Utilización de Lenalidomida en Linfoma de Hodgkin Refractario al Tratamiento

Página creada Felicia Oliverio
 
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Utilización de Lenalidomida en Linfoma de
    Hodgkin Refractario al Tratamiento
Septiembre 2010

                                                        Índice

Resumen………………………………………………………………………………………………….………3

Introducción…………………………………………………………………………………………………….5

Objetivos……………………………………………………………………………….…………………………..10

Metodología para realizar la evaluación………………………………………………………….…11

Resultados………………………………………………………………………….……………………….……..13

Implicancias y conclusiones….…………………………………………………………………………..16

Bibliografía……………………………………………………………………………………………………….…17

Autores…………………………………………………………………………………………………………….…19

                                                          2 de 19
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                                                                Resumen
Introducción

      La enfermedad de Hodgkin es una neoplasia del tejido linfoide que
representa el 1% de la incidencia de tumores a nivel mundial. Se la incluye
dentro de los linfomas malignos, motivo por el cual se la suele denominar
linfoma de Hodgkin (LH).

       Aunque la mayoría de los pacientes con LH se curan con quimioterapia
(QT), radioterapia (RT) o QT asociada a RT, los que recaen después de lograr
remisión completa, o presentan enfermedad progresiva, tienen pobres
resultados terapéuticos cuando se tratan con terapia de rescate de rutina. La
probabilidad de recaída del LH en la era de la terapia sistémica o modalidad
combinada es aproximadamente de 10 a 15% para el LH localizado y de 20 a
40% para las etapas avanzadas (III o IV), dependiendo de los factores
pronósticos, y entre el 40 y el 50% de estas recaídas ocurrirá en los primeros
12 meses posteriores a la inducción.

      Los pacientes que demuestran tener enfermedad quimiosensible cuando
son tratados con terapia de 2ª línea, consolidación o altas dosis de QT y
rescate con trasplante autólogo de médula ósea, han mostrado remisiones
completas entre 45% y 60% de los casos.

Objetivos
   Evaluar la efectividad del tratamiento con lenalidomida en pacientes con
    Linfoma de Hodgkin refractario

Metodología
    Para la siguiente revisión se realizó una búsqueda en las principales fuentes
bibliográficas priorizando publicaciones secundarias.
    Se encontraron e incluyeron para el análisis serie de casos, políticas de
cobertura e información de agencias de control de medicamentos.

                                                                        3 de 19
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Resultados
      Se incluyeron 2 series de casos, una con 12 y otra con 3 pacientes. Se
reportó como resultado de las mismas solo una remisión completa de la
enfermedad (en un paciente que no había realizado todas las opciones
terapéuticas de primera línea) y remisiones parciales estabilización de la
enfermedad de base.
      El producto no cuenta con aprobación de agencias nacionales e
internacionales de control de medicamentos para esta indicación en particular.

Conclusiones
       La terapéutica con lenalidomida para el linfoma Hodgkin refractario al
tratamiento no aparece como una indicación aprobada por las agencias
internacionales y nacionales de regulación de medicamentos. El laboratorio que
sintetiza el producto tampoco incluye al linfoma de Hodgkin entre las
indicaciones de uso del producto.

      De ofrecerse el tratamiento con lenalidomida a un paciente con Linfoma
de Hodgkin refractario, se deberá explicitar que se trata de un procedimiento
terapéutico experimental e informar adecuadamente al paciente sobre los
efectos adversos que el mismo puede causar.

       Se puede concluir que el uso de lenalidomida para el Linfoma Hodgkin
refractario no aparece como un tratamiento con efectividad probada en la
información consultada. No existe evidencia que respalde su utilización para
esta patología en particular.

                                                                      4 de 19
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      La enfermedad de Hodgkin es una neoplasia del tejido linfoide que
representa el 1% de la incidencia de tumores a nivel mundial. Se la incluye
dentro de los linfomas malignos, motivo por el cual se la suele denominar
linfoma de Hodgkin (LH).

       El diagnóstico de la enfermedad se basa en la identificación, por medio
de microscopía en piezas de biopsia,      de células gigantes multinucleadas
(Células de Reed-Sternberg) en un entorno inflamatorio, dentro del cual la
diferente composición celular de ese entorno determinará las diferentes
variantes que puede presentar la enfermedad.

       Dentro de las posibles causas del LH se ha estudiado la infección por el
virus Epstein-Barr (VEB), teniendo los pacientes con historia de ésta infección
o antecedentes de haber padecido mononucleosis un riesgo de entre 2 y 3
veces aumentado de padecer esta enfermedad.

      La extensión del LH puede estadificarse según la clasificación de Ann
Arbor. Ésta clasificación ha sufrido variaciones a lo largo del tiempo y se ha
modificado en la escala de Cotswold, que suma a la anterior la presencia de
síntomas y factores pronósticos. A continuación se detalla la clasificación de
Cotswold.

                                                                      5 de 19
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                                 Clasificación

Estadio    Características

I          Compromiso de un nódulo, o una estructura linfática (bazo, timo,
           etc.), o compromiso de un sitio extra linfático

II         Compromiso de dos o más regiones linfáticas del mismo lado del
           diafragma, o compromiso de un grupo de ganglios y sitio extra
           linfático del mismo lado del diafragma.

III 1      Afectación de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma,
           incluyendo los grupos esplénicos, hiliares, celíacos y portales

III 2      Afectación de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma,
           incluyendo los grupos para aórticos, iliacos y mesentéricos

IV         Enfermedad difusa o diseminada a más de un sitio extra nodal,
           con o sin compromiso de ganglios

A          Sin síntomas

B          Fiebre (38 grados o más), sudoración nocturna, perdida de más
           del 10% del peso corporal en los últimos 6 meses

X          Enfermedad tipo Bulky (Engrosamiento del mediastino de más de
           1/3 del tórax o la presencia de masa nodular mayor a 10 cm)

      El manejo del linfoma de Hodgkin sufrió cambios a lo largo de la historia
a medida que se fueron incorporando tratamientos de radioterapia,
quimioterapia y trasplante autólogo de médula ósea.

                                                                      6 de 19
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       Aunque la mayoría de los pacientes con LH se curan con quimioterapia
(QT), radioterapia (RT) o QT asociada a RT, los que recaen después de lograr
remisión completa, o presentan enfermedad progresiva, tienenº pobres
resultados cuando se tratan con terapia de rescate de rutina. La probabilidad
de recaída del LH en la era de la terapia sistémica o modalidad combinada es
aproximadamente de 10 a 15% para el LH localizado y de 20 a 40% para las
etapas avanzadas (III o IV), dependiendo de los factores pronósticos, y entre
el 40 al 50% de estas recaídas ocurrirá en los primeros 12 meses posteriores a
la inducción.

      Los pacientes que demuestran tener enfermedad quimiosensible cuando
son tratados con terapia de 2ª línea, consolidación o altas dosis de QT y
rescate con trasplante autólogo de médula ósea han mostrado remisiones
completas entre un 45% y 60% de los casos.

      Según el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (National
Cancer Institute), para el subgrupo de pacientes que presentan enfermedad
recurrente luego del trasplante de médula ósea, un esquema con vinblastina
semanal ofrece tratamiento paliativo con mínimos efectos adversos.

Factores favorables para supervivencia libre de enfermedad:

      Respuesta completa a la quimioterapia más reciente.

      Edad < 50 años.

      Ausencia de síntomas B como señal de recaída.

      Sin enfermedad extra ganglionar como señal de recaída

                                                                     7 de 19
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Lenalidomida

      La lenalidomida es un fármaco derivado de la talidomida, que posee
acción antiangiogénica y antineoplásica. Actúa mediante la inhibición del factor
de necrosis tumoral alfa, reduciendo los niveles de factores estimulantes
endoteliales y reduce los factores estimulantes de fibroblastos, inhibiendo la
angiogénesis. La lenalidomida además estimula la apoptosis de células
tumorales.

      La lenalidomida se encuentra aprobada por la Administración de
Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) para el uso en pacientes con
anemia dependiente de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos
(MDS, por sus siglas en ingles) de riesgo bajo a intermedio asociados con una
supresión anormal citogenética del cromosoma 5q (con o sin anormalidades
citogenéticas adicionales). Se encuentra disponible solo bajo un programa
especial, de distribución restringida, dada su toxicidad.

       En el sitio oficial del fabricante del producto (Celegene) se estipulan las
indicaciones que posee la lenalidomida:

      Pacientes con mieloma múltiple, en combinación con dexametasona en
       pacientes que hayan recibido una terapia previa.

      Pacientes con anemia que haya requerido transfusión debido a
       síndromes mielodisplasicos, asociados con deleción del cromosoma 5q,
       asociado o no a otras alteraciones citogenéticas.

Los efectos adversos más importantes de la lenalidomida son:

      Teratogénesis y muerte fetal: Al ser un producto derivado de la
       talidomida (y ser ésta un conocido agente teratogénico en humanos), si
       la lenalidomida fuera ingerida durante el embarazo tendría la
       potencialidad de causar defectos o muerte en el feto. Las mujeres deben

                                                                         8 de 19
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    ser advertidas de evitar quedar embarazadas durante el uso de
    lenalidomida. No se conoce si el agente está presente en fluidos
    seminales, por lo tanto se recomiendo el uso de preservativos de látex a
    todo varón que mantenga relaciones sexuales con una mujer, a fin de
    evitar un posible embarazo.

   Neutropenia y trombocitopenia: El uso de lenalidomida está asociada a
    efectos adversos hematológicos, produciendo en la mayoría de los casos
    neutropenia y trombocitopenia (alrededor del 80% de los pacientes). El
    motivo de estos efectos adversos es que se precisa un estricto control
    hematológico.

   Trombosis venosa profunda: El fármaco en cuestión ha demostrado
    incrementar el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes
    con mieloma múltiple, motivo por el cual se considera advertir a los
    pacientes de los síntomas de la TVP, y de la inmediata consulta con el
    profesional tratante.

                                                                   9 de 19
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                                                           Objetivos

    La presente revisión tiene como objetivos:

   Evaluar la efectividad del tratamiento con lenalidomida en pacientes con
    Linfoma de Hodgkin refractario

                                                                   10 de 19
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           Metodología para realizar la evaluación

      Se realizó una búsqueda de artículos e información técnica en las bases
de datos que se detallan en la tabla a continuación. La tabla detalla los
términos de búsqueda utilizados para cada sitio.

Los criterios de inclusión utilizados fueron:

          Artículos que contengan las palabras claves seleccionadas.
          Que estén redactados en inglés, portugués y español.
          Acceso a texto completo de la publicación.
          Artículos a los que se tuviera acceso al texto completo.

Los criterios de exclusión utilizados fueron:

          Publicaciones que utilicen el producto lenalidomida          con     otras
           indicaciones que no sea el linfoma de Hodgkin.
          Artículos con más de 10 años de publicación.

Sitio de búsqueda        Palabras clave             Trabajos        Trabajos
                                                  encontrados       incluidos
TRIP DATABASE        “lenalidomide”   “Hodking   3              0
                     lymphoma”
Cochrane             “lenalidomide”   “Hodking   0              0
                     lymphoma”
Pubmed               “lenalidomide”   “Hodking   5              1
                     lymphoma”
Google Académico     “lenalidomide”   “Hodking   5              1
                     lymphoma”

       Para ampliar la información incluida, se extendió la búsqueda a trabajos
citados en los artículos que ya habían sido incluidos para el análisis y
resultaran pertinentes al tema en cuestión, y además se realizó una consulta
en buscadores genéricos de internet con términos relacionados para incluir
políticas de cobertura a nivel internacional.

                                                                          11 de 19
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      Se consultó en los principales sitios de referencia, información sobre
tratamiento del Linfoma de Hogdkin recidivante, y alternativas terapéuticas.

                                                                   12 de 19
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                                                                       Resultados
 Estudio      Diseno/ Población/          Punto final        Resultados        Limitaciones/
                  comparador                                                   Observaciones

   Böll      Serie de casos             Se evaluó          Se realizó una      El paciente que
                                        respuesta cada     media de 4 ciclos   desarrolló
  2009                                  dos ciclos de      por paciente        remisión
                                        terapia, según     (rango de 2 a 24)   completa de la
             Se incluyeron 12 con
                                        escalas del                            enfermedad se
             LH refractario al
                                        National Cancer                        trataba de una
             tratamiento o con
                                        Institute                              recaída. No
             recaída en la                                 Se observaron 5
                                                                               había realizado
             enfermedad.                                   respuestas
                                                                               trasplante
                                                           parciales; 6
                                                                               autólogo de
                                        Se evaluaron       pacientes con
                                                                               médula ósea, y
                                        efectos adversos   enfermedad
             10 de los pacientes                                               presentaba una
                                        (EA)               estable y una
             padecían de enfermedad                                            extensión de
                                                           remisión
             avanzada.                                                         enfermedad
                                                           completa
                                                                               limitada (II).

             Los pacientes recibieron
                                                           Un paciente tuvo
             lenalidomida 21 días                                              El paciente libre
                                                           que abandonar el
             sobre un ciclo de 28                                              de enfermedad
                                                           tratamiento por
             días.                                                             tiene un
                                                           presentar un
                                                                               seguimiento de
                                                           trombo
                                                                               24 meses.
                                                           embolismo
                                                           pulmonar.

                                                           Tres pacientes
                                                           desarrollaron
                                                           toxicidad
                                                           hematológica

Corazzelli   Reporte de casos           Se midieron EA     Los 3 pacientes     El estudio aclara
                                        según escalas      desarrollaron       que los
  2009                                  internacionales    anemia, dos de      pacientes que
                                                           ellos también       recurren en la
             Se incluyeron 3

                                                                                    13 de 19
Septiembre 2010

          pacientes con                               trombocitopenia.   enfermedad
          recurrencia de                                                 luego de
          enfermedad luego de       Se midió                             trasplante de
          trasplante de médula      resultado según                      medula ósea
                                    estado de la      Los pacientes
          ósea                                                           son candidatos
                                    enfermedad        desarrollan un
                                                                         para
                                                      efecto adverso
                                                                         terapéuticas
                                                      llamado “tumor
                                                                         experimentales
          Ciclos con lenalidomida                     flare reaction”
          de 21 días sobre 28                         que simula una
          hasta que se registre                       progresión de la
          progresión                                  enfermedad 24 a
                                                      48 hs luego de
                                                      un ciclo de
                                                      tratamiento.
                                                      Resolvieron con
                                                      analgésicos.

                                                      1 paciente
                                                      discontinuó el
                                                      tratamiento

                                                      Se documentaron
                                                      3 ciclos

                                                      Dos pacientes
                                                      presentaron
                                                      enfermedad
                                                      estable, y uno
                                                      remisión parcial
                                                      de la enfermedad

    Además de los trabajos encontrados se decidió incluir la siguiente
información que resulta relevante al evaluar la tecnología en cuestión

        La lenalidomida posee aprobación de la Administración Federal de
         Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), para utilización en

                                                                             14 de 19
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    mieloma múltiple refractario, que hubiera recibido al menos un
    tratamiento (2006) y en anemia secundaria a síndromes
    mielodisplasicos con deleción del cromosoma q5(2005).

   La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) otorgó permiso de
    comercialización de la lenalidomida para el tratamiento del mieloma
    múltiple, pero no así para el uso en anemias debidas a síndromes
    mielodisplasicos con deleción del cromosoma 5q (según documento
    del organismo, los riesgos sobrepasan los beneficios)

   Indicaciones aprobadas por ANMAT: Indicado en el tratamiento de
    pacientes con anemia dependiente de transfusión debido a síndromes
    mielodisplásicos de riesgo bajo e intermedio-1 vinculados a una
    anormalidad citogenética de deleción 5q con o sin anormalidad
    citogenética adicionales. En combinación con dexametasona está
    indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que
    han recibido por lo menos una terapia anterior y no han respondido
    al tratamiento”.

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                            Implicancias y Conclusiones
       La terapéutica con lenalidomida para el linfoma Hodgkin refractario al
tratamiento no aparece como una indicación aprobada por las agencias
internacionales y nacionales de regulación de medicamentos. El laboratorio que
sintetiza el producto tampoco incluye al linfoma de Hodgkin entre las
indicaciones de uso del producto.

      Se ha encontrado escasa          información   en   la   literatura,   solo
correspondiente a reporte de casos.

       Por la evidencia encontrada, se concluye que el uso de lenalidomida para
el tratamiento del Linfoma de Hodgkin recurrente aparece como una indicación
que no se encuentra en los protocolos de tratamiento de dicha enfermedad,
siendo éste un fármaco con potencial toxicidad grave: teratogénica,
hematológica y tromboembólica.

      De ofrecerse el tratamiento con lenalidomida a un paciente con Linfoma
de Hodgkin refractario, se deberá explicitar que se trata de una terapéutica
experimental e informar al mismo acerca de los efectos adversos que dicho
tratamiento puede causar.

       Se puede concluir que el uso de lenalidomida para el Linfoma Hodgkin
refractario no aparece como un tratamiento con efectividad probada en la
información consultada. No existe evidencia que respalde su utilización para
esta patología en particular.

                                                                      16 de 19
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                                                       Bibliografía
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   _001034.jsp&amp%3Bmurl=menus/medicines/medicines.jsp&amp%3Bj
   senabled=false&jsenabled=true

                                                                  17 de 19
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8. Food and Drug Administrration : FDA approves lenalidomide oral
   capsules (Revlimid) for use in combination with dexamethasone in
   patients     with     multiple    myeloma.       Disponible   en:
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  Área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
          Gerencia Gestión Estratégica

Conflictos de Intereses: ninguno

Fecha de realización
Septiembre 2010

Fecha de última revisión
Septiembre 2010

Mail de Referencia: ets@sssalud.gov.ar

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