmonar?

HOSPITAL GARRAHAN

   Dr Antonio Latella     Pediatría
   Dra Blanca Balancini    Radiología
   Dr Claudio Castaños      Neumonología
   Dr Julio Goldberg       Patología
   Dr Mario Ripoli        Estadística (UBA)
   Dr Jorge Braier         Hematología /
                             Oncología

Importancia de la bicitopenia /
 tricitopenia e hipoalbuminemia al
    diagnóstico en pacientes con
     Histiocitosis de Langerhans
multisístemiaca con compromiso de
          organos de riesgo

Objetivo

   Realizar un analisis de factores de riesgo al
    diagnóstico en pacientes con Histiocitosis de
    celulas de Langerhans con compromiso
    multisistemico de organos de riesgo

Material y métodos

         Al diagnóstico:
   (1987-2007) HCL de Riesgo evaluables: 77 pts

   Edad mediana: 13 m

   58 (75.3%) compromiso hematológico
   66 (85.7 %)   “       hepático
   48 (62.3%)    “       esplénico
   40 (51.9 %)   “       pulmonar

Métodos

   Analisis univariado. Edad < 2 años,
    compromisos pulmonar, esplenico, hepatico
    hipoalbuminemia y la presencia de anemia,
    bicitopenia or tricitopenia at diagnóstico.
   Las variables significativas fueron combinadas y
    entraron en analisis multivariado.

Material y métodos

   Hemograma y albumina al diagnóstico

   Tratamientos: prednisona-vinblastina, DAL-HX
    83-90 y protocolos de la Sociedad de
    Histiocitosis: LCH I, LCH II and LCH III

Criterios de riesgo

   Compromiso hematológico
    Hb: < 10 g / dl GB: < 4.0 x 10 9 / L Pl: < 100 x 10 9 / L
   Compromiso hepático
     > 3 cm bajo reborde costal y o disfunción hepática
    Hiperbilirrubinemia, hipoproteinemia, hipoalbuminemia ( 2 cm debajo reborde costal
   Compromiso pulmonar
    Cambios típicos en TC de alta resolución y o diagnóstico
    histopatológico

Analisis de factores pronósticos al
                  diagnóstico

Fallecidos / Vivos      Total pacientes: n= 77

   Edad < 2 a            p=0.10
   Comp pulmonar         p=0.305
     “   hepatico        p=0.06
   * “   esplénico       p= 0.28
     “ hematológico      p=0.84

   Test Chi cuadrado
   *Test exacto de Fisher
    Nivel de significación: p

Compromiso hematológico al
               diagnóstico
   58 pts(75.3 %) compromiso hematológico evaluables al
    diagnóstico
   Anemia: 58 (100%) trombocitopenia 32 (55.1%)
    leucopenia 13 (22.4 %)
   Monocitopenia 25 (43.1 %), , bicitopenia 21 (36.2 %)
    tricitopenia 12 (20.7 %)
   Ningun paciente: trombocitopenia o leucopenia aislada.
   Todos los pacientes con bicitopenia: anemia +
    trombocitopenia salvo uno (anemia + leucopenia)

Compromiso hematológico al
                diagnóstico
   29/58 pts fallecieron. Sobrevida mediana: 5 m
      26(89.7%) bicitopenia or tricitopenia
      28(96.6 %) compromiso hepático

   29/58 pts viven. Mediana de FU 6.2 a
     7(24,1 %) bicytopenia or tricytopenia
     22 (75.9%) compromiso hepático

Sobrevida. Bi/tricitopenia vs
monocitopenia vs no citopenia.

Compromiso hepático al diagnóstico

   66(85.7 %) pts   28(42.4 %) hipoalbuminemia

 36 fallecieron Sobrevida mediana 5.5 m
    Hipoalbuminemia 22/36 (61.1%)
 30 viven Mediana FU 6.6 a

    Hipoalbuminemia 6/30(20%).
    Hipoalbuminemia: compromiso hepático 100 %
Comentario:
  1 pt falleció con monocitopenia y albumina normal
  4 pts viven con bicitopenia and hipoalbuminemia

Sobrevida. Hipoalbuminemia vs albumina
                normal.

Analisis pronóstico

   Fallecido / vivo
   Hipoalbuminemia
    28/66 (42.4%)22 (78.6%)6 (21.4%) p=0.0008
   Albumina normal 38/66(57.6%)14 (37%)24
    (63%)p=0.43

   Test Chi cuadrado
   *Test exacto Fisher. Nivel de significación
    p

Analisis pronóstico

   Fallecido / vivo
   Bicitopenia / tricitopenia
     33/58 (57%)26/33 (79%)7/33 (21%) P

Analisis multivariado de Cox

Conclusiones

   Los pacientes con bicitopenia o tricitopenia al
    diagnóstico tuvieron una sobrevida
    significativamente mas baja (0.001) que los
    pacientes con monocitopenia
   Los pacientes con hipoalbuminemia al
    diagnóstico tuvieron una sobrevida
    significativamente mas baja (0.01) que los
    pacientes con albumina normal

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