Enfermedad hepática grasa no alcohólica - :Tendencias en ...
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Encare diagnóstico
Enfermedad hepática grasa
no alcohólica
Dra. Cecilia Botta*, Dra. Mercedes Perendones**,
Dr. Martín Nuñez***, Dr. Gastón Nieto****, Dr. Marcelo Levratto*,
Dr. Luis Fuentes*****, Dr. Jorge Narváez******
* Médico, Postgrado de Medicina Interna
** Internista, Hepatólogo. Profesor Agregado de Clínica Médica
*** Internista, Hepatólogo. Ex Asistente de Clínica Médica
**** Internista. Asistente de Clínica Médica
***** Internista. Ex Asistente Clínica Médica
****** Médico, Postgrado de Medicina Interna
Equipo de Hepatología. Clínica Médica 2 - Prof. Dra. Mabel Goñi.
Facultad de Medicina. Universidad de la República. Hospital Pasteur. ASSE. Uruguay.
Resumen: La enfermedad de hígado grasa no Abstract: The nonalcoholic fatty liver disease is a
alcohólica es una entidad clínica-patológica que clinical-pathological entity that includes an het-
incluye un grupo heterogéneo de alteraciones como erogeneous group of disorders as non-alcoholic
la esteatosis simple, la esteatohepatitis no alcohóli- steatohepatitis, simple steatosis and liver cirrhosis.
ca y la cirrosis hepática. Se la reconoce como una It is recognized as one of the most prevalent liver
de las enfermedades hepáticas más prevalentes, diseases, being predicted thata it will be the lead-
prediciéndose que será la principal causa de daño ing cause of liver damage in 2020 due to its broad
hepático en el 2020 debido a su amplia relación con relationship with metabolic syndrome.
el síndrome metabólico. His free evolution can determine the occurrence
Su libre evolución puede determinar la aparición de of chronic liver damage with important conse-
daño hepático crónico con importantes consecuen- quences. The diagnosis is based on clinical and
laboratory aspects, biopsy is reserved for special
cias. El diagnóstico se basa en aspectos clínicos y situations.
paraclínicos, se reserva la biopsia para situaciones
especiales.
Palabras clave: esteatosis, esteatohepatitis, síndrome metabólico.
Key words: steatosis, steatohepatitis, metabolic syndrome.
Introducción
En 1980 Ludwing, acuñó por primera vez el término
esteatohepatitis no alcohólica, al describir una serie
de 20 pacientes sin antecedentes de alcoholismo,
con datos bioquímicos e histológicos compatibles
con hepatitis alcohólica. Desde entonces se ha re-
corrido un largo camino que comprendió desde los
aspectos semánticos, etiopatogénicos, diagnósticos
y terapéuticos de esta entidad.
Actualmente, la enfermedad de hígado graso no
Dr. M. Nuñez, Dr. M. Levratto, Dr. G. Nieto, Dr. J. Narváez, alcohólica (EHGNA) se define como una entidad
Dra. C. Botta y Dra. M. Perendones
clínica-patológica que engloba un amplio espectro
de lesiones que se producen en el hígado, en ausen-
E-mail: draperendones@vera.com.uy cia de consumo crónico (tóxico) de alcohol, que se
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Enfermedad hepática grasa no alcohólica Botta C, Perendones M, Nuñez M y Col. Encare diagnóstico
caracterizan por la presencia de esteatosis hepática Factores relacionados con EHGNA
macrovesicular en cantidad suficiente para generar
daño hepático(1). A) Trastornos metabólicos
Representa un grupo heterogéneo de alteraciones - Obesidad
donde se incluyen la esteatosis simple (ES), la es- - Diabetes mellitus tipo 2
- Dislipemia
teatohepatitis no alcohólica (EHNA) y finalmente la - Hipotiroidismo
cirrosis hepática (CH)(1,2). - Hipopituitarismo
Se considera que la EHGNA es el componente he- - Síndrome metabólico
pático del síndrome metabólico (obesidad visceral, B) Fármacos
hiperglucemia secundaria a resistencia a la insulina, - Amiodarona, corticoides, estrógenos sintéticos,
dislipemia e hipertensión arterial); y debido a su cre- tamoxifeno, diltiazem, metotrexate,
ciente incidencia, está emergiendo como una de las anti-inflamatorios
enfermedades hepáticas más prevalentes y se predice C) Procedimientos quirúrgicos
que será la principal causa de enfermedad hepática
en 2020(3). - Gastroplastia por obesidad mórbida
- Resección extensa del intestino delgado
B) Otros
Definiciones e historia natural - Síndrome de apnea obstructiva del sueño
- Síndrome de ovario poliquístico
Esteatosis simple - Enfermedades hereditarias metabólicas
La esteatosis simple consiste en la acumulación de Tabla 1
grasa en los hepatocitos fundamentalmente en forma
de triglicéridos (esteatosis) en ausencia de consumo la realización de un trasplante hepático o morirán
crónico de alcohol. Se considera como mínimo para por complicaciones derivadas de su enfermedad
su diagnóstico al menos un 5% de hepatocitos es-
hepática(1,2).
teatósicos. Por definición, no hay daño hepatocelular
ni fibrosis. Aunque tradicionalmente se ha considerado la EHG-
NA como una enfermedad hepática de pronóstico
Aproximadamente 10-40% de los pacientes con
esteatosis simple progresarán a esteatohepatitis en benigno, en realidad se trata de una entidad clínica
un periodo de 8-13 años(1). de curso dinámico, que dejada a su libre evolución,
puede derivar en grandes complicaciones para el
Esteatohepatitis paciente, así como ensombrecer su pronóstico.
En los últimos años se ha puesto de manifiesto que
La esteatohepatitis es la presencia de esteatosis
asociada a cambios necroinflamatorios con grados los pacientes con Enfermedad de Hígado Graso no
variables de fibrosis. Alcohólica que evoluciona a una esteatohepatitis Figura 1
no alcohólica tienen una tasa de supervivencia sig-
Un 15% de estos pacientes, con un estadio de fibrosis
nificativamente más baja que la población general,
menor o igual a 2, progresarán a cirrosis en un pe- es la secundaria a los trastornos metabólicos (Ver Extrapolando estos datos es posible plantear que
siendo las causas de muerte más frecuentes la en-
riodo de 8-13 años, cifra que aumenta hasta un 25% Tabla 1). existirían unos 600.000 uruguayos con Enfermedad
en los pacientes con un estadio de fibrosis mayor o fermedad cardiovascular y la enfermedad hepática
La Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica tiene de Hígado Graso No Alcohólica.
igual a 3(1). avanzada(1,2,4).
un incremento paralelo al del síndrome metabólico,
insulino resistencia, la diabetes tipo 2 y la obesidad
Cirrosis hepática central. En el grupo de personas obesas la prevalencia Patogenia
Epidemiología
Se entiende por cirrosis hepática el estadio terminal de la enfermedad se sitúa en el 65% y si consideramos Múltiples factores etiológicos se describen en su
de las hepatopatías crónicas. Tiene 3 características La Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica afecta los obesos mórbidos es del 85%. En el grupo de pa- génesis siendo la obesidad, diabetes mellitus tipo
específicas: a personas de cualquier edad, sexo y origen étnico. cientes diabéticos la prevalencia es hasta del 70%(4). 2 (DM2) y dislipemia sus principales determinantes
• la formación de tabiques fibrosos. Aunque su prevalencia en la población general no En Uruguay 51% de los adultos tiene sobrepeso/ teniendo como base fundamental la resistencia in-
• nódulos parenquimatosos (de regeneración) y se conoce con exactitud, los datos provenientes obesidad. El 25,6% tiene una cintura mayor de 100 sulínica (RI)(8-11).
• alteraciones de la arquitectura hepática. de estudios poblacionales la estiman la en un 20 a cm. La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) es Para algunos autores la Enfermedad de Hígado
La EHGNA constituye la tercera causa de cirrosis por 30% para países occidentales y un 15% en países de 34%. La prevalencia de diabetes es de un 8%, y Graso No Alcohólica es la repercusión hepática del
detrás del alcohol y las hepatitis virales. asiáticos(4,5). de glucemia alterada en ayunas en 8,2% en adultos, síndrome metabólico. Incluso se cita que el riesgo
Un 7% de estos pacientes en estadio de cirrosis de- Son varias las causas etiológicas de EHGNA, la más y se puede estimar que uno de cada seis adultos de esteatosis aumenta cuando se asocia a un mayor
sarrollarán un hepatocarcinoma y un 50% requerirán frecuente y que abordaremos en esta oportunidad tiene una alteración del metabolismo glucídico(6,7). número de componentes de este síndrome.
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La obesidad definida como un índice de masa Con referencia a la patogenia de la enfermedad se y enzimograma hepático alterado y/o la presencia Se interrogará sobre los antecedentes familiares y
corporal (IMC) mayor de 30 kg/m2 está claramente cita la teoría de los dos impactos o “two hits” descri- de infiltración grasa diagnosticada por ecografía personales de enfermedades autoinmunes como
asociada con la EHNA. La obesidad central parece ser ta por Day y colaboradores(14). El primer impacto es (“hígado esteatósico”)(1, 2). patología tiroidea, vitíligo, colagenopatías, enferme-
un importante factor de riesgo, incluso en pacientes el la acumulación de grasa en el hepatocito, con el La anamnesis, examen físico y paraclínica están dad celíaca, etc.
con un IMC normal. consecuente desarrollo del hígado graso; seguido dirigidos a: Se buscarán factores de riesgo para la adquisición de
Un aspecto relevante es que, incluso en ausencia de posteriormente por la aparición de ERO/RLO con • determinar la existencia de una enfermedad VHB/VHC o el conocimiento de estas infecciones.
obesidad y diabetes, los pacientes con Enfermedad inflamación, lo que da origen a una hepatitis, la hepática. Por último debemos interrogar exhaustivamente
de Hígado Graso No Alcohólica tienen una elevada esteatohepatitis no alcohólica, que con el agregado • determinar sus posibles etiologías. sobre el consumo de fármacos y/o hierbas en los
prevalencia de síndrome metabólico, hasta el punto subsecuente de fibrosis conduce al desarrollo de • determinar su estadio clínico. últimos tres meses, aún cuando el paciente ya los
que se ha sugerido que la EHGNA no es una conse- cirrosis hepática y mortalidad por falla hepática, he- hubiera suspendido.
cuencia, sino más bien su desencadenante(12,13). patocarcinoma o causas relacionadas (Ver Figura 1). Anamnesis. Examen físico
La historia familiar de Enfermedad de Hígado Graso Estas múltiples observaciones indican que la Enfer- Como ya se ha dicho, la gran mayoría de los pacientes Paraclínica
No Alcohólica se ha descrito también como un factor medad de Hígado Graso No Alcohólica es de origen se encuentran asintomáticos al momento del diag- Imagenología abdominal
de riesgo. Se han publicado casos de agregación multifactorial y necesita de complejas interacciones nóstico, y cuando estos existen, son inespecíficos.
entre determinantes genéticos, factores nutricionales, La ecografía abdominal es la primera técnica a rea-
familiar, y en algunos de ellos ésta se ha demostrado El cansancio es uno de los más referidos, así como la lizar, ya que es de bajo costo, accesible y elevada
con independencia de los otros factores predispo- alteraciones metabólicas y mediadores inflamatorios presencia de dolor en hipocondrio derecho perma- sensibilidad para el diagnóstico de esteatosis hepá-
nentes. que participan en el desarrollo del daño hepatocelu- nente, descrita como una pesadez o molestia que tica al encontrar un hígado aumentado de tamaño y
Estudios poblacionales indican que la prevalencia lar y la progresión de la enfermedad hepática(15-20). se exacerba con los movimientos(1, 2). En el 50% de ecogenicidad (“hígado brillante”).
de EHGNA es mayor en poblaciones hispanas que los pacientes encontraremos una hepatomegalia
lisa y regular(1). Las mayores limitaciones de esta técnica son aquellos
en la caucásica y afroamericano, lo que ha llevado pacientes que presentan una esteatosis focal, o los
a plantear la existencia de mutaciones puntuales
Diagnóstico En estadios avanzados de la enfermedad, cuando el
pacientes con un porcentaje de esteatosis menor al
(polimorfismos) de determinados genes, que aumen- El diagnóstico habitual se realiza frente pacientes paciente presenta una cirrosis, es posible encontrar
30% dificultando su diagnóstico. Otra limitante la
tarían el riesgo de Enfermedad de Hígado Graso No asintomáticos, siendo habitualmente un hallazgo elementos de insuficiencia hepatocítica y de hiper-
constituyen aquellos pacientes con un IMC mayor a
Alcohólica. paraclínico, ya sea por la presencia de un funcional tensión portal. En estos casos encontraremos la
presencia de elementos de síndrome hemorragíparo 30 kg/m2 o los que presentan ascitis. Es en estos casos
(equimosis y/o hematomas espontáneos o frente a míni- donde se debe acceder a otros métodos de imagen
mos traumatismos, sangrados mucosos como epíxtasis, tales como la Tomografía (TC) y/o la Resonancia
gingivorragias y sangrados profundos a nivel digestivo o Magnética (RM) de abdomen.
genito-urinario), elementos de hiperestrogenismo (re- La TC no contrastada puede detectar y cuantificar
distribución del vello con disposición ginoide en hombres, el grado de esteatosis. En ella, la escala de grises
presencia de ginecomastia, angiomas estelares, ausencia refleja el grado de radiación absorbida, y se expresa
de vello corporal, palmas y/o plantas hepáticas), síndro- en unidades Hounsfield (HU). La diferencia en HU
me ascítico-edematoso, encefalopatía hepática en sus medida entre el hígado y el bazo correlaciona con el
distintos grados y finalmente síndrome pigmentario. número de hepatocitos con infiltración grasa. Para
La presencia de hipertensión portal sobre todo se una esteatosis de 33% la sensibilidad de la TC es de
pondrá de manifiesto por los hallazgos paraclínicos. 82 a 93% con una especificidad del 100%.
Deberemos valorar las posibles etiologías, a este La RM es el mejor método de imagen para detectar
respecto en primer lugar debemos investigar la y cuantificar el grado de esteatosis. Su sensibilidad
presencia de elementos de síndrome metabólico: y especificidad es del 100% y 92% respectivamente.
determinación de IMC, perímetro abdominal, ele- Normalmente en la fase T1 el hígado se observa hi-
mentos clínicos de hiperinsulinismo como acantosis perintenso en relación al bazo, pero un aumento en
nigricans, antecedentes de hipertensión arterial, el contenido de grasa hace que la imagen del hígado
diabetes mellitus y dislipemia. Estos están presentes se vea menos intensa. Cuando el hígado y el bazo
en más del 90% de los pacientes con Enfermedad de presentan igual intensidad, se habla de esteatosis
Hígado Graso No Alcohólica. leve, y cuando el hígado es menos intenso que el
Se interrogará el consumo de alcohol, en caso afir- bazo, hablamos de esteatosis moderada/severa. Es
mativo es menester determinar los gramos de etanol posible, además, dar un valor cuantitativo al grado
por día, ya que se considera diagnóstico de exclusión de esteatosis y detectar zonas de esteatosis según
cuando ésta es mayor a 40 g/día en el hombre y 20 la concentración de triglicéridos calculada por es-
g/día en la mujer. pectroscopía.
En el examen físico deberemos buscar la presencia Estas dos técnicas se reservan para aquellos pacien-
de rinofimia, hipertrofia parotídea orientador a este tes con sospecha de enfermedad hepática, sin causa
consumo. aclarada y donde la ecografía no es diagnóstica.
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Se destaca que ninguno de estos estudios permite En nuestro país la técnica está disponible desde marzo
diferenciar entre esteatosis simple y esteatohepatitis, 2015 gracias a un proyecto conjunto de la Unidad de
ni tampoco evaluar su severidad, por eso continúa Enfermedades Hepáticas del Hospital Central de las
siendo imprescindible la biopsia hepática en los Fuerzas Armadas (CFFAA) y la policlínica de Hepato-
pacientes en que se sospeche esteatohepatitis no logía del Hospital Pasteur, apoyado por la Agencia Na-
alcohólica. cional de Investigación e Innovación (ANII). Se cuenta
con dos sondas de exploración: L y XL lo que permite
En fases avanzadas las pruebas de imagen pueden
sortear en parte el inconveniente presentado en los
mostrar cambios sugestivos de cirrosis o signos de
pacientes obesos.
hipertensión portal.
Funcional y Enzimograma Hepático
Elastografía de transición (Fibroscan)
Es frecuente que los valores detectados sean patoló-
Se trata de una técnica no invasiva que permite efec- gicos, siendo lo más frecuente la elevación de las ami-
tuar una aproximación más fiel al grado de fibrosis y notransferasas hepáticas, aspartatoaminotransferasa
esteatosis; esta última, midiendo la atenuación que (ASAT) y alaninoaminotransferasa (ALAT), con valores
sufren las ondas ultrasónicas a través de la grasa pre- que habitualmente no superan los 300 mU/L. Dado
sente en el tejido hepático; a mayor grasa presente que el depósito de grasa se produce en el citoplasma
en el tejido, mayor será el factor de atenuación CAP. del hepatocito, está más elevada la ALAT.
Es la técnica de elección en la actualidad. La rapi- Generalmente el cociente ASAT/ALAT (TGO/TGP) es
dez, fiabilidad y el gran volumen de tejido hepático menor a 1, y en los pacientes que han desarrollado
analizado son sus principales ventajas, así como la cirrosis por EHGNA puede ser mayor a 1, pero si este
posibilidad de repetirla sin riesgos para el paciente, supera el valor de 2 hay que sospechar el origen alco-
a los efectos de realizar un control evolutivo de la hólico de la afección. De todas maneras la presencia
situación clínica(21 23). de este aumento es de escaso valor para definir la
El factor limitante más importante de esta técnica es presencia de EHNA(1, 2).
la evaluación de pacientes obesos, ya que el tejido Ante la existencia de alteraciones de la bilirrubina se
adiposo atenúa de forma marcada tanto la onda de debe plantear la coexistencia de otra noxa hepática,
rozamiento como los ultrasonidos. Estas limitaciones (ej.: hepatotoxicidad farmacológica), diagnósticos
se pueden resolver con la combinación de esta técni- diferenciales o la progresión a insuficiencia hepa-
ca con la Resonancia en contraste de fases. tocítica.
Algoritmo Diagnóstico de EHGNA
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Es importante destacar que un hepatograma nor- a los efectos de determinar el control glucémico en por la suma de factores de riesgo, en ausencia de otra tipo I de las metaloproteinasas, el ácido hialurónico
mal no descarta esta patología, ni hace diagnóstico las últimas tres semanas. causa de enfermedad hepática. y el procolágeno tipo III. Este índice presentaba un
de variante clínico patológica (esteatosis simple vs Se solicitará lipidograma valorando colesterol total Actualmente se prescinde la biopsia para aquellos ca- AROC (área bajo la curva) del 0,90 para el diagnóstico
esteatohepatitis). (CT), triglicéridos (TG), colesterol-HDL y colesterol- sos de alta sospecha de progresión de la enfermedad. de fibrosis intensa (estadio 3-4), una buena eficacia
LDL. En el contexto del síndrome metabólico es Para identificar estos grupos de pacientes, se han con AROC del 0,82 para el diagnóstico de fibrosis
PEF desarrollado diferentes sistemas de puntuación, moderada (estadio 1-2) y aceptable con AROC de 0,76
posible encontrar una hipercolesterolemia e hiper-
La presencia en el proteinograma de hipoalbumine- trigliceridemia con descenso del C-HDL. que utilizan métodos directos o indirectos e incluso para la ausencia de fibrosis.
mia (menor 3.5 g/dl) en ausencia de pérdidas urina- combinados. Angulo y col. han demostrado que el denominado
Es necesario completar la evaluación con metabolis-
rias/digestivas o desnutrición, es un elementos de El Fibrotest ha sido uno de los primeros modelos “NAFLD fibrosis score” que incluye 6 variables: edad,
mo tiroideo solicitando TSH, T3 y T4 libre.
insuficiencia hepática. para predecir el grado de fibrosis (2-macroglobulina, IMC, TGO/TGP, hiperglucemia, plaquetas y albúmina,
A efectos de detectar una posible enfermedad celíaca, pudiendo predecir con bastante fiabilidad la presen-
En caso de hepatopatías autoinmunes existe un incre- 2-globulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, glta-
mento en la banda de las gamma-globulinas. se evaluarán anticuerpos antigliadina, antiendomisio cia de fibrosis avanzada (grado 3,4).
miltranspeptidasa y bilirrubina total) presenta acep-
y antitransglutaminidasa. La forma de presentación tables valores positivos y negativos. Sin embargo, la Harrison y col. han evaluado la eficacia del índice
Crasis de esta enfermedad es muy heterogénea, pudiendo necesidad de pago para su cálculo y la utilización de BARD, que se basa en la suma de tres variables pre-
hacerlo únicamente como alteración de las enzimas marcadores que habitualmente no se realizan en la
El descenso del Tiempo de Protrombina (menor 70%) definidas: IMC mayor o igual a 28 (1 punto), TGO/
hepáticas. De ser positivos los Ac deberá realizarse práctica diaria disminuyó su utilidad práctica(24).
y/o incremento del INR (mayor a 1.5) son elementos TGP mayor o igual a 0,8 (2 puntos) y diabetes o índice
una fibrogastroscopía con biopsia de DII.
de insuficiencia hepática. En el 2003 se publicó el índice APRI y el índice de HOMA mayor a 6,2 (1 punto). Una puntuación mayor
Foms que comparten la utilización de variables de de 2 se correlacionó con un AORC 0.81 para el diag-
Serología para Hepatitis viral Exámenes de valoración general uso diario. Fueron desarrollados para pacientes con nóstico de fibrosis avanzada (estadio 3-4), con un valor
Para el screening de Hepatitis viral debe solicitarse de- La presencia de plaquetopenia aislada sin una causa hepatitis crónica por VHC, sin embargo, en la EHGNA predictivo positivo del 43% y negativo del 96%.
terminación de Antígeno de superficie VHB (HBAgs), hematológica que la explique y en el contexto de se ha demostrado su aplicación. Las variables utiliza- Recientemente se han presentado los resultados del
Anticuerpo core total VHB (HBc)y VHC , que de ser una enfermedad hepática, debe hacer sospechar la das son la presencia de diabetes, el ácido hialurónico, Steato Test y el Nash Test basados en la combinación
positivo se debe confirmar con técnicas de PCR. presencia de fibrosis hepática. el índice de masa corporal, la edad, el aumento de la de una serie de variables clínicas y analíticas en el
insulina (medida a través del HOMA), la relación AST/ diagnóstico no invasivo de esteatosis y esteatohe-
Ferritina Biopsia hepática ALT, la cifra de plaquetas y la determinación de ácido patitis respectivamente. Estos índices incluyen 13
La biopsia hepática es el único examen que permite el hialurónico. parámetros que son edad, sexo, altura, peso, triglicé-
Los valores superiores a 1.000 ng/mL pueden obser-
diagnóstico exacto de Enfermedad de Hígado Graso Guha et al, determinaron el valor predictivo de fibro- ridos, coleterol, alfa 2 macroglobulina, apoproteína
varse en casos de importante inflamación hepática.
No Alcohólica y permite diferenciar entre esteatosis sis a través del índice denominado ELF, que incluye A, haptoglobin, gammaglutamil transpeptidasa, AST,
De persistir elevados a los tres meses de iniciado el
simple y esteatohepatitis no alcohólica, al determinar tres marcadores directos de fibrosis como el inhibidor ALT y bilirrubina. En todos los grupos, tanto las curvas
tratamiento junto a una elevación de la saturación
de transferrina, deben hacer sospechar la presencia la presencia de esteatosis macrovesicular y baloni-
de hemocromatosis. zación, pudiéndose además determinar el grado de
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166 en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 159-168 en Medicina • Noviembre 2016; Año XXV Nº 49: 159-168 167Enfermedad hepática grasa no alcohólica
ROC como la sensibilidad y especificidad apoyan el Para determinar aquellos pacientes con alto riesgo se
valor diagnóstico de estos índices(25). recomienda combinar el resultado de la Elastografía
En suma, existe consenso para no hacer biopsia en de transición (Fibroscan) y la aplicación del índice
aquellos pacientes con aminotransferasas persisten- BARD que es de fácil obtención. En aquellos pacien-
temente normales. Se debe individualizar cada caso, tes con un Fibroscan que presentan un incremento
y se recomienda que si no hay normalización de las de la rigidez hepática y que tienen un índice BARD
aminotransferasas tras 6 meses de tratamiento, o si mayor a 2, se recomienda la realización de la biopsia
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