Cambio de paradigma en cáncer de mama ER+ HER2-: Inhibidores de CDK4/6 - Ana Lluch Hospital Clínico Universitario de Valencia - Abordaje ...
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Cambio de paradigma en cáncer de mama
ER+ HER2-: Inhibidores de CDK4/6
Ana Lluch
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Enfermedad Luminal
2018 cambio de standard en el tratamiento sistémico de la
enfermedad luminal
Nuevas terapias sistémicas
• Fulvestrant superior a IA en pacientes de Novo
• Combinación con Inhibidores de ciclinas como “nuevo standard” en
primera – segunda líneas
• Nuevos Inhibidores de PI3K
Mecanismos de resistencia trazables y accionables
• Mutaciones de PI3K
• Mutaciones de ESR1
Introducción
Cáncer de Mama Metastásico
• Más de 2/3 de los cánceres de mama son receptor
hormonal positivo
• El tratamiento de elección para estas pacientes, es el
tratamiento endocrino
• Con el tiempo, los tumores se convierten en
endocrino-resistentes
Se precisan nuevos tratamientos
efectivos en tumores endocrino-
resitentes
Las Guías Internacionales de Tratamiento
Terapia Endocrina para CMM RH+/HER2–
Recomendaciones de ASCO1
La terapia endocrina, más que la quimioterapia, se debe ofrecer como la primera línea de tratamiento estándar para pacientes
con cáncer de mama avanzado/metastático con receptores hormonales positivos, excepto para la enfermedad que ponga en
riesgo inmediato la vida o si existe preocupación con respecto a resistencia endocrina.
•El mayor beneficio es menor toxicidad y mejor calidad de vida para las pacientes asociado a terapia endocrina comparada
con quimioterapia (beneficio potencial: alto). El riesgo es que la enfermedad metastática progrese rápidamente y pueda ser fatal de no
presentar respuesta, aunque el riesgo es bajo (potencial de riesgo: bajo).
Recomendaciones ESMO/ABC22
Las Guías ESMO refuerzan la preferencia del uso de terapia endorcina, incluso en presencia de metástasis viscerales, para
pacientes con cáncer de mama avanzado, ER positivo, HER-2 negativo. La quimioterapia se reserva para casos de enfermedad
rápidamente progresiva o resistencia endocrina probada.
Recomendaciones NCCN3
Las pacientes con enfermedad recurrente o metastática caracterizada por tumores ER+ y/o PR positivos son candidatas
apropiadas para terapia endocrina inicial.
Menos tóxico
Mejor QoL
1. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014;32:3307–3329;
2. Cardoso F, et al. The Breast 2014;23:489–502; 3. NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version 3.2017.
Terapia Endocrina para Cáncer de Mama RH+
Mejor terapia hormonal – IAs superiores a
TAM
1.0 TAM IA TTP p
(meses)
0.8 Letrozol 9.4
El Problema de los Tumores RE+ es la Resistencia a la
Terapia Endocrina
• Con la terapia hormonal inicial del cáncer de mama avanzado:
• Alrededor del 30% tendrán respuesta clínica (PR, CR)
• Alrededor del 50% tendrá un beneficio clínico (sin progresión durante 24 semanas)
• Sin embargo, casi todos desarrollan resistencia y, finalmente, tendrán progresión de la
enfermedad
Mecanismos de Resistencia Hormonal
• Pérdida de expresión de ER
• ER-ɑ truncado, Mutación RE SR1
• Señalización alternativa (receptor TK):
• Activación de mTOR
• Activación Post-transcripcional:
• Mutaciones MYC
• Sobreexpresión de ciclinas ↓
Mecanismos de Resistencia Hormonal
Mecanismos de Resistencia Hormonal
Mecanismos de Resistencia Hormonal
Inhibidores de Ciclinas
Son potentes inhibidores selectivos de la
actividad kinasa CDK 4/6, que inhiben la
proliferación celular por bloquear la progresión
del ciclo celular desde la fase G1 a S.CDK4/6 en Primera línea RH+ HER2-
Estudios Fase III de Registro
Nuevas Combinaciones con Inhibidores del ciclo celular
Mujeres Postmenopáusicas Ribociclib + Objetivo Primario
MONALEESA-2
con CMA, HR+, HER2– (N= Letrozol PFS
668) Aleatorización n = 334 Objetivos Secundarios
(1:1) OS (key), ORR, CBR,
Sin tratamiento previo para Placebo +
enfermedad avanzada Letrozol Seguridad, PRO, TTD for
ECOG PS
n = 334
Palbociclib +
Mujeres Postmenopáusicas con
PALOMA-2
Letrozol Objetivo Primario
CMA, HR+, HER2– (N= 666)
Aleatorización n = 444 PFS
Sin tratamiento previo para (2:1) Objetivos Secundarios
enfermedad avanzada Placebo +
Letrozol
OS, ORR, seguridad, PRO
n = 222
Objetivo Primario
MONARCH-3
Mujeres Postmenopáusicas con Abemaciclib +
CMA, HR+, HER2– (N = 450) NSAI PFS
Aleatorización
(2:1) Objetivos Secundarios
Sin tratamiento previo para
OS, DoR, DCR, CBR, ORR,
enfermedad avanzada Placebo + PRO, seguridad, tolerabilidad
NSAIEvidencia clínica en combinación:
Fase III
En un análisis posterior con 11 meses adicionales de seguimiento, la mediana
de la SLP fue de 25,3 meses con KISQALI + letrozol frente a 16,0 meses con
placebo + letrozol
(HR=0,568 [IC del 95%: 0,457-0,704], PAnálisis por subgrupos: Combinación efectiva en todos los subgrupos
MONALEESA-2: Eficacia1,2
Ribociclib consigue mayor TRG y TBC en pacientes con enfermedad
medible
TBC en pacientes con enfermedad medible: 80% brazo ribociclib
vs. 72% brazo placebo (p=0,02)
1. Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48. 2. Hortobagyi GN et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl
6): abstr LBA 3552 (oral). 3. André F et al. EORTC-NCI-AACR 2016; abstr LBA 3552 (poster).MONALEESA-2:
Análisis de pacientes con CMA de novo1
100 CMA de novo
(n=227)
PROBABILIDAD DE SLP, %
80
60
Ribociclib + letrozol Placebo + letrozol
n=114 n=113
40 Sucesos (%) 22 (19) 42 (37)
Hazard ratio 0.45
(IC 95%) 0.27 - 0.75%
20 Tasa de supervivencia libre de progresión, 95% IC)
6 meses 89(81-94) 83(74-89)
12 meses 82(73-88) 66(55-74)
0.0
0 2 4 6 1 1 1 1 20 22
8 10 2 4 6 8
Nº en riesgo
Tiempo, meses
Ribociclib + letrozol 114 106 100 92 87 87 66 50 29 5 1 0
Placebo + letrozol 113 99 93 85 81 70 52 32 16 7 3 0
1. O'Shaughnessy J et al. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov 21.MONALEESA-2:
Análisis de pacientes con metástasis viscerales
Metástasis viscerales
(n=393)
100 SABCS 2016
80
60
Ribociclib + Placebo +
Letrozol Letrozol
40 n=197 n=196
Eventos, n (%) 58 (29.4) 97 (49.5)
SLP mediana, meses
20 (IC95%)
NR (19.3–NR) 13.0 (12.6–16.5)
Hazard ratio (IC95%) 0.535 (0.385–0.742)
0
0 4 8 12 16 20 24
1. Burris HA et al. SABCS 2016; Abstract P4-22-16.MONALEESA-2:
Análisis de pacientes con alta carga tumoral1
En pacientes con alta
carga tumoral, RIBO + LET
prolongó IMPAKT
significativamente la SLP 2017
vs. PBO + LET, con un HR
de 0,456
La SLP mediana fue 19,3
meses (IC95%: 17,1–NR)
vs. 12,8 meses (IC95%:
9,8–16,5)
1. Verma S et al. IMPAKT 2017.MONALEESA 2:
Tiempo a la Respuesta para las pacientes que recibieron Ribociclib+Letrozol
Janni W. Annals of Oncology (2017. ESMO 2017 Congress)Las pacientes en el brazo de RIB + LET experimentaron una reducción más rápida y mantenida en el tamaño tumoral en comparación con las del brazo de PBO + LET
Tiempo a la Quimioterapia como Primer Tratamiento Subsecuente*
100
SABCS 17
80
Probabilidad Libre de Evento (%)
60
40 Ribociclib Placebo +
+ Letrozol Letrozol
n=334 n=330
Número de eventos, n 94 130
20
Mediana de tiempo a
QT NR 32.9
Hazard ratio (95% CI) 0.653 (0.501-0.852)
0
0 2 4 6 9 10 12
14 16 18 20 22 24
No. Pacientes en 26 28 30 32 34 36
Riesgo Ribociclib + 334 325 312 304 296 288 280 273 262Tiempo
253 245 (meses)
227 158 101 52 19 7 2 0
Letrozol Placebo + 330 315 299 292 283 268 255 240 228 214 206 188 133 83 42 18 6 1 0
LetrozolSitios más frecuentes de Progresión en ≥15% de Pacientes en cualquier
brazo
68,9
Hormonoterapi
Ósea
83,9
a sola
Pulmonar 46,7
44,8
37,8
SABCS 17
Ganglionar
28,7
Hepática 17,8
19,5
Ósea 89,2
Hormonoterapia
75,9
blanco/otra*
+ terapia
Pulmonar 32,4
50,0
Ganglionar 37,8
46,6
Hepática 21,6
24,1
75,0
Ósea
67,3
Quimioterap
ia sola
50,0
Pulmonar
49,1
Ganglionar 46,9
41,8 Ribociclib + Letrozol
21,9
Hepática 40,0 Placebo + Letrozol
0 20 40 60 80 100
*Se incluyen pacientes que recibieron hormonoterapia + terapia blanco + otra Porcentaje de Pacientes†
†Porcentajebasado en número de pacientes en cada primer tratamiento subsecuente.
Fecha de corte: Enero 2, 2017.
Blackwell KL, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5–9 2017, San Antonio, TX, USA. P5-21-18.ML-2: AE in ≥15% of Patients in Ribociclib
+ Letrozole Arm Regardless of Relationship to Study Drug
Datacutoff: Jan 2017
29 1. Janni W et al. ASCO 2017; abstr P1047 (poster).Eventos Adversos Hematológicos
Ribociclib + Letrozol Placebo + Letrozol
Evento Adverso n=334 n=330
≥5% en cualquier
brazo, % Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4
Neutropenia 74 50 9.6 5.2 0.9 0
Leucopenia 33 20 1.2 3.9 0.6 0
Anemia 19 0.9 0.3 4.5 1.2 0
Linfopenia 11 5.7 1.2 2.1 0.9 0
Trombocitopenia 9.0 0.6 0 0.6 0 0
Se presentó neutropenia febril en 5 (1.5%)* pacientes en el
brazo de ribociclib vs. ninguno en el brazo placebo
*5 casos, incluyendo 1 caso de neutropenia febril registrado
de forma incorrecta672 Pts
mTOR Inhibitor Everolimus CDK 4/6 Inhibitors
IA No-Esteroideos
Monodroga
Fulvestrant
1ª
Letrozol + Palbociclib
Línea Terapia
combinada
Letrozol + Ribociclib
Letrozol+Abemacicli
b
Monodroga Fulvestrant
2ª
Línea Terapia
combinada
Exemestane + Everolimus
Fulvestrant + PalbociclibTerapia Endocrina en 2018:
Conclusiones
Los inhibidores de CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con
enfermedad luminal avanzada.Terapia
Terapia Endocrina
Endocrina en
en 2018:
2018:
Conclusiones
Conclusiones
Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con
enfermedad luminal avanzada.
El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene condicionado
por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vidaTerapia
Terapia Endocrina
Endocrina en
en 2018:
2018:
Conclusiones
Conclusiones
Los inhibidores CDK4/6, introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes
con enfermedad luminal avanzada.
El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene condicionado
por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida
En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de
Ciclina en primera línea, ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y
un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la
segunda líneaTerapia
Terapia Endocrina
Endocrina en
en 2018:
2018:
Conclusiones
Conclusiones
Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes
con enfermedad luminal avanzada.
El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene
condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida
En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de
Ciclina en primera línea ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y
un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a
la segunda línea
En pacientes con perfil agresivo (enfermedad visceral, sintomática) y sin criterios de crisis visceral la
opción de Inhibidores de Ciclinas ofrece tasas de respuesta en línea con la mejor opción de
quimioterapia con un control más prolongado de la enfermedad.Terapia
Terapia Endocrina
Endocrina en
en 2018:
2018:
Conclusiones
Conclusiones
Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes
con enfermedad luminal avanzada.
El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene condicionado
por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida
En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de
Ciclinas en primera línea ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y
un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la
segunda línea
En pacientes con perfil agresivo (enfermedad visceral, sintomática) y sin criterios de crisis visceral la
opción de Inhibidores de Ciclinas ofrecen tasas de respuesta en línea con la mejor opción de
quimioterapia con un control más prolongado de la enfermedad.
En ausencia de datos maduros de supervivencia global que permitan establecer los Inhibidores de ciclina
como terapia estándar en primera línea, la pregunta relevante en la practica clínica es qué paciente con
enfermedad luminal avanzada no precisan de terapia con Inhibidores de Ciclina de inicio.También puede leer
