Utilización de Lenalidomida en Linfoma de Hodgkin Refractario al Tratamiento
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Utilización de Lenalidomida en Linfoma de
Hodgkin Refractario al TratamientoSeptiembre 2010
Índice
Resumen………………………………………………………………………………………………….………3
Introducción…………………………………………………………………………………………………….5
Objetivos……………………………………………………………………………….…………………………..10
Metodología para realizar la evaluación………………………………………………………….…11
Resultados………………………………………………………………………….……………………….……..13
Implicancias y conclusiones….…………………………………………………………………………..16
Bibliografía……………………………………………………………………………………………………….…17
Autores…………………………………………………………………………………………………………….…19
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Resumen
Introducción
La enfermedad de Hodgkin es una neoplasia del tejido linfoide que
representa el 1% de la incidencia de tumores a nivel mundial. Se la incluye
dentro de los linfomas malignos, motivo por el cual se la suele denominar
linfoma de Hodgkin (LH).
Aunque la mayoría de los pacientes con LH se curan con quimioterapia
(QT), radioterapia (RT) o QT asociada a RT, los que recaen después de lograr
remisión completa, o presentan enfermedad progresiva, tienen pobres
resultados terapéuticos cuando se tratan con terapia de rescate de rutina. La
probabilidad de recaída del LH en la era de la terapia sistémica o modalidad
combinada es aproximadamente de 10 a 15% para el LH localizado y de 20 a
40% para las etapas avanzadas (III o IV), dependiendo de los factores
pronósticos, y entre el 40 y el 50% de estas recaídas ocurrirá en los primeros
12 meses posteriores a la inducción.
Los pacientes que demuestran tener enfermedad quimiosensible cuando
son tratados con terapia de 2ª línea, consolidación o altas dosis de QT y
rescate con trasplante autólogo de médula ósea, han mostrado remisiones
completas entre 45% y 60% de los casos.
Objetivos
Evaluar la efectividad del tratamiento con lenalidomida en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario
Metodología
Para la siguiente revisión se realizó una búsqueda en las principales fuentes
bibliográficas priorizando publicaciones secundarias.
Se encontraron e incluyeron para el análisis serie de casos, políticas de
cobertura e información de agencias de control de medicamentos.
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Resultados
Se incluyeron 2 series de casos, una con 12 y otra con 3 pacientes. Se
reportó como resultado de las mismas solo una remisión completa de la
enfermedad (en un paciente que no había realizado todas las opciones
terapéuticas de primera línea) y remisiones parciales estabilización de la
enfermedad de base.
El producto no cuenta con aprobación de agencias nacionales e
internacionales de control de medicamentos para esta indicación en particular.
Conclusiones
La terapéutica con lenalidomida para el linfoma Hodgkin refractario al
tratamiento no aparece como una indicación aprobada por las agencias
internacionales y nacionales de regulación de medicamentos. El laboratorio que
sintetiza el producto tampoco incluye al linfoma de Hodgkin entre las
indicaciones de uso del producto.
De ofrecerse el tratamiento con lenalidomida a un paciente con Linfoma
de Hodgkin refractario, se deberá explicitar que se trata de un procedimiento
terapéutico experimental e informar adecuadamente al paciente sobre los
efectos adversos que el mismo puede causar.
Se puede concluir que el uso de lenalidomida para el Linfoma Hodgkin
refractario no aparece como un tratamiento con efectividad probada en la
información consultada. No existe evidencia que respalde su utilización para
esta patología en particular.
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Introducción
La enfermedad de Hodgkin es una neoplasia del tejido linfoide que
representa el 1% de la incidencia de tumores a nivel mundial. Se la incluye
dentro de los linfomas malignos, motivo por el cual se la suele denominar
linfoma de Hodgkin (LH).
El diagnóstico de la enfermedad se basa en la identificación, por medio
de microscopía en piezas de biopsia, de células gigantes multinucleadas
(Células de Reed-Sternberg) en un entorno inflamatorio, dentro del cual la
diferente composición celular de ese entorno determinará las diferentes
variantes que puede presentar la enfermedad.
Dentro de las posibles causas del LH se ha estudiado la infección por el
virus Epstein-Barr (VEB), teniendo los pacientes con historia de ésta infección
o antecedentes de haber padecido mononucleosis un riesgo de entre 2 y 3
veces aumentado de padecer esta enfermedad.
La extensión del LH puede estadificarse según la clasificación de Ann
Arbor. Ésta clasificación ha sufrido variaciones a lo largo del tiempo y se ha
modificado en la escala de Cotswold, que suma a la anterior la presencia de
síntomas y factores pronósticos. A continuación se detalla la clasificación de
Cotswold.
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Clasificación
Estadio Características
I Compromiso de un nódulo, o una estructura linfática (bazo, timo,
etc.), o compromiso de un sitio extra linfático
II Compromiso de dos o más regiones linfáticas del mismo lado del
diafragma, o compromiso de un grupo de ganglios y sitio extra
linfático del mismo lado del diafragma.
III 1 Afectación de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma,
incluyendo los grupos esplénicos, hiliares, celíacos y portales
III 2 Afectación de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma,
incluyendo los grupos para aórticos, iliacos y mesentéricos
IV Enfermedad difusa o diseminada a más de un sitio extra nodal,
con o sin compromiso de ganglios
A Sin síntomas
B Fiebre (38 grados o más), sudoración nocturna, perdida de más
del 10% del peso corporal en los últimos 6 meses
X Enfermedad tipo Bulky (Engrosamiento del mediastino de más de
1/3 del tórax o la presencia de masa nodular mayor a 10 cm)
El manejo del linfoma de Hodgkin sufrió cambios a lo largo de la historia
a medida que se fueron incorporando tratamientos de radioterapia,
quimioterapia y trasplante autólogo de médula ósea.
6 de 19Septiembre 2010
Aunque la mayoría de los pacientes con LH se curan con quimioterapia
(QT), radioterapia (RT) o QT asociada a RT, los que recaen después de lograr
remisión completa, o presentan enfermedad progresiva, tienenº pobres
resultados cuando se tratan con terapia de rescate de rutina. La probabilidad
de recaída del LH en la era de la terapia sistémica o modalidad combinada es
aproximadamente de 10 a 15% para el LH localizado y de 20 a 40% para las
etapas avanzadas (III o IV), dependiendo de los factores pronósticos, y entre
el 40 al 50% de estas recaídas ocurrirá en los primeros 12 meses posteriores a
la inducción.
Los pacientes que demuestran tener enfermedad quimiosensible cuando
son tratados con terapia de 2ª línea, consolidación o altas dosis de QT y
rescate con trasplante autólogo de médula ósea han mostrado remisiones
completas entre un 45% y 60% de los casos.
Según el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (National
Cancer Institute), para el subgrupo de pacientes que presentan enfermedad
recurrente luego del trasplante de médula ósea, un esquema con vinblastina
semanal ofrece tratamiento paliativo con mínimos efectos adversos.
Factores favorables para supervivencia libre de enfermedad:
Respuesta completa a la quimioterapia más reciente.
Edad < 50 años.
Ausencia de síntomas B como señal de recaída.
Sin enfermedad extra ganglionar como señal de recaída
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Lenalidomida
La lenalidomida es un fármaco derivado de la talidomida, que posee
acción antiangiogénica y antineoplásica. Actúa mediante la inhibición del factor
de necrosis tumoral alfa, reduciendo los niveles de factores estimulantes
endoteliales y reduce los factores estimulantes de fibroblastos, inhibiendo la
angiogénesis. La lenalidomida además estimula la apoptosis de células
tumorales.
La lenalidomida se encuentra aprobada por la Administración de
Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) para el uso en pacientes con
anemia dependiente de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos
(MDS, por sus siglas en ingles) de riesgo bajo a intermedio asociados con una
supresión anormal citogenética del cromosoma 5q (con o sin anormalidades
citogenéticas adicionales). Se encuentra disponible solo bajo un programa
especial, de distribución restringida, dada su toxicidad.
En el sitio oficial del fabricante del producto (Celegene) se estipulan las
indicaciones que posee la lenalidomida:
Pacientes con mieloma múltiple, en combinación con dexametasona en
pacientes que hayan recibido una terapia previa.
Pacientes con anemia que haya requerido transfusión debido a
síndromes mielodisplasicos, asociados con deleción del cromosoma 5q,
asociado o no a otras alteraciones citogenéticas.
Los efectos adversos más importantes de la lenalidomida son:
Teratogénesis y muerte fetal: Al ser un producto derivado de la
talidomida (y ser ésta un conocido agente teratogénico en humanos), si
la lenalidomida fuera ingerida durante el embarazo tendría la
potencialidad de causar defectos o muerte en el feto. Las mujeres deben
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ser advertidas de evitar quedar embarazadas durante el uso de
lenalidomida. No se conoce si el agente está presente en fluidos
seminales, por lo tanto se recomiendo el uso de preservativos de látex a
todo varón que mantenga relaciones sexuales con una mujer, a fin de
evitar un posible embarazo.
Neutropenia y trombocitopenia: El uso de lenalidomida está asociada a
efectos adversos hematológicos, produciendo en la mayoría de los casos
neutropenia y trombocitopenia (alrededor del 80% de los pacientes). El
motivo de estos efectos adversos es que se precisa un estricto control
hematológico.
Trombosis venosa profunda: El fármaco en cuestión ha demostrado
incrementar el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes
con mieloma múltiple, motivo por el cual se considera advertir a los
pacientes de los síntomas de la TVP, y de la inmediata consulta con el
profesional tratante.
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Objetivos
La presente revisión tiene como objetivos:
Evaluar la efectividad del tratamiento con lenalidomida en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario
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Metodología para realizar la evaluación
Se realizó una búsqueda de artículos e información técnica en las bases
de datos que se detallan en la tabla a continuación. La tabla detalla los
términos de búsqueda utilizados para cada sitio.
Los criterios de inclusión utilizados fueron:
Artículos que contengan las palabras claves seleccionadas.
Que estén redactados en inglés, portugués y español.
Acceso a texto completo de la publicación.
Artículos a los que se tuviera acceso al texto completo.
Los criterios de exclusión utilizados fueron:
Publicaciones que utilicen el producto lenalidomida con otras
indicaciones que no sea el linfoma de Hodgkin.
Artículos con más de 10 años de publicación.
Sitio de búsqueda Palabras clave Trabajos Trabajos
encontrados incluidos
TRIP DATABASE “lenalidomide” “Hodking 3 0
lymphoma”
Cochrane “lenalidomide” “Hodking 0 0
lymphoma”
Pubmed “lenalidomide” “Hodking 5 1
lymphoma”
Google Académico “lenalidomide” “Hodking 5 1
lymphoma”
Para ampliar la información incluida, se extendió la búsqueda a trabajos
citados en los artículos que ya habían sido incluidos para el análisis y
resultaran pertinentes al tema en cuestión, y además se realizó una consulta
en buscadores genéricos de internet con términos relacionados para incluir
políticas de cobertura a nivel internacional.
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Se consultó en los principales sitios de referencia, información sobre
tratamiento del Linfoma de Hogdkin recidivante, y alternativas terapéuticas.
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Resultados
Estudio Diseno/ Población/ Punto final Resultados Limitaciones/
comparador Observaciones
Böll Serie de casos Se evaluó Se realizó una El paciente que
respuesta cada media de 4 ciclos desarrolló
2009 dos ciclos de por paciente remisión
terapia, según (rango de 2 a 24) completa de la
Se incluyeron 12 con
escalas del enfermedad se
LH refractario al
National Cancer trataba de una
tratamiento o con
Institute recaída. No
recaída en la Se observaron 5
había realizado
enfermedad. respuestas
trasplante
parciales; 6
autólogo de
Se evaluaron pacientes con
médula ósea, y
efectos adversos enfermedad
10 de los pacientes presentaba una
(EA) estable y una
padecían de enfermedad extensión de
remisión
avanzada. enfermedad
completa
limitada (II).
Los pacientes recibieron
Un paciente tuvo
lenalidomida 21 días El paciente libre
que abandonar el
sobre un ciclo de 28 de enfermedad
tratamiento por
días. tiene un
presentar un
seguimiento de
trombo
24 meses.
embolismo
pulmonar.
Tres pacientes
desarrollaron
toxicidad
hematológica
Corazzelli Reporte de casos Se midieron EA Los 3 pacientes El estudio aclara
según escalas desarrollaron que los
2009 internacionales anemia, dos de pacientes que
ellos también recurren en la
Se incluyeron 3
13 de 19Septiembre 2010
pacientes con trombocitopenia. enfermedad
recurrencia de luego de
enfermedad luego de Se midió trasplante de
trasplante de médula resultado según medula ósea
estado de la Los pacientes
ósea son candidatos
enfermedad desarrollan un
para
efecto adverso
terapéuticas
llamado “tumor
experimentales
Ciclos con lenalidomida flare reaction”
de 21 días sobre 28 que simula una
hasta que se registre progresión de la
progresión enfermedad 24 a
48 hs luego de
un ciclo de
tratamiento.
Resolvieron con
analgésicos.
1 paciente
discontinuó el
tratamiento
Se documentaron
3 ciclos
Dos pacientes
presentaron
enfermedad
estable, y uno
remisión parcial
de la enfermedad
Además de los trabajos encontrados se decidió incluir la siguiente
información que resulta relevante al evaluar la tecnología en cuestión
La lenalidomida posee aprobación de la Administración Federal de
Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), para utilización en
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mieloma múltiple refractario, que hubiera recibido al menos un
tratamiento (2006) y en anemia secundaria a síndromes
mielodisplasicos con deleción del cromosoma q5(2005).
La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) otorgó permiso de
comercialización de la lenalidomida para el tratamiento del mieloma
múltiple, pero no así para el uso en anemias debidas a síndromes
mielodisplasicos con deleción del cromosoma 5q (según documento
del organismo, los riesgos sobrepasan los beneficios)
Indicaciones aprobadas por ANMAT: Indicado en el tratamiento de
pacientes con anemia dependiente de transfusión debido a síndromes
mielodisplásicos de riesgo bajo e intermedio-1 vinculados a una
anormalidad citogenética de deleción 5q con o sin anormalidad
citogenética adicionales. En combinación con dexametasona está
indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que
han recibido por lo menos una terapia anterior y no han respondido
al tratamiento”.
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Implicancias y Conclusiones
La terapéutica con lenalidomida para el linfoma Hodgkin refractario al
tratamiento no aparece como una indicación aprobada por las agencias
internacionales y nacionales de regulación de medicamentos. El laboratorio que
sintetiza el producto tampoco incluye al linfoma de Hodgkin entre las
indicaciones de uso del producto.
Se ha encontrado escasa información en la literatura, solo
correspondiente a reporte de casos.
Por la evidencia encontrada, se concluye que el uso de lenalidomida para
el tratamiento del Linfoma de Hodgkin recurrente aparece como una indicación
que no se encuentra en los protocolos de tratamiento de dicha enfermedad,
siendo éste un fármaco con potencial toxicidad grave: teratogénica,
hematológica y tromboembólica.
De ofrecerse el tratamiento con lenalidomida a un paciente con Linfoma
de Hodgkin refractario, se deberá explicitar que se trata de una terapéutica
experimental e informar al mismo acerca de los efectos adversos que dicho
tratamiento puede causar.
Se puede concluir que el uso de lenalidomida para el Linfoma Hodgkin
refractario no aparece como un tratamiento con efectividad probada en la
información consultada. No existe evidencia que respalde su utilización para
esta patología en particular.
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Bibliografía
1. Corazzelli G, De Filippi R, Capobianco G, Frigeri F, De Rosa V, Iaccarino
C, Russo F, Arcamone C. Tumor flare reactions and response to
lenalidomide in patients with refractory classic Hodgkin lymphoma. Am
J Hematol. 2010 Jan;85(1):87-90.
2. Lenalidomide for the treatment of multiple myeloma in people who have
received at least one prior therapy. NICE technology appraisal guidance
171. Junio 2009. Disponible en: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/
TA%20171%20QRG%20LR%20FINAL.pdf
3. Chanan-Khan AA, Cheson BD. Lenalidomide for the Treatment of B-Cell
Malignancies. Journal of Clinical Oncology. Volume 26 Number 9 March
20 2008
4. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of
lymphoma. A guide for general practitioners. Edition 1 October 2007.
Cancer Council Australia. Disponible en: http://www.cancer.org.au/
Healthprofessionals/clinicalguidelines/Lymphoma.htm
5. Hodgkin Disease/Lymphoma. Practice Guidelinesin Oncology 2008.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Disponible en:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
6. Böll B, Borchmann P, Torp MS, Hänel M, Reiners KS, Engert A, NAumann
R. Lenalidomide in patients with refractory or multiple relapsed Hodgkin
Lymphoma. British Journal of Haematology 2009, 148, 480-490
7. European Medicine Agencies. European Public Assessment Report.
Lenalidomide. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/
index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000717/human_med
_001034.jsp&%3Bmurl=menus/medicines/medicines.jsp&%3Bj
senabled=false&jsenabled=true
17 de 19Septiembre 2010
8. Food and Drug Administrration : FDA approves lenalidomide oral
capsules (Revlimid) for use in combination with dexamethasone in
patients with multiple myeloma. Disponible en:
http://www.fda.gov/AboutFDA/ CentersOffices/CDER/ucm095626.htm
9. Revlimid. Information for Healthcare professionals. Disponible en:
http://www.revlimid.com/hcp/hcp-home.aspx
10.National Cancer Institute. Recurrent Adult Hodgkin Lymphoma. Adult
Hodgkin Lymphoma Treatment. Disponible en : http://www.cancer.gov/
cancertopics/pdq/treatment/adulthodgkins/HealthProfessional/page9
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Área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
Gerencia Gestión Estratégica
Conflictos de Intereses: ninguno
Fecha de realización
Septiembre 2010
Fecha de última revisión
Septiembre 2010
Mail de Referencia: ets@sssalud.gov.ar
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