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Junio 2011
Cuadernos de
AÑO 4 · Nº 2
Autoinmunidad
PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA SOCIEDAD ANDALUZA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES
MONOGRÁFICO:
Enfermedad de Behçet
2 · EDITORIAL 3 · REPORTAJES
Noveno número de la Concepto y epidemiología · Patología y patogenia · Genética · Manifestaciones mucocutáneas
revista Cuadernos de Manifestaciones oftalmológicas · Manifestaciones del aparato locomotor · Enfermedad vascu-
Autoinmunidad lar · Manifestaciones neurológicas · Manifestaciones gastrointestinales · Behçet pediátrico y
juvenil · Diagnóstico de la enfermedad · Pronóstico y tratamiento médico
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Editorial
Cuadernos de
Autoinmunidad
Año 4 Volumen 2
Junio 2011
Cuadernos de
Publicación de la Asociación
Andaluza de Enfermedades
Autoinmunes (AADEA), con
Autoinmunidad
periodicidad cuatrimestral y
carácter multidisciplinario. Noveno número
Queridos amigos,
P
Comité Científico onemos en vuestras manos un nuevo ejemplar de Cuadernos de Autoin-
Coordinador: munidad, en esta ocasión un monográfico dedicado a la enfermedad de
Norberto Ortego Centeno
Behçet. Como siempre, hemos contado con la colaboración de recono-
Revisores:
María Ángeles Aguirre Zamorano cidos expertos en la materia, procedentes de diferentes especialidades, que
Ana-Celia Barnosi Marín han conseguido hacer un número “redondo”, que esperamos sea del agrado de
José-Luis Callejas Rubio
todos.
María Teresa Camps García
Enrique de Ramón Garrido
Ildefonso Espigado Tocino En enfermedades como la que nos ocupa, que pueden presentar manifesta-
Francisco José García Hernández
Rosa García Portales
ciones tan variadas, al comienzo o en su curso evolutivo, que pueden hacer
Javier Martín Ibáñez que el enfermo consulte a diferentes especialistas, es imprescindible aportar
Norberto Ortego Centeno una visión global e integradora, lo que creemos haber conseguido en el pre-
Paloma Rivera de Zea
Ricardo Ruiz Villaverde sente número, en el que, por otra parte, se mantienen vivas algunas polémicas
José Mario Sabio Sánchez propias de la entidad, como son la mejor manera de referirnos a ella (enferme-
Julio Sánchez Román
dad o síndrome), la patogenia (autoinmunidad o autoinflamación) o la patolo-
Jaime Sancho López
Manuel Valenzuela Barranco gía (vasculitis frente a no vasculitis). Además de esa colaboración entre espe-
cialidades clínicas (hasta cinco en el presente número), más necesaria que
Edición y maquetación
nunca en la actualidad, hay que destacar que, fieles a la idea de la AADEA, he-
Ibáñez&Plaza Asociados S.L.
mos contado también con la participación de especialistas en inmunología, lo
Reina Victoria 47, 6º D
28003 Madrid que permite el acercamiento entre la clínica y las ciencias básicas, única forma
Telf. 91 553 74 62 de progresar en el campo que nos ocupa.
Fax: 91 553 74 62
E-mail: correo@ibanezyplaza.com
Web: www.ibanezyplaza.com Como siempre agradecer a TODOS los que han hecho posible este número,
Impresión
como otras veces he dicho, tanto a los visibles como a los invisibles.
Alba impresores
Soporte Válido: Solicitado
Depósito legal: M-2346-2009
Norberto Ortego Centeno
ISSN: 1889-3031
Esta publicación no se identifica
necesariamente con las opiniones y
criterios expuestos por sus
colaboradores.
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Enfermedad de Behçet: concepto y epidemiología · Reportaje
Mónica Rodríguez Carballeira 1, Gerard Espinosa Garriga 2.
[1] Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Mutua de Terrassa, Barcelona
[2] Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clinic, Barcelona.
Enfermedad de Behçet: concepto y epidemiología
INTRODUCCIÓN mayor aceptación son los corres- De forma habitual, la EB se ha
L
a enfermedad de Behçet pondientes al Grupo de Estudio definido como una vasculitis. Ello
(EB) es una enfermedad sis- de la EB [3]. Sin embargo, existen surge de la frecuencia con la que
témica, de etiología desco- algunas propuestas de modifica- los pacientes presentan afecta-
nocida que se caracteriza por ción con el intento de aumentar ción vascular, presente hasta en
episodios recurrentes de aftas la sensibilidad y especificidad de el 40% de ellos [9] . De forma ca-
orales, genitales y lesiones cutá- los mismos [4,5]. racterística, puede afectar a vasos
neas y oculares específicas. Ade- El segundo punto a tener en de cualquier calibre, tanto arte-
más puede afectar a otros siste- cuenta en este apartado es el de la riales como venosos, si bien la
mas como el vascular, el tracto clasificación de la EB. La partici- afectación de estos últimos es
gastrointestinal o el sistema ner- pación de factores infecciosos, mucho más prevalente (75%) [10].
vioso [1]. genéticos e inmunológicos en su En las lesiones mucocutáneas, es
El primer concepto que cabe etiopatogenia hace que sea com- frecuente encontrar una infiltra-
discutir es el de la definición plicado situar la EB en un grupo ción perivascular por células
como enfermedad o síndrome. En nosológico específico [ 6] . En la CD4 pero sin afectación de la pa-
la literatura se pueden encontrar actualidad, se supone que en un red vascular. Por otra parte, la de-
las dos nomenclaturas y de he- individuo genéticamente predis- mostración de una vasculitis ver-
cho, se tiende a utilizar el término puesto, un estímulo persistente, dadera no es posible en muchas
de EB para referirse a aquellos pa- probablemente infeccioso, sería ocasiones. Además, algunos da-
cientes que cumplen los criterios capaz de activar una respuesta in- tos típicos de los procesos vascu-
clasificatorios de esta entidad. El mune adquirida anómala que da- líticos primarios como el engro-
término síndrome de Behçet que- ría lugar a las diferentes manifes- samiento vascular o la reacción
daría limitado para los enfermos taciones de la EB [7]. En este senti- granulomatosa no aparecen en la
con cuadros clínicos sugestivos do, no se han podido identificar EB. Al contrario, los pacientes
de la enfermedad pero que no lle- autoanticuerpos que sean marca- presentan una tendencia a la for-
garían a cumplir con los criterios dores de la enfermedad aunque mación de aneurismas arteriales
clasificatorios. De todas maneras, existen algunos datos que hacen que no es característica de las
es importante incidir en el hecho pensar en una posible base au- vasculitis sistémicas. En otras pa-
de que existen diferentes criterios toinmune como la respuesta a al- labras, aunque existen datos que
clasificatorios [2]. Ello es fruto de gunos inmunosupresores como la sugieren una infiltración vascular,
Cuadernos de Autoinmunidad
una de las características más im- azatioprina, ciclofosfamida o la estos no son patognomónicos de
portantes de esta entidad, la va- ciclosporina que poseen una fun- la EB [11].
riación en el fenotipo clínico de ción inhibitoria sobre las células En los últimos años, existe una
los pacientes según el origen étni- T. Además, existen datos que de- tendencia a clasificar la EB como
co de los mismos. En la actuali- muestran una activación de linfo- una entidad autoinflamatoria al
dad, los criterios que cuentan con citos B [8]. igual que lo han sido la enferme-
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Reportaje · Enfermedad de Behçet: concepto y epidemiología
Figura 1. Antigua ruta comercial de la seda. [14] . Algunas manifestaciones clí-
nicas como las mucocutáneas o la
artritis pueden aparecer en enfer-
medades autoinflamatorias. Es de
destacar que algunas mutaciones
responsables de síndromes here-
ditarios de fiebre periódica se han
descrito en pacientes que cumplí-
an de forma estricta los criterios
clasificatorios de la EB [15,16] aun-
que con algún resultado contra-
dictorio [17].
Por otro lado, existen eviden-
tes diferencias entre los dos gru-
pos de enfermedades. Así, el ini-
cio en la edad pediátrica y los
episodios paroxísticos de fiebre y
dad de Crohn, la enfermedad de (HIDS) y el síndrome periódico serositis no son característicos de
Still, la gota o las espondiloartri- asociado al receptor del TNF la EB, mientras que la panuveítis,
tis [12]. Las enfermedades autoin- (TRAPS). En cambio, la caracte- el test de patergia, la propia vas-
flamatorias sistémicas son un rística más destacada en los pa- culitis o la hipercoagulabilidad
grupo heterogéneo de enferme- cientes con síndromes periódicos tampoco aparecen en el espectro
dades caracterizadas por la pre- asociados a criopirina (CAPS) es clínico de las enfermedades au-
sencia de episodios inflamato- el exantema urticariforme asocia- toinflamatorias [18].
rios sistémicos, recurrentes o do a inflamación de otros órga-
persistentes, que aparecen en au- nos. Por ello, el síndrome autoin- EPIDEMIOLOGÍA
sencia de etiología infecciosa, flamatorio familiar inducido por Distribución geográfica
neoplásica o autoinmune. Estas el frío (FCAS), el síndrome de La EB sigue una distribución geo-
enfermedades, algunas de ellas Muckle-Wells (MWS) y el síndro- gráfica característica bien defini-
de base genética, son causadas me CINCA-NOMID se han deno- da y documentada. Su prevalen-
por una disregulación de la res- minado también síndromes urti- cia destaca a lo largo de la anti-
puesta inflamatoria. A diferencia cariformes familiares y se consi- gua ruta de la seda, desde el Me-
de las enfermedades autoinmu- deran como tres formas de un es- diterráneo hasta el este asiático
nes, no se detectan en ellas títu- pectro de gravedad creciente. En (Figura 1). Son muy numerosos
los elevados de autoanticuerpos ambos grupos de enfermedades, los estudios que han analizado la
ni células T o B antígeno-especí- una de las complicaciones más prevalencia de la EB y sus mani-
ficas y la alteración se sitúa en la graves es la aparición de amiloi- festaciones clínicas en un área
respuesta inmune innata [13]. dosis asociada al proceso infla- concreta; sin embargo, es difícil
La característica común de los matorio crónico [13]. extrapolar la información que
síndromes hereditarios de fiebre Existen algunos datos que van a aportan pues existen limitacio-
periódica es la presencia de epi- favor de que la EB pueda clasifi- nes importantes derivadas de su
Cuadernos de Autoinmunidad
sodios repetidos de fiebre e infla- carse dentro de este grupo de en- heterogeneidad. Ésta es debida,
mación afectando a distintos ór- fermedades. Por una parte, la car- sobre todo, a las diferencias en el
ganos, como ocurre en la fiebre ga genética y el papel que el ori- diseño (prospectivo, retrospecti-
mediterránea familiar (FMF), el gen étnico puede jugar en el des- vo, transversal), al ámbito desde
síndrome de hiperinmunoglobu- arrollo de la enfermedad la acerca el cual se analiza (sesgo de diag-
linemia D y fiebre periódica al concepto de autoinflamación nóstico propio de cada especiali-
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Enfermedad de Behçet: concepto y epidemiología · Reportaje
Tabla 1. Registro del Síndrome de Behçet en diferentes áreas de Tur- dad al focalizar en síntomas dife-
quía. Obtenido de Yurdakul et al. [19]. rentes) y la duración de la obser-
vación. A pesar de estas limita-
Área de Turquía, Nº de pacientes con Prevalencia por
AUTOR, AÑO ciones, entre los últimos trabajos
tipo de zona Síndrome de Behçet 100.000 habitantes
destacan dos que han ayudado a
Dermirhindi, 1981 Estambul, rural 4 80 profundizar en el conocimiento
de la epidemiología de esta en-
Yurdakul, 1988 Noreste, rural 19 370 fermedad en diferentes áreas y
grupos poblacionales. Por una
Idil, 2002 Ankara, urbano 16 115 parte, la exhaustiva revisión
efectuada por Yurdakul y Yazici
[19] que ha recopilado la literatu-
Azizerli, 2003 Estambul, urbano 101 421
ra previa sobre la prevalencia de
Cakir, 2004 Edirne (Tracia),rural 1 20
la enfermedad y sus manifesta-
ciones clínicas a lo largo del
mundo, y el trabajo de Mahr y
Tabla 2. Prevalencia del Síndrome de Behçet a lo largo del mundo,
col [20] en el que han analizado
excluyendo Turquía. Obtenido de Yurdakul et al. [19] y Kaneko et al. [21].
la prevalencia de la EB en una
Prevalencia por población multiétnica residente
AUTOR, AÑO País, región, período de observación
100.000 habitantes en Francia. Fruto de estos y otros
trabajos, se sabe que Turquía fi-
Yamamoto,1974 Japón, global 7-8,5
gura en un lugar muy destacado
Hirohata, 1975 Usa, Hawai - en el mapa de distribución de la
EB ya que es el país donde la en-
Chamberlain, 1977 UK, Yorkshire 0,6 fermedad alcanza una mayor
prevalencia. Sin embargo, es im-
González-Gay, 2000 España, Lugo, 1988-1997 6,4
portante destacar la variación
Graña, 2001 España, Galicia, 1978-1990 5,6 dentro de su propio territorio que
oscila entre los 20 casos por
Mok, 2002 China, HongKong, 1978-2000 2,6 100.000 habitantes en zonas ru-
rales a los 421 detectados en Es-
Jaber, 2002 Israel, Taibe (barrio árabe) 120 tambul [19] (Tabla 1). Le sigue la
Al-Rawi, 2003 Iraq, Saglawia, 1999-2000 17 comunidad árabe de Israel con
120 casos por 100.000 habitan-
Japón, Corea, China, Irán, Arabia tes y ya, a mucha distancia, Iraq,
Kaneko F, 2003 13,5-22
Saudí
Japón, Corea, China, Irán y Ara-
Alemania, Berlin 1,47 bia con prevalencias entre 13 y
Papoutsis, 2006
Turcos en Alemania 77,37 22 casos por 100.000 habitantes
[21] . Los datos disponibles mues-
Salvarani, 2007 Itália, Región Emilia 1988-2004 3,8 tran que en el resto del mundo la
frecuencia es muy inferior. Así la
Cuadernos de Autoinmunidad
Francia, barrio Seine-St Denis 2003 menor prevalencia registrada es
.Global 7,2 en el Reino Unido y Estados Uni-
.Europeos 2,4
Mahr, 2007
.Norte africanos 35 dos con menos de 0,64 casos por
.Asiáticos 17,9 100.000 habitantes. En general,
.Subsaharianos 5,6 el continente africano está poco
representado en los estudios
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Reportaje · Enfermedad de Behçet: concepto y epidemiología
Tabla 3. Prevalencia del Síndrome de Behçet estimada en Seine-Saint- ción gastrointestinal es muy fre-
Denis County, Francia en 2003 (por 100.000 habitantes adultos). Obteni- cuente en pacientes del Lejano
do de Mahr et al. [20]. Oriente pero no entre pacientes
de origen turco, o que el test de
Prevalencia patergia positivo es más frecuen-
ORIGEN ÉTNICO Nº de casos
( IC 95%) te en pacientes de origen medite-
rráneo, turcos y japoneses que en
aquellos del norte de Europa y
Europeo 19 2,4 (0,6-7,2) Estados Unidos [1].
Factores genéticos y ambientales
Norte africano 43 34,6 (24,4-47,5)
La explicación de las diferencias
de prevalencia entre distintas
Asiático (incluyendo Turquía) 11 17,5 (10,7-27,2) poblaciones se ha centrado en
factores genéticos y ambientales.
Los estudios más recientes pare-
Africano Sub-Saharaui 3 5,1 (2,2-11,7) cen dar una importancia más de-
terminante a la carga genética
[19,20] . En uno de ellos, en el que
Franceses no continentales 3 6,2 (2,8-13,1) se analizó una población resi-
dente en un suburbio de París de
origen diverso, proveniente de
TOTAL 79 7,1 (3,5-14,4)
países africanos y asiáticos, se
puso de manifiesto que la preva-
lencia fue diferente según el ori-
pero en uno reciente se ha anali- siguen a lo largo de la evolución gen étnico de los pacientes [20]
zado la prevalencia de la EB en- de la enfermedad, son muy varia- (Tabla 3). Como era de esperar,
tre individuos norteafricanos en bles, de manera que la heteroge- entre los enfermos de origen
Francia y, de forma sorprendente, neidad clínica es una de las ca- asiático la EB fue más prevalente
la ha estimado en 35 casos por racterísticas fundamentales de la que entre los europeos pero, de
100.00 habitantes [20], lo que su- EB. Algunos pacientes sólo mues- forma inesperada, fue superada
giere que puede ser una pobla- tran afectación mucocutánea por la de los de origen norte-afri-
ción en la que la EB esté infra- mientras que otros presentan cano. Otro dato a favor de la in-
diagnosticada. Nuestro país está trastornos oculares que les lleva fluencia de los factores genéticos
representado por dos estudios a la ceguera y otros, con mucha es el hecho de que la EB fue más
[22,23] realizados ambos en Gali- menor frecuencia, tiene afecta- frecuente en pacientes de origen
cia, que han cifrado la prevalen- ción de sistema nervioso central, turco que vivían en Alemania
cia en torno a 6 casos por territorio vascular o gastrointesti- que en la población de origen
100.000 habitantes (Tabla 2). nal que pueden llegar a compro- alemán [24] . Además, existe cier-
Otro aspecto importante que meter su vida o dejarles secuelas ta agregación familiar, que si
se recoge en los estudios epide- graves. En otras palabras, existen bien es rara en pacientes de ori-
Cuadernos de Autoinmunidad
miológicos son algunas diferen- subgrupos de pacientes en fun- gen caucásico, está presente has-
cias regionales en relación a la ción de las manifestaciones clíni- ta en el 12% de los no caucási-
frecuencia de las principales ma- cas de la enfermedad y uno de cos. Entre los pacientes turcos, el
nifestaciones clínicas. Los sínto- los elementos que los condicio- riesgo relativo familiar se ha ci-
mas iniciales, la combinación de nan son los factores regionales o frado en 11-52, lo que sugiere
los mismos y la cronología que étnicos. Así, vemos que la afecta- una predisposición genética si-
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Enfermedad de Behçet: concepto y epidemiología · Reportaje
Tabla 4. Prevalencia estimada del dad genética para esta enferme- mento con el que se explica en un
Síndrome de Behçet y otras vascu- dad son los correspondientes a estudio reciente sobre la EB en
litis en Seine-Saint-Denis County, los antígenos de histocompatibi- Corea las significativas diferen-
Francia en 2003 (por 100.000
lidad HLA-B y HLA-A [26] . Sin cias halladas en la gravedad clíni-
habitantes adultos). Obtenido de
Mahr et al. [20] embargo, hasta ahora los meca- ca de esta enfermedad entre los
nismos biológicos por los que se pacientes del este y del oeste del
expresan estos genes son desco- país [33]. Los factores ambientales
ENFERMEDAD Prevalencia
nocidos. también podrían explicar que se
Los factores ambientales pare- manifieste de forma más leve en-
Behçet 7,1 cen jugar un papel como posibles tre los pacientes que no provie-
desencadenantes de la enferme- nen de zonas endémicas [34,35].
Poliarteritis nudosa 3,0 dad en personas genéticamente De forma reciente, autores ja-
predispuestas, y también como poneses han descrito un posible
condicionantes de su expresivi- declive en la incidencia en la pre-
Poliangeitis
2,5 dad clínica. Numerosos estudios valencia de la EB y un cambio en
microscópica
aportan datos que van a favor de el espectro, hacia una menor gra-
Granulomatosis de esta hipótesis, entre los que des- vedad de las lesiones mucocutá-
2,4
Wegener tacan algunos sobre población neas [36] y una mayor prevalencia
inmigrada. Así, se ha visto que la de artritis y afectación gastroin-
Síndrome de Churg-
1,1
enfermedad es menos frecuente, testinal y vascular. Este cambio es
Strauss
hasta 5 veces, entre individuos significativo ya que la japonesa es
turcos emigrados a Alemania que una población homogénea, gené-
TOTAL 9,0 en individuos que viven en Tur- ticamente predispuesta y con
quía, aunque su prevalencia su- poca inmigración. Se ha relacio-
pera a la de los nativos, y lo mis- nado con cambios ambientales
milar a la que se observa en la mo sucede con los individuos ja- como mayor higiene y por consi-
enfermedad inflamatoria intesti- poneses emigrados a Estados Uni- guiente menor número de infec-
nal [24]. dos y Hawai [25,27]. En este punto, ciones orales [37] . Sin embargo,
La susceptibilidad genética se sin embargo, es importante recor- son necesarios más estudios epi-
ha relacionado con polimorfis- dar que la prevalencia en los lu- demiológicos que corroboren
mos en el gen HLA-B, particular- gares de origen también puede esta tendencia.
mente en el B51, del que se han ser heterogénea, como se ha co- Conocer en profundidad el pa-
descrito más de 34 variantes alé- mentado en el caso de Turquía pel que juega el entorno en la di-
licas [25]. También en este aspec- [28-31] , dato que también es con- ferente expresión clínica de la EB
to, la asociación es más marcada siderado por algunos autores es de vital importancia. Es por
entre pacientes turcos y japone- como muestra de la influencia de ello que se necesitan estudios
ses que entre caucásicos, en los los factores ambientales. Otro epidemiológicos controlados
que la variante más frecuente es dato más a favor de esta influen- que lo evidencien y ayuden a en-
la B57. Con respecto a otros po- cia ambiental es la diferente pre- tender mejor la influencia de los
sibles genes implicados los estu- valencia entre gemelos homoci- factores ambientales en la apari-
dios no son concluyentes. En este gotos [32]. ción y la recidiva de la EB, lo que
Cuadernos de Autoinmunidad
sentido, se ha publicado de for- Como se ha comentado ante- puede ayudar a predecir las for-
ma reciente el primer estudio riormente, los factores ambienta- mas más graves de la enfermedad
pangenómico o GWAS (genome les no sólo influyen en la preva- y a la búsqueda de nuevas alter-
wide association study) que ha lencia sino también en la hetero- nativas terapéuticas [37,38].
concluido que los locus en los geneidad de la expresión clínica La causa ambiental que con
que reside la mayor susceptibili- de la enfermedad. Este es el argu- mayor probabilidad puede jugar
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Reportaje · Enfermedad de Behçet: concepto y epidemiología
un papel es la infecciosa. Se han tica. Esta aseveración está respal- para detectarla. Unos y otros son
implicado agentes víricos como dada por dos estudios de Marh y útiles pero su valor depende de la
virus herpes, virus de hepatitis, col. en los que se analizó la pre- probabilidad pre-test y ésta, a su
parvovirus B19, pero también al- valencia de la EB [20] y de otras vez, de que estos criterios se
gunas bacterias como Borrelia, vasculitis [45] en una población adapten a la población a la que se
micobacterias, Helicobacter py- de origen diverso de un suburbio aplican. Para ello deben basarse
lori, varios antígenos estreptocó- de París proveniente de países en estudios epidemiológicos di-
cicos y Saccharomyces cerevi- africanos y asiáticos. Los estu- señados para calcular la preva-
siae [ 25]. dios se realizaron con un diseño lencia de las formas clínicas pre-
de captura-recaptura, más co- dominantes en cada área geográ-
Edad-Sexo mún en veterinaria que en estu- fica específica.
La enfermedad suele debutar en la dios en humanos, dado que en En conclusión pues, es impor-
tercera década de la vida [19,25], estos es difícil cumplir las tres tante conocer mejor la epidemio-
raramente a partir de los 50 años y condiciones que exige: comuni- logía regional de la EB para mejo-
en jóvenes, aunque se han descri- dad cerrada, muestra representa- rar su diagnóstico.
to casos en niños, sobre todo en tiva de la población de origen e
forma de afectación ocular, aun- independencia entre las mues-
que no exclusivamente [39,40]. tras. En consecuencia, en huma- BIBLIOGRAFÍA
En cuanto al sexo no se puede nos a este diseño se le atribuye
hablar de un predominio especí- una infraestimación de la preva- 1. Mendes D, Correia M, Barbedo M, et al.
fico [19] , si bien algunos autores lencia calculada entorno al 20%. Behçet's disease - a contemporary re-
view. J Autoimmun 2009;32:178-88.
señalan que en las poblaciones Los estudios de Marh antes co-
2. Davatchi F, Shahram F, Chams-Davatchi
del Mediterráneo oriental es más mentados son comparables al es- C. Behcet's disease: from east to west.
prevalente en varones mientras tar realizados en la misma pobla- Clin Rheumatol 2010;29:823-33.
que en Asia sería más prevalente ción y con este mismo diseño, de 3. International Study Group for Behçet's
entre mujeres [25]. En lo que pare- forma que la EB es más prevalen- Disease Criteria for the diagnosis of
ce existir más consenso es que los te que las otras vasculitis sistémi- Behçet's disease. Lancet 1990;
335:1078-80.
varones y pacientes jóvenes pre- cas (Tabla 4). A pesar de ello,
4. International Team for the Revision of
sentan formas más graves cabe decir que la EB es una en- the International Criteria for Behcet's
[25,33,41] de la enfermedad, espe- fermedad más huérfana que las Disease (ITR-ICBD). Evaluation of the
cialmente con afectación ocular otras vasculitis, no sólo porque International Criteria for Behcet's Dise-
grave y de sistema nervioso cen- cumple los criterios que se exige ase (ICBD). Clin Exp Rheumatol
tral. Algunos estudios muestran, para ello en Europa (menos de 1 2006;24(suppl 42):S13.
5. International Team for the Revision of
sin embargo, que el inicio a par- caso cada 2.000 habitantes), sino
the International Criteria for Behcet's
tir de los 40 años no se relaciona porque es más desconocida para Disease (ITR-ICBD). Revision of the In-
con un mejor pronóstico [42,43]. los médicos, lo que está en rela- ternational Criteria for Behcet's Disease
La reflexión más importante ción con el menor espacio que se (ICBD). Clin Exp Rheumatol
en cuanto a la epidemiología de dedica a ella en la literatura mé- 2006;24(suppl 42):S14-S15.
la EB queda reflejada en un re- dica de referencia en relación a 6. Mendoza-Pinto C, García-Carrasco M,
Jiménez-Hernández M, et al. Etiopatho-
ciente editorial de Yazici y col. las demás vasculitis.
genesis of Behcet's disease. Autoimmun
[44] . En él, los autores inciden en Podemos concluir que la EB es Rev 2010;9:241-5.
Cuadernos de Autoinmunidad
el estrecho vínculo que se esta- más frecuente de lo que parece y 7. Direskeneli H. Autoimmunity vs autoin-
blece entre la epidemiología y la que está infradiagnosticada en flammation in Behcet's disease: do we
capacidad de diagnóstico de una Europa occidental. Es por ello oversimplify a complex disorder? Rheu-
enfermedad de forma que, en ge- que, como subrayan Yazici y col matology 2006;45:1461-5.
[44] se deben aplicar criterios 8. Yazici H. The place of Behçet's syndrome
neral, cuanto más prevalente es,
among the autoimmune diseases. Intern
más se conoce y más se diagnos- diagnósticos o de clasificación Rev Immunol 1997;14:1-10.
8
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Enfermedad de Behçet: concepto y epidemiología · Reportaje
9. Calamia KT, Schirmer M, Melikoglu M. aspects of Behçet's disease in area of with Behcet's syndrome in a US cohort
Major vessel involvement in Behc¸et's Northwesterns Spain. J Rheumatol [abstract]. Arthritis Rheum
disease: an update. Curr Op Rheumatol 2000;27:703-7. 2007;56(Suppl 9):S502.
2011;23:24-31. 23.Graña J, Sanchez Meizoso MO, Galdo F. 35.Salvarani C, Pipitone N, Catanoso MG, et
10.Melikoglu M, Kural-Seyahi E, Tascilar K, Epidemiological aspects of Behçet's di- al. Epidemiology and clinical course of
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Cuadernos9_ok 12/9/11 18:14 Página 10
Reportaje · Enfermedad de Behçet: patología y patogenia
Jenaro Graña Gil y José Manuel Lema Gontad.
Servicio de Reumatología. CHU A Coruña.
Enfermedad de Behçet: patología y patogenia
INTRODUCCIÓN ciones en la expresión de los re- En resumen, decir que se ha aso-
L
a enfermedad/síndrome de ceptores tipo Toll (Toll-like, ciado fundamentealmente con
Behçet (EB), aunque en mu- TLRs). genes relacionados con el com-
chas ocasiones se manifiesta En inmunidad adquirida hay plejo HLA, pero que cada vez
como una vasculitis, es una enfer- evidencia de activación celular hay más evidencia de la partici-
medad inflamatoria sistémica. inmune y alteraciones en las ci- pación de otros genes.
Si la consideramos una vascu- fras de las subpoblaciones de cé- Genes HLA
litis sistémica sería la única ca- lulas T con predominio de la res- Es bien conocida la asociación
paz de afectar a vasos de todos puesta TH1 (T helper 1) sobre la entre la EB y el HLA-B51, que no
los tamaños (pequeños, media- TH2, que también se ha encon- solo parece aumentar el riesgo
nos y grandes), tanto arteriales trado aumentada. Y hay eviden- de EB sino también su gravedad,
como venosos. cia de activación humoral con y es consistente en múltiples lo-
Su origen es desconocido y, producción de autoanticuerpos calizaciones geográficas [1,2] . El
como en otras enfermedades au- contra diferentes dianas, y pre- HLA-B51 aparece con más fre-
toinmunes o inflamatorias, se re- sencia de inmunocomplejos. cuencia en los casos con agrega-
curre a la explicación de la acti- Una característica de la EB es ción familiar que en los casos es-
vidad inmune aberrante desen- la disfunción endotelial y la acti- porádicos, y los hijos de pacien-
cadenada por la exposición a un vación de los leucocitos polimor- tes que presentan la enfermedad
agente externo, quizás infeccio- fonucleares. pueden tener un inicio precoz
so, en personas con una predis- Desde el punto de vista histo- (anticipación genética). Esta ca-
posición genética poligénica. lógico, en muchos pero no en to- racterística se ha relacionado, en
Entre los desencadenantes se dos los tejidos afectados, se en- muchas enfermedades genéticas,
ha encontrado algún papel pato- cuentra una vasculitis. La lesión con un aumento de repetición de
génico en algunos antígenos bac- clásica de la EB es una perivascu- nucleótidos en las generaciones
terianos (proteínas de choque ca- litis leucocitoclástica necroti- sucesivas. En la EB se ha descrito
lórico (heat shock-HSP), antíge- zante obliterativa y trombosis ve- una triple repetición del polimor-
nos estreptocócicos) u organis- nosa con infiltración linfocítica fismo del microsatélite (GTC)n
mos (helicobacter pylori, virus de capilares, venas y arterias de dentro del gen del complejo ma-
herpes simplex, parvovirus B19) todos los tamaños. yor de histocompatibilidad de
con reacción cruzada con pépti- clase I (MICA) [3 ,4].
Cuadernos de Autoinmunidad
dos humanos. PATOGENIA Genes NO-HLA
También se le otorga algún pa- Genética Como enfermedad compleja que
pel a la alteración de la inmuni- La predisposición genética a la es, los polimorfismos genéticos
dad innata con posibles deficien- EB se considera poligénica y se no-HLA pueden también contri-
cias de la lectina unida a la ma- desarrolla con más detalle en buir a la susceptibilidad en la EB.
nosa (mannose-binding) o altera- otro capítulo de esta monografía. Los estudios que utilizan el análi-
10Cuadernos9_ok 12/9/11 18:14 Página 11
Enfermedad de Behçet: patología y patogenia · Reportaje
sis de un solo gen candidato no ción, puede ser importante para Linfocitos T-γδ
son muy esclarecedores, y la lista la patogenia. Los linfocitos T-γδ son una sub-
de posibles genes asociados es En el apartado de los virus des- población de los linfocitos T (1-
muy amplia (TNF, MEFV, ICAM1; tacan los estudios sobre el herpes 10% de los linfocitos T de sangre
eNOS, etc). La aproximación uti- (herpes simplex virus-HSV). Se periférica), con un importante
lizando grupos amplios de genes ha descrito tanto una mayor pro- papel en la inmunidad innata
(GWAS; genomawide associa- porción de anticuerpos séricos como primera línea de defensa
tion) pueden ayudar a revelar po- anti-HSV-1 en pacientes con EB, contra microorganismos, vigilan-
limorfismos frecuentes pero me- en comparación con controles, cia frente a tumores y posible
nos penetrantes en estas enfer- como un incremento en la activi- modulación de respuestas au-
medades poligénicas. Los estu- dad de las células T citotóxicas toinmunes. La cifra plasmática
dios realizados hasta ahora frente al HSV-1 [11] , aunque el de estas células está elevada en
tampoco han resultado definiti- tratamiento anti-HSV no ha de- la EB con un perfil de activación
vamente esclarecedores [5]. mostrado utilidad [12]. preferentemente policlonal [16] .
En las lesiones mucosas/cutáneas
Etiología Infecciosa Inmunidad Innata activas, también se han encon-
Los agentes infecciosos se han Activación neutrofílica trado aumentadas, con posible
relacionado con la EB mediante Los neutrófilos son claves en la relación con la regulación al alza
cuatro hipótesis: bacteriana, con respuesta inmune innata y tienen de HSP60 [17].
el estreptococo en primer plano; un papel estelar en manifestacio- Linfocitos T NK y citotóxicos
vírica; indirecta mediante HSP y nes típicas de la EB como la foli- El número de linfocitos NK (natu-
reactiva, mediante reacción cru- culitis pustular, la patergia y el ral killer) está notablemente au-
zada o mimetismo molecular [6]. hipopion. Las investigaciones so- mentado en la EB activa [18] . En
Las manifestaciones orales au- bre la producción de superóxido, pacientes con uveítis, los linfoci-
mentan tras la manipulación la fagocitosis, la quimiotaxis y la tos T CD8 brightCD56 + se caracte-
dental, y la mala higiene dental adhesión endotelial han mostra- rizan por fenotipos citotóxicos
se relaciona con una peor evolu- do resultados contradictorios, efectores con receptores funcio-
ción de la enfermedad, mientras probablemente por problemas nales NK y actúan como fuertes
que los antibióticos que mejoran metodológicos, distintos grados efectores citotóxicos mediante
la salud oral parecen beneficio- de actividad clínica o efectos de las vías dependientes de Fas-li-
sos para la EB [7] . En estudios in fármacos. gando y perforina [19].
vitro se observó hiperreactividad Se ha propuesto que los neu- Al analizar los diferentes mo-
inmune al estreptococo y au- trófilos en la EB estarían preacti- delos de expresión de los recep-
mento de la producción de IFN-γ vados y que su respuesta de pro- tores reconocedores de HLA en
e IL-6 por linfocitos activados ducción superóxida se vería dis- los linfocitos T y NK en la EB, se
por E. coli y S. aureus [8]. minuida por esta preactivación encontró un aumento de expre-
Un dato importante, y con po- basal [13] . Así, agentes como sión de CD94, un miembro de la
sible influencia en la interpreta- fMLP o citocinas como el TNFα y familia de receptores de la lecti-
ción de la reacción patérgica (la el factor estimulador de colonias na tipo-C que se unen a HLA-E en
limpieza intensiva de la piel dis- GM-CSF estimularían a los neu- los linfocitos NK-CD16 + CD56 + ,
minuye su positividad [9]), es que trófilos in vivo pero sin provocar y en los T-CD3 + y CD3+CD56 +
Cuadernos de Autoinmunidad
las lesiones pustulosas no son es- la activación completa [14]. [20] .
tériles [10] . No hay un único ger- La apoptosis de los neutrófilos
men asociado sino varios (S. au- está disminuida, especialmente Autoinflamación
reus, P. acnés, S. coag-neg, E. coli, en los varones, que tienen, gene- Las enfermedades autoinflamato-
Prevotella sp), y la persistencia, ralmente, una enfermedad más rias se caracterizan por episodios
más que la identidad de la infec- grave [15]. repetidos de inflamación de na-
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Reportaje · Enfermedad de Behçet: patología y patogenia
turaleza innata principalmente Los linfocitos Th2 y los niveles También se han descrito autoan-
mediados por neutrófilos y no de sus citocinas (IL-4, IL-10, IL- ticuerpos contra antígenos de su-
presentan elevación de autoanti- 13,…) son generalmente bajos perficie celular como las células
cuerpos ni de linfocitos T antíge- [27] , aunque en algunos casos se endoteliales o células mucosas,
no-específicos. El prototipo es la han encontrado elevadas en y, más recientemente y con técni-
fiebre mediterránea familiar que plasma, o con un patrón comple- cas de proteómica, contra antí-
se asocia a mutaciones en el gen jo de citocinas Th1 y Th2 en biop- genos específicos como la α−
MEFV, que codifica la proteína sias orales [28]. enolasa, α−tropomiosina, kinec-
pirina/marenostrina, y elevación El nuevo subtipo Th17 (IL-17ª, tina, antígeno S retiniano, SBP
de IL-1 [21]. IL-17F, IL-22 y TNFα) que se rela- (selenium-binding protein) o es-
La EB cursa de forma intermi- ciona con la autoinmunidad ór- terasa-D, la mayoría en pacientes
tente y presenta elevación de ci- gano-específica se diferencia a con uveítis y con un rol patogéni-
tocinas proinflamatorias como partir de T naïve por la presencia co poco claro [32,33].
IL-1 e IL-18 y podría tener carac- de IL-6 y TGFβ. La EB activa se Entre los autoantígenos rela-
terísticas autoinflamatorias [22]. caracteriza por niveles elevados cionados con los linfocitos T, la
Aunque en la EB se encontra- de IL-6, IL-10 e IL-17 en relación HSP60 es la más estudiada. Cua-
ron mutaciones del MEFV que se con los pacientes en remisión, tro epítopos inmunodominantes
asociaban a una enfermedad más aunque la elevación de IL-17 no de HSP60 indujeron respuestas
grave y a afectación vascular [23] es constante en todos los estu- celulares T y B en estudios con
y podría apoyar el carácter au- dios [29]. poblaciones inglesa, japonesa y
toinflamatorio, hay más argu- Actividad reguladora turca [34] . Y el péptido 336-51
mentos en contra. Así, no es un Los linfocitos T reguladores derivado de HSP60 es capaz de
trastorno hereditario monogéni- CD4 + CD25 + están elevados en producir una respuesta proinfla-
co como la mayoría de los sín- sangre periférica de EB pero tam- matoria Th1 con producción de
dromes autoinflamatorios, tam- bién se han encontrado dismi- IFNy, IL-12 y TNFα [35].
poco tiene las características clí- nuidos tras ataques de inflama- Otro elemento crucial de la
nicas habituales (comienzo en la ción ocular, por eso se ha pro- autoinmunidad es la asociación
infancia, crisis paroxísticas de puesto que la actividad regula- con los antígenos de histocom-
serositis o fiebre periódica) y, por dora de las células T está patibilidad (MHC). En las enfer-
otro lado, ni la panuveítis, vascu- deteriorada y/o es insuficiente medades autoinmunes suele ha-
litis, patergia, hipercoagulabili- [30] . ber una asociación con antíge-
dad y evolución benigna con los nos MHC de clase II que nos lle-
años que caracterizan a la EB Autoinmunidad y Actividad de varía a una hipótesis de
aparecen en aquellos [24]. linfocitos B “enfermedad asociada a un pép-
La EB no tiene las características tido” que sería presentado en
Inmunidad Adaptativa clínicas típicas de las enfermeda- presencia del epítopo patogéni-
Inmunidad celular des autoinmunes como el predo- co de clase II al linfocito
En la EB se observa activación de minio femenino, la asociación CD4 + Th, como en el epítopo
las células T, tanto en los tejidos con otras enfermedades autoin- compartido de la artritis reuma-
como en sangre periférica. El per- munes como el síndrome de Sjö- toide. Sin embargo, la EB se aso-
fil de citocinas predominante es gren o la presencia de anticuer- cia a antígenos MHC de clase I
Cuadernos de Autoinmunidad
Th1, con aumento de IL-2 e IFNγ pos antinucleares-ANA. como el HLAB51 cuyo papel me-
en relación con enfermedad acti- El número total de linfocitos B jor conocido es la presentación
va [25]. La IL-12, que conduce a la es normal, sin embargo expresan de antígenos de clase I de origen
activación Th1 de los linfocitos T niveles aumentados de marcado- intracelular a los linfocitos T
naïve, también está elevada tanto res de actividad como CD13, CD8 + citotóxicos-supresores
en sangre como en tejidos [26]. CD33, CD80 o CD45RO [31] . [36] .
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Enfermedad de Behçet: patología y patogenia · Reportaje
Vías de Interacción de Respuesta estado predominentemente pro forma directa la inmunidad inna-
Innata Adaptativa o antiinflamatorio. También libe- ta mediante los TLRs [40] . Las
La presencia de una reacción in- ran IFNy y el estimulador de los HSPs liberadas de células necró-
flamatoria mantenida como la linfocitos B (BLyS, BAFF) que ticas (pero no de las apoptóticas)
respuesta cutánea patérgica ines- provocan proliferación y madu- pueden activar CDs, y la HSP60
pecífica o inducida por urato, su- ración de los linfocitos B, res- también induce su maduración
giere que tanto las vías de res- pectivamente. Así, la activación con aumento de la expresión de
puesta inmune inanata como la neutrofílica, la liberación de ci- MHC de clase II, CD40, CD54 y
adaptativa se encuentran integra- tocinas y la presentación del an- CD86, y proliferación alogénica
das en una respuesta inmune tígeno pueden relacionar las vías de linfocitos T con perfil Th1
compleja en la EB. Por lo tanto, innata y adaptativa, y, por lo tan- [41,42] . Tanto la HSP60 humana
cualquier hipótesis explicativa to, dar un mayor papel a los neu- como los extractos estreptocóci-
de la patogenia de la EB debe de trófilos que la simple “autoinfla- cos son capaces de activar a los
integrar ambas ramas de la res- mación” [13] (si consideramos neutrófilos de la EB para que ex-
puesta inmune. ésta como una respuesta infla- presen TLR6 [43].
Una primera explicación sería matoria limitada sin participa- Como los neutrófilos llegan
similar a la que se produce en ción efectiva del sistema adapta- muy pronto para iniciar la infla-
los síndromes autoinflamatorios, tivo como mencionamos en el mación en los tejidos y tienen
en donde una activación incon- párrafo anterior). una vida útil muy corta, la lim-
trolada de origen innato con so- Una hipótesis atractiva es la pieza del material apoptótico
breproducción de citocinas que propone una “infección per- mediante las proteínas del siste-
proinflamatorias (IL-1, IL-6, sistente” como activadora de los ma del complemento como la
TNFα) y quimiocinas (CXCL-8) neutrófilos en la EB. Los inflama- lectina portadora de manosa
podrían activar una respuesta in- somas asociados a la criopirina (mannose-binding lectin-MBL) y
específica de linfocitos T y B en de los neutrófilos pueden ser ac- las proteínas surfactantes A y D
la EB, como se ha visto en la tivados por peptidoglicanos bac- es crítica para suprimir la infla-
FMF, aunque esta respuesta no terianos, RNA bacteriano y varias mación. Si las CDs hacen una fa-
parece ser patogénica en la FMF toxinas de bacterias gram-negati- gocitosis aberrante de los neutró-
como debería de ser en la EB vas [39]. Las vías del inflamasoma filos apoptóticos, como sucede
[37] . y las de los recientemente descri- en las vasculitis asociadas a
Se acepta que los neutrófilos tos receptores reconocedores de ANCA, se puede desencadenar
son las primeras células efecto- patrones (PRRs) como los recep- una respuesta adaptativa relacio-
ras en el proceso de la inflama- tores tipo Toll (TLRs) se cruzan ya nada con los neutrófilos en la EB.
ción, sin embrago son general- que ambas son sensores de pro- Los niveles de MBL séricos están
mente incapaces de mantener ductos bacterianos. De esta for- disminuidos en los pacientes con
este papel en las fases más tardí- ma, la respuesta adaptativa au- EB, y la deficiencia de MBL pue-
as de la respuesta inmune [38] . mentada de la EB con respecto a de prolongar la exposición del
Estas células tienen la capacidad las enfermedades autoinflamato- sistema inmune adaptativo a los
de presentar el antígeno en con- rias podría estar relacionada con antígenos relacionados con los
diciones de inflamación al ex- una infección oral y/o cutánea neutrófilos [44] y se ha relaciona-
presar moléculas coestimulado- persistente. do con una baja eliminación de
Cuadernos de Autoinmunidad
ras y de MHC de clase II, y gene- Por otro lado, y en sentido in- bacterias y una alta colonización
ran señales quimiotácticas, verso, además de las respuestas de S. mutans [45].
como el TNFα, que atraen a mo- adaptativas a los epítopos “de re- Otro modelo apunta a un posi-
nocitos y células dendríticas acción cruzada” bacterianos y ble papel para los linfocitos T en
(CDs) e inducen la diferencia- humanos de la HSP60 humana, la activación neutrofílica de la
ción de los macrófagos hacia un ésta también puede activar de EB. El mayor quimioatractivo de
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Reportaje · Enfermedad de Behçet: patología y patogenia
neutrófilos en la sangre periféri- nes. El Inflamasoma consiste en sos asociados a los MHC de clase
ca de los pacientes con EB es una plataforma molecular consti- 1 en el medio [48].
CXCL8, y su fuente son los linfo- tuida por receptores tipo NOD
citos. Recientemente se ha des- (NLR) , la molécula adaptadora Patogenia de las lesiones vascu-
crito que clones de linfocitos T ASC y pro-caspasa-1, la cual dis- lares
de procedencia cutánea de pa- para la activación de caspasa-1 Al contrario que en la mayoría de
cientes con EB producen CXCL8 que madura y permite la secre- las vasculitis, las lesiones vascu-
y GM-CSF [46]. ción de citocinas proinflamato- lares de la EB son predominante-
Los linfocitos γδ son también rias IL-1beta e IL-18 [49] . Y los mente venosas, pero puede ha-
otro subtipo celular importante NLR son parte de los PRR o re- ber embolias pulmonares por
que une las respuestas innata y ceptores reconocedores de pa- desprendimiento de trombos y
adaptativa. Pueden activar las trones de patógenos o peligro, hay infiltrados inflamatorios en
CDs, pueden presentar antígenos como son también los receptores las paredes vasculares [50] . Los
y se pueden activar bajo condi- tipo Toll (TLR) y los receptores anticuerpos contra las células
ciones de estrés mediante el re- tipo RIG-1 (RLR). endoteliales son frecuentes en
conocimiento de células daña- Los procesos relacionados con pacientes con EB, tanto con ma-
das. Como en la EB responden a NRL incluirían, entre otros, los nifestaciones vasculares como
los péptidos derivados tanto de síndromes autoinflamatorios mo- sin ellas. Estos anticuerpos se di-
los estreptococos como de la nogénicos (síndromes periódicos rigen preferentemente contra la
HSP60, podrían participar en la relacionados con la criopirina), α-enolasa, incrementan la expre-
destrucción tisular y en la pre- la enfermedad de Crohn, la gota sión de ICAM-1 en las células en-
sentación de antígenos propios o y seudogota, espondiloartropatí- doteliales y pueden activar la
externos a las células inmunes as, uveítis anterior, Fiebre Medi- cascada de MAP (mitogen-acti-
adaptativas [47]. terránea Familiar, EB, etc. La red vated protein) mediante la señal
En resumen, ambos sistemas, NRL se asocia con aumentos de extracelular regulada por quina-
innato y adaptativo, están activa- TNF o IL-1, y actúa de forma lo- sa [ 51].
dos en la EB con un perfil de cito- cal en lugar de en los órganos
cinas proinflamatorias Th1. En linfoides primarios o secunda- Alteraciones en la Coagulación
este contexto sería demasiado rios. De esta manera, la red NLR Aunque tanto las vías de la coa-
simple tratar de describir la EB identifica desde el punto de vista gulación como de fibrinólisis pa-
como una enfermedad autoin- genético y molecular un robusto recen estar activadas en los pa-
mune o autoinflamatoria. Para paradigma para la activación del cientes con EB con o sin trombo-
clasificar este tipo de enfermeda- sistema inmune innato contra sí sis, no ha podido demostrase
des es necesaria una nueva cate- mismo, y con una característica ningún defecto específico en la
goría, y esto es lo que propone local tisular diametralmente cascada de la coagulación. Ni las
McGonagle [48]. opuesta a la autoinmunidad clá- alteraciones o asociaciones de-
Así, el entramado de la fami- sica, pero además, algunas de es- tectadas en Proteina C, Proteina
lia de dominios de unión al nu- tas enfermedades tienen una im- S, Antitrombina III, Factor V Lei-
cleótido ricos en repeticiones de portante relación con los antíge- den, mutaciones 20210A de la
leucina [nucleotide-binding do- nos del sistema mayor de histo- Protrombina, Anticuerpos anti-
main, leucine-rich repeat contai- compatibilidad (MHC), y esto cardiolipina, Complejo Plasmi-
Cuadernos de Autoinmunidad
ning family (NRL) network] ha establece un continuum entre las na-α2-antiplasmina, etc parecen
proporcionado puntos de vista enfermedades asociadas a auto- consistentes ni uniformes. Sin
claves tanto genéticos como mo- anticuerpos en un extremo, las duda, la disfunción endotelial re-
leculares en enfermedades hasta enfermedades del sistema inmu- sultante de un proceso vasculíti-
ahora consideradas autoinmu- ne innato en el otro y los proce- co de sustrato inmunológico es
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