Utilización de Lenalidomida en Linfoma de Hodgkin Refractario al Tratamiento
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Utilización de Lenalidomida en Linfoma de Hodgkin Refractario al Tratamiento
Septiembre 2010 Índice Resumen………………………………………………………………………………………………….………3 Introducción…………………………………………………………………………………………………….5 Objetivos……………………………………………………………………………….…………………………..10 Metodología para realizar la evaluación………………………………………………………….…11 Resultados………………………………………………………………………….……………………….……..13 Implicancias y conclusiones….…………………………………………………………………………..16 Bibliografía……………………………………………………………………………………………………….…17 Autores…………………………………………………………………………………………………………….…19 2 de 19
Septiembre 2010 Resumen Introducción La enfermedad de Hodgkin es una neoplasia del tejido linfoide que representa el 1% de la incidencia de tumores a nivel mundial. Se la incluye dentro de los linfomas malignos, motivo por el cual se la suele denominar linfoma de Hodgkin (LH). Aunque la mayoría de los pacientes con LH se curan con quimioterapia (QT), radioterapia (RT) o QT asociada a RT, los que recaen después de lograr remisión completa, o presentan enfermedad progresiva, tienen pobres resultados terapéuticos cuando se tratan con terapia de rescate de rutina. La probabilidad de recaída del LH en la era de la terapia sistémica o modalidad combinada es aproximadamente de 10 a 15% para el LH localizado y de 20 a 40% para las etapas avanzadas (III o IV), dependiendo de los factores pronósticos, y entre el 40 y el 50% de estas recaídas ocurrirá en los primeros 12 meses posteriores a la inducción. Los pacientes que demuestran tener enfermedad quimiosensible cuando son tratados con terapia de 2ª línea, consolidación o altas dosis de QT y rescate con trasplante autólogo de médula ósea, han mostrado remisiones completas entre 45% y 60% de los casos. Objetivos Evaluar la efectividad del tratamiento con lenalidomida en pacientes con Linfoma de Hodgkin refractario Metodología Para la siguiente revisión se realizó una búsqueda en las principales fuentes bibliográficas priorizando publicaciones secundarias. Se encontraron e incluyeron para el análisis serie de casos, políticas de cobertura e información de agencias de control de medicamentos. 3 de 19
Septiembre 2010 Resultados Se incluyeron 2 series de casos, una con 12 y otra con 3 pacientes. Se reportó como resultado de las mismas solo una remisión completa de la enfermedad (en un paciente que no había realizado todas las opciones terapéuticas de primera línea) y remisiones parciales estabilización de la enfermedad de base. El producto no cuenta con aprobación de agencias nacionales e internacionales de control de medicamentos para esta indicación en particular. Conclusiones La terapéutica con lenalidomida para el linfoma Hodgkin refractario al tratamiento no aparece como una indicación aprobada por las agencias internacionales y nacionales de regulación de medicamentos. El laboratorio que sintetiza el producto tampoco incluye al linfoma de Hodgkin entre las indicaciones de uso del producto. De ofrecerse el tratamiento con lenalidomida a un paciente con Linfoma de Hodgkin refractario, se deberá explicitar que se trata de un procedimiento terapéutico experimental e informar adecuadamente al paciente sobre los efectos adversos que el mismo puede causar. Se puede concluir que el uso de lenalidomida para el Linfoma Hodgkin refractario no aparece como un tratamiento con efectividad probada en la información consultada. No existe evidencia que respalde su utilización para esta patología en particular. 4 de 19
Septiembre 2010 Introducción La enfermedad de Hodgkin es una neoplasia del tejido linfoide que representa el 1% de la incidencia de tumores a nivel mundial. Se la incluye dentro de los linfomas malignos, motivo por el cual se la suele denominar linfoma de Hodgkin (LH). El diagnóstico de la enfermedad se basa en la identificación, por medio de microscopía en piezas de biopsia, de células gigantes multinucleadas (Células de Reed-Sternberg) en un entorno inflamatorio, dentro del cual la diferente composición celular de ese entorno determinará las diferentes variantes que puede presentar la enfermedad. Dentro de las posibles causas del LH se ha estudiado la infección por el virus Epstein-Barr (VEB), teniendo los pacientes con historia de ésta infección o antecedentes de haber padecido mononucleosis un riesgo de entre 2 y 3 veces aumentado de padecer esta enfermedad. La extensión del LH puede estadificarse según la clasificación de Ann Arbor. Ésta clasificación ha sufrido variaciones a lo largo del tiempo y se ha modificado en la escala de Cotswold, que suma a la anterior la presencia de síntomas y factores pronósticos. A continuación se detalla la clasificación de Cotswold. 5 de 19
Septiembre 2010 Clasificación Estadio Características I Compromiso de un nódulo, o una estructura linfática (bazo, timo, etc.), o compromiso de un sitio extra linfático II Compromiso de dos o más regiones linfáticas del mismo lado del diafragma, o compromiso de un grupo de ganglios y sitio extra linfático del mismo lado del diafragma. III 1 Afectación de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma, incluyendo los grupos esplénicos, hiliares, celíacos y portales III 2 Afectación de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma, incluyendo los grupos para aórticos, iliacos y mesentéricos IV Enfermedad difusa o diseminada a más de un sitio extra nodal, con o sin compromiso de ganglios A Sin síntomas B Fiebre (38 grados o más), sudoración nocturna, perdida de más del 10% del peso corporal en los últimos 6 meses X Enfermedad tipo Bulky (Engrosamiento del mediastino de más de 1/3 del tórax o la presencia de masa nodular mayor a 10 cm) El manejo del linfoma de Hodgkin sufrió cambios a lo largo de la historia a medida que se fueron incorporando tratamientos de radioterapia, quimioterapia y trasplante autólogo de médula ósea. 6 de 19
Septiembre 2010 Aunque la mayoría de los pacientes con LH se curan con quimioterapia (QT), radioterapia (RT) o QT asociada a RT, los que recaen después de lograr remisión completa, o presentan enfermedad progresiva, tienenº pobres resultados cuando se tratan con terapia de rescate de rutina. La probabilidad de recaída del LH en la era de la terapia sistémica o modalidad combinada es aproximadamente de 10 a 15% para el LH localizado y de 20 a 40% para las etapas avanzadas (III o IV), dependiendo de los factores pronósticos, y entre el 40 al 50% de estas recaídas ocurrirá en los primeros 12 meses posteriores a la inducción. Los pacientes que demuestran tener enfermedad quimiosensible cuando son tratados con terapia de 2ª línea, consolidación o altas dosis de QT y rescate con trasplante autólogo de médula ósea han mostrado remisiones completas entre un 45% y 60% de los casos. Según el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (National Cancer Institute), para el subgrupo de pacientes que presentan enfermedad recurrente luego del trasplante de médula ósea, un esquema con vinblastina semanal ofrece tratamiento paliativo con mínimos efectos adversos. Factores favorables para supervivencia libre de enfermedad: Respuesta completa a la quimioterapia más reciente. Edad < 50 años. Ausencia de síntomas B como señal de recaída. Sin enfermedad extra ganglionar como señal de recaída 7 de 19
Septiembre 2010 Lenalidomida La lenalidomida es un fármaco derivado de la talidomida, que posee acción antiangiogénica y antineoplásica. Actúa mediante la inhibición del factor de necrosis tumoral alfa, reduciendo los niveles de factores estimulantes endoteliales y reduce los factores estimulantes de fibroblastos, inhibiendo la angiogénesis. La lenalidomida además estimula la apoptosis de células tumorales. La lenalidomida se encuentra aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) para el uso en pacientes con anemia dependiente de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en ingles) de riesgo bajo a intermedio asociados con una supresión anormal citogenética del cromosoma 5q (con o sin anormalidades citogenéticas adicionales). Se encuentra disponible solo bajo un programa especial, de distribución restringida, dada su toxicidad. En el sitio oficial del fabricante del producto (Celegene) se estipulan las indicaciones que posee la lenalidomida: Pacientes con mieloma múltiple, en combinación con dexametasona en pacientes que hayan recibido una terapia previa. Pacientes con anemia que haya requerido transfusión debido a síndromes mielodisplasicos, asociados con deleción del cromosoma 5q, asociado o no a otras alteraciones citogenéticas. Los efectos adversos más importantes de la lenalidomida son: Teratogénesis y muerte fetal: Al ser un producto derivado de la talidomida (y ser ésta un conocido agente teratogénico en humanos), si la lenalidomida fuera ingerida durante el embarazo tendría la potencialidad de causar defectos o muerte en el feto. Las mujeres deben 8 de 19
Septiembre 2010 ser advertidas de evitar quedar embarazadas durante el uso de lenalidomida. No se conoce si el agente está presente en fluidos seminales, por lo tanto se recomiendo el uso de preservativos de látex a todo varón que mantenga relaciones sexuales con una mujer, a fin de evitar un posible embarazo. Neutropenia y trombocitopenia: El uso de lenalidomida está asociada a efectos adversos hematológicos, produciendo en la mayoría de los casos neutropenia y trombocitopenia (alrededor del 80% de los pacientes). El motivo de estos efectos adversos es que se precisa un estricto control hematológico. Trombosis venosa profunda: El fármaco en cuestión ha demostrado incrementar el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes con mieloma múltiple, motivo por el cual se considera advertir a los pacientes de los síntomas de la TVP, y de la inmediata consulta con el profesional tratante. 9 de 19
Septiembre 2010 Objetivos La presente revisión tiene como objetivos: Evaluar la efectividad del tratamiento con lenalidomida en pacientes con Linfoma de Hodgkin refractario 10 de 19
Septiembre 2010 Metodología para realizar la evaluación Se realizó una búsqueda de artículos e información técnica en las bases de datos que se detallan en la tabla a continuación. La tabla detalla los términos de búsqueda utilizados para cada sitio. Los criterios de inclusión utilizados fueron: Artículos que contengan las palabras claves seleccionadas. Que estén redactados en inglés, portugués y español. Acceso a texto completo de la publicación. Artículos a los que se tuviera acceso al texto completo. Los criterios de exclusión utilizados fueron: Publicaciones que utilicen el producto lenalidomida con otras indicaciones que no sea el linfoma de Hodgkin. Artículos con más de 10 años de publicación. Sitio de búsqueda Palabras clave Trabajos Trabajos encontrados incluidos TRIP DATABASE “lenalidomide” “Hodking 3 0 lymphoma” Cochrane “lenalidomide” “Hodking 0 0 lymphoma” Pubmed “lenalidomide” “Hodking 5 1 lymphoma” Google Académico “lenalidomide” “Hodking 5 1 lymphoma” Para ampliar la información incluida, se extendió la búsqueda a trabajos citados en los artículos que ya habían sido incluidos para el análisis y resultaran pertinentes al tema en cuestión, y además se realizó una consulta en buscadores genéricos de internet con términos relacionados para incluir políticas de cobertura a nivel internacional. 11 de 19
Septiembre 2010 Se consultó en los principales sitios de referencia, información sobre tratamiento del Linfoma de Hogdkin recidivante, y alternativas terapéuticas. 12 de 19
Septiembre 2010 Resultados Estudio Diseno/ Población/ Punto final Resultados Limitaciones/ comparador Observaciones Böll Serie de casos Se evaluó Se realizó una El paciente que respuesta cada media de 4 ciclos desarrolló 2009 dos ciclos de por paciente remisión terapia, según (rango de 2 a 24) completa de la Se incluyeron 12 con escalas del enfermedad se LH refractario al National Cancer trataba de una tratamiento o con Institute recaída. No recaída en la Se observaron 5 había realizado enfermedad. respuestas trasplante parciales; 6 autólogo de Se evaluaron pacientes con médula ósea, y efectos adversos enfermedad 10 de los pacientes presentaba una (EA) estable y una padecían de enfermedad extensión de remisión avanzada. enfermedad completa limitada (II). Los pacientes recibieron Un paciente tuvo lenalidomida 21 días El paciente libre que abandonar el sobre un ciclo de 28 de enfermedad tratamiento por días. tiene un presentar un seguimiento de trombo 24 meses. embolismo pulmonar. Tres pacientes desarrollaron toxicidad hematológica Corazzelli Reporte de casos Se midieron EA Los 3 pacientes El estudio aclara según escalas desarrollaron que los 2009 internacionales anemia, dos de pacientes que ellos también recurren en la Se incluyeron 3 13 de 19
Septiembre 2010 pacientes con trombocitopenia. enfermedad recurrencia de luego de enfermedad luego de Se midió trasplante de trasplante de médula resultado según medula ósea estado de la Los pacientes ósea son candidatos enfermedad desarrollan un para efecto adverso terapéuticas llamado “tumor experimentales Ciclos con lenalidomida flare reaction” de 21 días sobre 28 que simula una hasta que se registre progresión de la progresión enfermedad 24 a 48 hs luego de un ciclo de tratamiento. Resolvieron con analgésicos. 1 paciente discontinuó el tratamiento Se documentaron 3 ciclos Dos pacientes presentaron enfermedad estable, y uno remisión parcial de la enfermedad Además de los trabajos encontrados se decidió incluir la siguiente información que resulta relevante al evaluar la tecnología en cuestión La lenalidomida posee aprobación de la Administración Federal de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), para utilización en 14 de 19
Septiembre 2010 mieloma múltiple refractario, que hubiera recibido al menos un tratamiento (2006) y en anemia secundaria a síndromes mielodisplasicos con deleción del cromosoma q5(2005). La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) otorgó permiso de comercialización de la lenalidomida para el tratamiento del mieloma múltiple, pero no así para el uso en anemias debidas a síndromes mielodisplasicos con deleción del cromosoma 5q (según documento del organismo, los riesgos sobrepasan los beneficios) Indicaciones aprobadas por ANMAT: Indicado en el tratamiento de pacientes con anemia dependiente de transfusión debido a síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo e intermedio-1 vinculados a una anormalidad citogenética de deleción 5q con o sin anormalidad citogenética adicionales. En combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido por lo menos una terapia anterior y no han respondido al tratamiento”. 15 de 19
Septiembre 2010 Implicancias y Conclusiones La terapéutica con lenalidomida para el linfoma Hodgkin refractario al tratamiento no aparece como una indicación aprobada por las agencias internacionales y nacionales de regulación de medicamentos. El laboratorio que sintetiza el producto tampoco incluye al linfoma de Hodgkin entre las indicaciones de uso del producto. Se ha encontrado escasa información en la literatura, solo correspondiente a reporte de casos. Por la evidencia encontrada, se concluye que el uso de lenalidomida para el tratamiento del Linfoma de Hodgkin recurrente aparece como una indicación que no se encuentra en los protocolos de tratamiento de dicha enfermedad, siendo éste un fármaco con potencial toxicidad grave: teratogénica, hematológica y tromboembólica. De ofrecerse el tratamiento con lenalidomida a un paciente con Linfoma de Hodgkin refractario, se deberá explicitar que se trata de una terapéutica experimental e informar al mismo acerca de los efectos adversos que dicho tratamiento puede causar. Se puede concluir que el uso de lenalidomida para el Linfoma Hodgkin refractario no aparece como un tratamiento con efectividad probada en la información consultada. No existe evidencia que respalde su utilización para esta patología en particular. 16 de 19
Septiembre 2010 Bibliografía 1. Corazzelli G, De Filippi R, Capobianco G, Frigeri F, De Rosa V, Iaccarino C, Russo F, Arcamone C. Tumor flare reactions and response to lenalidomide in patients with refractory classic Hodgkin lymphoma. Am J Hematol. 2010 Jan;85(1):87-90. 2. Lenalidomide for the treatment of multiple myeloma in people who have received at least one prior therapy. NICE technology appraisal guidance 171. Junio 2009. Disponible en: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/ TA%20171%20QRG%20LR%20FINAL.pdf 3. Chanan-Khan AA, Cheson BD. Lenalidomide for the Treatment of B-Cell Malignancies. Journal of Clinical Oncology. Volume 26 Number 9 March 20 2008 4. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of lymphoma. A guide for general practitioners. Edition 1 October 2007. Cancer Council Australia. Disponible en: http://www.cancer.org.au/ Healthprofessionals/clinicalguidelines/Lymphoma.htm 5. Hodgkin Disease/Lymphoma. Practice Guidelinesin Oncology 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Disponible en: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp 6. Böll B, Borchmann P, Torp MS, Hänel M, Reiners KS, Engert A, NAumann R. Lenalidomide in patients with refractory or multiple relapsed Hodgkin Lymphoma. British Journal of Haematology 2009, 148, 480-490 7. European Medicine Agencies. European Public Assessment Report. Lenalidomide. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000717/human_med _001034.jsp&%3Bmurl=menus/medicines/medicines.jsp&%3Bj senabled=false&jsenabled=true 17 de 19
Septiembre 2010 8. Food and Drug Administrration : FDA approves lenalidomide oral capsules (Revlimid) for use in combination with dexamethasone in patients with multiple myeloma. Disponible en: http://www.fda.gov/AboutFDA/ CentersOffices/CDER/ucm095626.htm 9. Revlimid. Information for Healthcare professionals. Disponible en: http://www.revlimid.com/hcp/hcp-home.aspx 10.National Cancer Institute. Recurrent Adult Hodgkin Lymphoma. Adult Hodgkin Lymphoma Treatment. Disponible en : http://www.cancer.gov/ cancertopics/pdq/treatment/adulthodgkins/HealthProfessional/page9 18 de 19
Septiembre 2010 Área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Gerencia Gestión Estratégica Conflictos de Intereses: ninguno Fecha de realización Septiembre 2010 Fecha de última revisión Septiembre 2010 Mail de Referencia: ets@sssalud.gov.ar 19 de 19
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