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FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS
CARRERA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA
ALTERACIONES GENÉTICAS EN PERROS DE RAZA COLLIE QUE
PROVOCAN UNA REACCIÓN FRENTE A LA IVERMECTINA.
POGO TROYA GISSELLA ANABEL
MÉDICA VETERINARIA ZOOTECNISTA
MACHALA
2021
FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS
CARRERA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA
ALTERACIONES GENÉTICAS EN PERROS DE RAZA COLLIE QUE
PROVOCAN UNA REACCIÓN FRENTE A LA IVERMECTINA.
POGO TROYA GISSELLA ANABEL
MÉDICA VETERINARIA ZOOTECNISTA
MACHALA
2021
FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS
CARRERA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA
EXAMEN COMPLEXIVO
ALTERACIONES GENÉTICAS EN PERROS DE RAZA COLLIE QUE PROVOCAN
UNA REACCIÓN FRENTE A LA IVERMECTINA.
POGO TROYA GISSELLA ANABEL
MÉDICA VETERINARIA ZOOTECNISTA
ZAPATA SAAVEDRA MATILDE LORENA
MACHALA, 27 DE ABRIL DE 2021
MACHALA
27 de abril de 2021
examen complexivo
por Gisella Pogo Troya
Fecha de entrega: 14-abr-2021 07:59a.m. (UTC-0500)
Identificador de la entrega: 1558988961
Nombre del archivo: POGO_TROYA_GISSELLA_ANABEL_PT-141220_4.docx (37K)
Total de palabras: 4096
Total de caracteres: 22146
CLÁUSULA DE CESIÓN DE DERECHO DE PUBLICACIÓN EN EL REPOSITORIO DIGITAL INSTITUCIONAL La que suscribe, POGO TROYA GISSELLA ANABEL, en calidad de autora del siguiente trabajo escrito titulado Alteraciones genéticas en perros de raza collie que provocan una reacción frente a la ivermectina., otorga a la Universidad Técnica de Machala, de forma gratuita y no exclusiva, los derechos de reproducción, distribución y comunicación pública de la obra, que constituye un trabajo de autoría propia, sobre la cual tiene potestad para otorgar los derechos contenidos en esta licencia. La autora declara que el contenido que se publicará es de carácter académico y se enmarca en las dispociones definidas por la Universidad Técnica de Machala. Se autoriza a transformar la obra, únicamente cuando sea necesario, y a realizar las adaptaciones pertinentes para permitir su preservación, distribución y publicación en el Repositorio Digital Institucional de la Universidad Técnica de Machala. La autora como garante de la autoría de la obra y en relación a la misma, declara que la universidad se encuentra libre de todo tipo de responsabilidad sobre el contenido de la obra y que asume la responsabilidad frente a cualquier reclamo o demanda por parte de terceros de manera exclusiva. Aceptando esta licencia, se cede a la Universidad Técnica de Machala el derecho exclusivo de archivar, reproducir, convertir, comunicar y/o distribuir la obra mundialmente en formato electrónico y digital a través de su Repositorio Digital Institucional, siempre y cuando no se lo haga para obtener beneficio económico. Machala, 27 de abril de 2021 POGO TROYA GISSELLA ANABEL 0706620572
DEDICATORIA
Este trabajo va dedicado para todas aquellas personas que me brindaron su apoyo
incondicional y que siempre estuvieron ahí dándome las fuerzas necesarias para alcanzar
los objetivos que me he propuesto y he anhelado en mi formación profesional, ellos son,
mis queridos padres Ángel Rogelio Pogo Suárez y María Noemí Troya Jiménez; mis
hermanos y a mis amigos que nunca dejaron de creer en mí y han estado en las buenas y
en malas para ayudarme siempre y de esta manera poder salir adelante.
IIAGRADECIMIENTO
Quiero agradecer primeramente a Dios, porque sé que siempre en los momentos más
duros nunca nos abandona y me ha sabido dar sabiduría, serenidad y persistencia para
poder alcanzar mis objetivos, sin importar los obstáculos que se me han presentado,
agradezco de igual manera a mis queridos padres que me han apoyado siempre y han sido
pilar fundamental para yo haber podido lograr alcanzar esto tan anhelado.
De igual manera, quiero agradecer a mi tutora la Dra. Lorena Zapata por su ayuda y guía
durante el proceso de elaboración del presente documento, además a mis compañeros y a
todas aquellas personas que de una u otra manera participaron en este documento de
investigación.
IIIALTERACIONES GENÉTICAS EN PERROS DE RAZA
COLLIE QUE PROVOCAN UNA REACCIÓN FRENTE A
LA IVERMECTINA.
Autor: Gissella Anabel Pogo Troya
RESUMEN
Actualmente, las intoxicaciones son uno de los casos más frecuentes presentes en los
distintos centros veterinarios, algunas por accidente y otras por la presencia de mutaciones
genéticas, por lo que hay que tener mucho cuidado con todos los medicamentos, en
especial con aquellos que son transportados por la glicoproteína-P y sustratos de ésta, a
no ser que estemos al tanto que no sean portadores de la mutación del gen MDR1 u otro
gen, ya que razas como la Collie presentan reacciones adversas ante la administración de
la ivermectina.
La ivermectina es administrada en pacientes mayores a los 4 meses de edad, y su toxicidad
está especialmente relacionada con el sistema de la glicoproteína-P. En aquellas razas
susceptibles debido a la mutación del gen MDR1, se evidencian síntomas y signos como
temblores, midriasis, ceguera, coma, etc.; esto se da debido a la no funcionalidad de la
glicoproteína-P, provocando que estos atraviesan la barrera hematoencefálica y afecten
directamente el SNC. El tratamiento para la intoxicación por ivermectina, comprende
emesis, terapia intravenosa, administración de fisostigmina o carbón activado. La
mutación genética es un hallazgo que requiere de un continuo estudio puesto que cada
vez se obtienen nuevos datos que conllevan a nuevos individuos afectados por
intoxicaciones con productos como la ivermectina.
Palabras clave: mutación, Glicoproteína-P, intoxicación, barrera hematoencefálica.
IVABSTRACT
Currently, intoxications are one of the most frequent cases present in the different
veterinary centers, some by accident and others by the presence of genetic mutations, so
we must be very careful with all drugs, especially with those that are carried by the P-
glycoprotein and its substrates, unless we are aware that they are not carriers of the MDR1
gene mutation or another gene, since breeds such as the Collie have adverse reactions to
the administration of ivermectin.
Ivermectin is administered in patients older than 4 months of age, and its toxicity is
especially related to the P-glycoprotein system. In those susceptible breeds due to
mutation of the MDR1 gene, symptoms and signs such as tremors, mydriasis, blindness,
coma, etc. are evidenced; this is due to the non-functionality of the P-glycoprotein,
causing them to cross the blood-brain barrier and directly affect the CNS. Treatment for
ivermectin poisoning includes emesis, intravenous therapy, administration of
physostigmine or activated charcoal. Genetic mutation is a finding that requires
continuous study as new data are obtained each time leading to new individuals affected
by intoxications with products such as ivermectin.
Key words: mutation, P-glycoprotein, intoxication, blood-brain barrier.
VÍNDICE
DEDICATORIA II
AGRADECIMIENTO III
RESUMEN IIV
ABSTRACT V
1. INTRODUCCIÓN 1
2. DESARROLLO 3
2.1. ALTERACIONES QUE PRESENTAN LOS PERROS DE RAZA COLLIE 3
2.1.1. DEGENERACIÓN PROGRESIVA DE CONOS Y BASTONES (PRCD) 4
2.1.2. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND TIPO I (EVW 1) 4
2.1.3. GEN MDR1 O ABCB1 4
2.1.4. OTRAS ENFERMEDADES DE ORIGEN GENÉTICO O HEREDITARIO 6
2.1.4.1. Displasia de codo (DC) 6
2.1.4.2. Anomalía del ojo en el Collie (CEA) 6
2.1.4.3. Síndrome del Neutrófilo atrapado (TNS) 6
2.2. REACCIÓN DE LOS PERROS DE RAZA COLLIE FRENTE A LA
IVERMECTINA 6
2.2.1. LA GLICOPROTEÍNA-P 9
2.2.2. LACTONAS MACROCÍCLICAS 10
2.2.3. IVERMECTINA 10
2.2.3.1. Mecanismo de acción 10
2.2.4. ESPECIES AFECTADAS 11
2.2.5. DOSIS UTILIZADAS EN INVESTIGACIONES 12
2.2.6. RECOMENDACIONES 12
2.2.7. TOXICIDAD 12
2.2.8. TOXICIDAD AGUDA DE LA IVERMECTINA 12
2.2.9. REACCIONES ADVERSAS 13
2.3. FÁRMACOS QUE NO DEBEN EMPLEARSE EN ANIMALES QUE PRESENTAN
LA MUTACIÓN DE GEN MDR1 14
3. CONCLUSIÓN 15
4. BIBLIOGRAFÍA 16ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Glicoproteína-P presente y activa……………………………………………..8 Figura 2. Glicoproteína-P inhibida………………………………………………………9 Figura 3. Mecanismo de acción de las ivermectinas en la sinapsis GABA = ácido gamma- aminobutírico; Ach = acetilcolina................................................................................... 10
ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: razas más afectadas por la mutación del gen mdr1…………………………….5
1. INTRODUCCIÓN
La frecuencia de las distintas enfermedades hereditarias en los caninos varía de acuerdo
al tipo de raza, país o región (10). Por lo que hoy en día cuando hablamos de la raza Collie
en Medicina Veterinaria todos somos expertos al decir no aplicar o administrar
ivermectina, pero evidentemente pocos saben el porqué de esto. Aquellas personas que
optan por esta raza saben que esta presenta sensibilidad al fármaco-antiparasitario
(ivermectina) pero lo que no saben es, que éste es un desorden conocido como la mutación
del gen MDR1, el cual provoca que el organismo del individuo no produzca la llamada
glicoproteína-P, cuya función es el transporte de sustancias a través del tejido conectivo
líquido hacia el interior del organismo del animal. En la especie canina, el que no funcione
correctamente la proteína tiende a ocasionar efectos no deseados ante la administración
de fármacos como la ivermectina (1).
De acuerdo a Crespi (1), en aquellos “animales homocigotos a la alteración de tipo
genético se evidencian signos adversos con el uso de medicamentos que son derivados
macrocíclicos de la lactona, aquella alteración genética ha sido evidenciada tanto en
Collies, Border Collie y en razas similares a éstas”. (1)
La ivermectina, fármaco antiparasitario que pertenece a “la familia de las lactonas
macrocíclicas, producida a partir de la fermentación del Streptomyces avermitilis”(3), es
ampliamente utilizada en los seres humanos y los animales domésticos, actúa activando
el glutamato Cl-canal en los parásitos, específicamente impide la transmisión de las
neuronas que presentan canales de cloro sensibles al glutamato y ácido gamma
aminobutírico (GABA), provocando la hiperpolarización de las neuronas lo que genera
la interrupción de la conducción del impulso nervioso, parálisis y seguidamente la muerte
del parásito. Su mecanismo de acción incluye la unión a receptores de los
neurotransmisores que participan en la sinapsis de las neuronas motoras periféricas de los
parásitos (3)(4).
De acuerdo a varios autores, la ivermectina es utilizada debido a su amplio espectro,
seguridad y elevada eficacia que presenta tanto en endo como ectoparásitos de diversas
especies animales. No obstante, su uso puede dar paso a efectos adversos no deseados. Se
han descrito situaciones en las que ha existido susceptibilidad excesiva a los efectos
1provocados por el fármaco en distintas razas. Esta susceptibilidad se da debido a la
mutación del gen MDR1. (2)
La intoxicación por ivermectina en una única dosis de 0,2 a 0,25 mg/kg pv, se ha
presentado de acuerdo a varias investigaciones en razas como la “Collie, Pastor
Australiano y Pastor inglés”(20), y se suscita directamente una relación entre la dosis y
la severidad de los signos de toxicidad a nivel neurológico, entre los signos que se han
evidenciado posterior a la administración del fármaco tenemos, abatimiento, sialorrea,
pupilas dilatadas, descoordinación, pérdida de la visión, coma y en los peores casos la
muerte del animal. (20)
A pesar de ello, no debemos dejar pasar por alto la formulación, dosificación y vías de
administración del producto pueden afectar los parámetros farmacocinéticos del mismo,
por lo que se debe de dar un uso responsable del producto al administrarlo de manera
extra-etiqueta, debemos conocer la farmacocinética en las distintas especies de animales,
con la finalidad de tener mayor eficacia y seguridad del fármaco a utilizar. (20)
Por lo antes mencionado, el presente trabajo tiene como finalidad realizar una revisión
bibliográfica sobre las alteraciones genéticas presentes en los perros de raza Collie y su
reacción frente a fármacos como la ivermectina mediante información proveniente de
revistas, libros y artículos científicos.
22. DESARROLLO
2.1. ALTERACIONES QUE PRESENTAN LOS PERROS DE RAZA COLLIE
En los caninos se ha catalogado a las alteraciones de origen genético “en vinculadas y no
vinculadas estrechamente a la raza a la que pertenecen los animales” (14); esto ha sido
atribuido a la pequeña población canina, al uso reiterado de reproductores y a al gran
grado de parentesco (14). Además, las mutaciones causales de estas patologías cambian
dependiendo de la raza del animal (10).
En la raza Collie y las comunes a ésta, a diferencia de las demás, presentan sensibilidad
a medicamentos como la ivermectina, “existe reacción ante la alteración genética presente
en esta raza de perros” (7), que provoca una no funcionalidad en la glicoproteína-P y hace
que no se produzca la misma, cuya función es fundamental en el transporte, absorción y
eliminación de muchos medicamentos usados en nuestras mascotas o pacientes. (7)
El Dr. Barba quien trabaja en genética (PCR) dentro de un laboratorio clínico menciona
que algunos collies portan un gen mutante de la glicoproteína-P que mantiene los
medicamentos alejados de ciertas partes del cuerpo, y que aproximadamente “el 35% de
los animales de raza Collie son puros a la mutación, es decir que llevan la mutación en
las 2 copias del gen, tanto paterno como materno”(9); lo que hace que sean susceptibles
a padecer efectos adversos no deseados e inclusive mortales cuando se les administra
fármacos en altas dosis o incluso en dosis menores a las que se usan usualmente
administramos sin problema en otras razas.
En aquellos fármacos que se han reportado problemas de toxicidad como reacción ante la
alteración genética, en este caso al administrar Ivermectina, se ha descrito neurotoxicidad
con una sola dosis (0,1 mg/kg de pv) en Collies homocigotos a la mutación y con dosis
de 0,3 mg/kg de pv aplicadas diariamente en (sarna demodécica) en Collies heterocigotos;
en aquellos sin la mutación del gen no se presenta toxicidad alguna. (9)
De acuerdo a Sevane & Dunner (10), “las alteraciones genéticas de las siguientes
enfermedades, degeneración progresiva de conos y bastones (PRCD), von willebrand tipo
3I (EvW I) y gen de resistencia a multidrogas 1 (ABCB1)”, se han encontrado en países
como Argentina, y existe la posibilidad de localizarlas molecularmente, y la incidencia
de las distintas mutaciones en aquellos territorios investigados resulta ser muy inestable
entre países, incluyendo el rango de parentesco dentro de los distintos territorios. (10)
2.1.1. DEGENERACIÓN PROGRESIVA DE CONOS Y BASTONES (PRCD)
La presente enfermedad resulta ser un trastorno que llega a presentarse en la retina y tiene
un mayor índice de prevalencia en perros, se encuentra entre las diferentes enfermedades
hereditarias con alarde clínico y está reconocida entre las atrofias de la retina. De acuerdo
a Kohyama y colaboradores la enfermedad ha sido reportada en 29 razas de caninos entre
las que se encuentran Caniche Toy Miniatura, Caniches Toy, Labradores Retrievers,
Cocker Spaniel, Golden Retriever, Pastor Australianao, entre otras. (15)
En aquellos animales que presentan la enfermedad se empieza atrofiando los bastones,
por lo que la primera manifestación será hemeralopía (disminución de la capacidad visual
durante el día). El perro tendrá dificultad para orientarse, mantendrá su pupila abierta
incluso si la luz estuviese directa hacia su ojo; posteriormente comenzarán a regenerarse
los conos de la retina, la última etapa de la enfermedad se da con el desarrollo de cataratas
y la pérdida total de la visión. (15)
2.1.2. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND TIPO I (EVW 1)
La presente enfermedad es un trastorno hemorrágico hereditario que puede llegar a ser
muy versátil, generalmente una vez frente a la enfermedad se presentan signos como;
hemorragias gingivales, sangramiento de las mucosas, melena y presencia de sangre en
la orina. (16)
2.1.3. GEN MDR1 O ABCB1
El presente gen ha sido estudiado debido a la asociación con dificultades al momento de
emplear fármacos como la ivermectina (antiparasitario). Normalmente se presenta en
diferentes tejidos del organismo entre los que se encuentra la barrera hematoencefálica.
La GP-P impide que diferentes sustancias ingresen hacia el SNC. (6)
4Razas de Pastores Frecuencia
Collie (Rough & Smooth) 85%
Pastor Australiano 60%
Pastor Australiano, Mini 50%
Shetlandd Sheepdog 45%
McNab 40%
Waller 35%
Pastor Blanco Suizo 20%
Pastor Inglés 15%
Pastor Alemán 10%
Bobtail 10%
Border Colliebarrera hematoencefálica inmadura. Estas razas que son susceptibles con una dosis de
100mcg/kg pv presentan entre un 30 a 40% signos débiles de intoxicación, pero si esta
dosis se incrementa a 300 mcg/kg los animales aumentaran el porcentaje de intoxicación
a signos más fuertes. (23)
2.1.4. OTRAS ENFERMEDADES DE ORIGEN GENÉTICO O HEREDITARIO
2.1.4.1. Displasia de codo (DC)
Enfermedad poligénica, hereditaria que resulta en la escotadura troclear cubital anómala
creando una incongruencia con la tróclea humeral. Su tratamiento debe de ser
debidamente racionalizado ya que debido a las técnicas avanzadas y nuevas técnicas
quirúrgicas el médico veterinario tiende a confundirse. (18)
2.1.4.2. Anomalía del ojo en el Collie (CEA)
Enfermedad distinguida también como hipoplasia coroidea, es un trastorno ocular en
donde los coroides no están bien desarrollados. Los coroides son las capas de los vasos
sanguíneos y tejido conectivo que se encuentran entre la retina y esclerótica. (19)
2.1.4.3. Síndrome del Neutrófilo atrapado (TNS)
La presente es una enfermedad degenerativa del sistema inmunitario, en donde
generalmente el sistema inmune no es apto para luchar contra una infección por más
pequeña que ésta sea. Además, es de origen hereditario por lo que es importante saber si
nuestro Border Collie es portador de la enfermedad y con mayor razón si deseamos
cruzarlo. (19)
2.2. REACCIÓN DE LOS PERROS DE RAZA COLLIE FRENTE A LA
IVERMECTINA
Varios son los factores que permiten llegar a la conclusión que los perros de la raza Collie
llevan consigo la mutación del gen MDR1, ya que son descendientes de un perro que
vivió en las islas británicas antes de que comenzara en aislamiento genético de razas por
registro en países como Inglaterra. Debido a esto se presenta un haplotipo mutante que se
6conserva entre razas afectadas. Un haplotipo de la constitución alélica de múltiples loci
para un mismo cromosoma, esto indica que el alelo es idéntico por descendencia. El alelo
mutante también se puede encontrar en baja frecuencia en las distintas variedades del
Collie, como el Border Collie. (26)
No obstante, a lo largo de los años, para realizar la desparasitación de los animales se han
utilizado diferentes fármacos, entre ellos encontramos a la familia de las lactonas
macrocíclicas, en particular la ivermectina (antiparasitario de amplio espectro) efectiva
frente a endo y ectoparásitos. Debido a la eficacia que presenta la ivermectina comenzó a
ser muy utilizada en Medicina Veterinaria desde la década de 1980. Sin embargo, a partir
de ese momento se comenzaron a presentar signos de neurotoxicidad, siendo el primer
caso en caninos de la raza Collie en el año 1985. Motivo por el cual se realizaron estudios
en caninos de raza Beagle administrándoles distintas dosis de ivermectina y evaluando su
reacción, llegando a la conclusión que la DL50 para esta raza era de 80 mg/kg. Además,
evaluaron así mismo a 4 grupos de Collies en donde al realizar la necropsia, estos
mostraron sensibilidad a dosis de 600 ug/kg, la concentración de ivermectina en el cerebro
se evidencio que fue muy alta, lo que indicó la gran invasión de este fármaco mediante el
atravesamiento de la barrera hematoencefálica. (25)
En el año 2001 Mealey et al. describe la mutación MDR1 en perros de raza Collie, como
aquella mutación que hace que se produzca una glicoproteína no funcional y a
consecuencia de esto medicamentos como la ivermectina (antiparasitario) pueden
ingresar al Sistema Nervioso Central produciendo toxicidad en el paciente; en el
transcurso de esta investigación se llevó a cabo el estudio de 95 perros de raza Doberman,
Ovejero Aleman, Border Collie y Galgo, con la finalidad de estudiar la presencia de la
mutación. Se llegó a observar que en ninguno de los 95 pacientes analizados se presentó
la mutación del gen MDR1 (6). Mientras que en el 2019 Crespi elaboró un método para
determinar las variaciones genéticas existentes en un individuo, este se encuentra basado
en la secuenciación de las variaciones genéticas con la finalidad de obtener un registro de
las enfermedades de origen genético entre ellas la sensibilidad a fármacos
(MDR1/ABCB1). En caninos de la raza Collie se describe que se han presentado efectos
adversos durante el suministro de medicamentos como la ivermectina debido a la
presencia de la mutación del gen MDR1 y por ende al no funcionamiento de la
glicoproteína-P, la frecuencia con la que se encontró la mutación durante el trabajo de
investigación que realizó Crespi fue en Border Collie de 0,06 y en Collies de 0,32 y (1).
Así mismo otros dos grupos de investigadores identificaron que la reacción frente al uso
7de la ivermectina se debe a la mutación del gen MDR1 o ABCB1, en la que hay pérdida
(deleción) de cuatro nucleótidos del ADN en la secuencia del gen, en el exón 4, con
notación nt 230(del4), especialmente en la raza Collie. Además, observaron que el
homocigota para la mutación (2 copias del alelo mutado) era sensible a la ivermectina a
diferencia del heterocigoto (una sola copia del alelo mutado) ni en el homocigota salvaje,
determinando un modelo de herencia autosómica recesiva. (6)
Existen tres elementos fundamentales a tomar en consideración en la mutación del gen
MDR1 o ABCB1; el hecho de que la raza no es la única que presenta la mutación, la
presencia de esta mutación ocasiona la formación de múltiples codones stop y existen
gran cantidad de fármacos muy empleados en veterinaria que son sustrato de la GP-P,
entre los que se encuentran ivermectina, tetraciclina, ketoconazol, y varios antitumorales.
(11)
Figura 1. Glicoproteína-P presente y activa. (23)
8Figura 2. Glicoproteína-P inhibida. (23)
Cabe recalcar que el funcionamiento de la proteína llamada glicoproteína-P es de vital
importancia tanto en la absorción, el transporte, distribución y eliminación de las
moléculas que son sustratos. Además, desempeña un importante papel en el
comportamiento de muchos fármacos de uso veterinario. (23)
Por otro lado, la farmacocinética veterinaria ha logrado importantes contribuciones, como
determinar la mutación del gen MDR1, en donde se ve afectada la eficacia de la bomba
de eflujo de la membrana y hace que la glicoproteína-P vaya con variaciones en los
procesos farmacocinéticos para los medicamentos que son sustratos de la glicoproteína.
(24)
2.2.1. LA GLICOPROTEÍNA-P
La glicoproteína-P es la responsable de disminuir el nivel de distintas sustancias en la
parte interna de las células, a través de un mecanismo de transporte dependiente de ATP
(de aquí proviene el nombre de la proteína) debido a que está específicamente involucrada
en la permeabilidad celular. El producto resultante es una proteína que tiene la función de
transportar moléculas. (26)
Se ha determinado que la proteína pertenece a la superfamilia MDR/TAP, y que se
encuentra implicada en la resistencia a múltiples medicamentos, ya que actúa en la bomba
de flujo dependiente de ATP para la salida de compuestos que contengan una amplia
especificidad de sustrato, además es responsable de no permitir que se acumulen fármacos
9en células resistentes a múltiples drogas, por último, interviene en el desarrollo de
resistencia a fármacos utilizados contra el cáncer. (29)
2.2.2. LACTONAS MACROCÍCLICAS
Lactonas macrocíclicas, fármacos altamente eficientes para el tratamiento de parasitosis
ocasionadas por artrópodos y nematodos en pequeños animales. Causan impacto sobre
los receptores glutamato-cloruro del parásito a bajas concentraciones y a mayores dosis
actúan sobre receptores del GABA. A pesar de ser productos seguros no están libres de
generar toxicidad, ya sea por sobredosificación, por acción con otros fármacos o por algún
tipo de desorden genético. (28)
2.2.3. IVERMECTINA
La ivermectina es el producto resultante de la fermentación bacteriana del Streptomyces
avermitilis, pertenece al grupo de las avermectinas, medicamentos con amplio espectro
contra endo y ectoparásitos. Es metabolizada en el hígado sólo parcialmente. Es un
antiparasitario de uso frecuente en las distintas especies de animales entre ellas; caninos.
Es administrada en pacientes mayores a los 4 meses de edad. (5)(8)
A continuación, se mencionan los nombres comerciales de la ivermectina: biomectin,
equiland, chalan, ivercaps, ivermectina, coopermec, equimec, kilox, baymec, exend,
iverbest, ivercide, ivervem, removic, servimec, ivomec, entre otros. (5)
2.2.3.1. Mecanismo de acción
Causa parálisis flácida en la musculatura del ectoparásito (artrópodos y nematodos)
debido a que se incrementa la acción del GABA y de esta manera se produce un
incremento de los iones de cloro dentro de la célula. (5)
No ejerce acciones negativas sobre los mamíferos, porque los sistemas GABA en estos
animales se confinan al SNC, el cual se halla fuera del alcance de estos compuestos. (5)
10Figura 3. Mecanismo de acción de las ivermectinas en la sinapsis GABA = ácido
gamma-aminobutírico; Ach = acetilcolina. (22)
La ivermectina potencia la acción GABA porque estimula su liberación presináptica,
aumenta su unión a los receptores post-sinápticos y porque ejerce efectos agonistas. (5)
2.2.4. ESPECIES AFECTADAS
Cualquier especie puede resultar perjudicada, si la dosis es la idónea como para atravesar
la barrera hematoencefálica y llegar al sistema nervioso central. Los caninos de las razas
Pastor Australiano, Pastor Collie, Shetland y Border Collie poseen un defecto genético
MDR-1, el cual deja que la ivermectina atraviese fácilmente la barrera hematoencefálica,
por lo tanto, las dosis superiores a 0,1 mg/kg pueden causar síntomas neurológicos como
midriasis, temblores, anorexia, vómito, estados de coma y hasta la muerte de animal. (5)
(30)
De acuerdo a varios autores desde la perspectiva genealógica la mutación se presenta en
todas aquellas razas que comparten un ancestro en común; además mencionan la
necesidad de una prueba genética antes de cualquier tratamiento que implique
parasiticidas en las razas afectadas y sus cruces. (13)
112.2.5. DOSIS UTILIZADAS EN INVESTIGACIONES
Demodicosis canina generalizada, el tratamiento consistió en ivermectina al 1%
utilizando una dosis de 0,6 mg/kg pv/día-Oral. Sin embargo, la presentación de signos
adversos y el uso extra-etiqueta de este producto en los perros, sugiere la necesidad de
reducir las dosis pero manteniendo la eficiencia del tratamiento. (20)
Otros autores mencionan que a pesar de que la dosis letal media en el perro es de 80
mg/kg en aquellos de raza collie es de 0,1. (31)
Un perro que no presente la mutación en el gen MDR1 o ABCB1 soporta la ivermectina
a dosis de 2,5 mg/kg sin presentar signos de toxicidad pero si recibe dosis por series de
0,6 mg/kg, mientras que en un homocigoto para la mutación presentará toxicosis grave
con una única dosis de 0,12 mg/kg debido a que con una única dosis del producto será
idóneo para mantener los niveles plasmáticos del producto durante un lapso de veinticinco
días, el administrar dosis en series es altamente riesgoso en animales que son
heterocigotos para la mutación. (24)
2.2.6. RECOMENDACIONES
En las siguientes razas de caninos entre ellos los pastores australianos miniatura y
estándar, collies, Border Collies, Galgos de pelo largo, Pastores Alemanes, Pastor viejo
inglés y Windhounds, debe de tenerse mucho cuidado con fármacos como la ivermectina,
ya que presentan la mutación del gen MDR1, lo que no permite el buen funcionamiento
de la glicoproteína-P, lo cual conlleva a la acumulación del fármaco en el Sistema
Nervioso Central provocando intoxicación en el animal. (11)
2.2.7. TOXICIDAD
Cuando hay una administración excesiva del fármaco, se producen efectos sistémicos
como; letargo, salivación, ataxia, midriasis, convulsiones e incluso ceguera. (17)
2.2.8. TOXICIDAD AGUDA DE LA IVERMECTINA
Durante una investigación determinaron que el uso de ivermectina resultaba ser más
tóxico en ratas jóvenes (de 1 a 2 días) a diferencia de los adultos, dada la falta de
maduración de la barrera hematoencefálica, la cual permitió el acceso del fármaco al
sistema nervioso central, causó depresión clínica. Varios autores han relacionado los
12efectos de toxicidad con la función de la glicoproteína-P, debido a que ésta limita el
acceso de sustancias al SNC. De esta manera, debido al no funcionamiento de la proteína
determinaron la acumulación de la ivermectina en el cerebro de los animales transgénicos
(ratones). (1)
Generalmente, en los perros de raza Collie se han evidenciado casos de intoxicación al
administrarles dosis orales de 0.1mg/kg, evidenciaron signos medios como sialorrea,
temblores, ataxia, y vómitos; mientras que a dosis de 0.2 mg/kg produjo signos severos
como debilidad, depresión y coma. (1)
Durante una intoxicación con ivermectina a lo que recurrieron durante una investigación
en cachorros de Doberman pinscher fue de acuerdo a los antecedentes de sobredosis de
ivermectina por lo que los trataron con terapia intravenosa-solución salina normal
dextrosa isotónica (cloruro de sodio 0,9%+dextrosa 5,0%) a 3 ml/kg pv, esto se dió de
acuerdo al grado de deshidratación y necesidades corporales diarias, hasta que por sí solos
ingerieran líquidos vía oral. (12)
Otros investigadores mencionan que han intentado tratar la intoxicación con carbón
activado por vía oral mezclando 1 gramo/2-5 ml de agua y proporcionando 10ml VO/c/6-
8 horas, fisostigmina de 1 mg/animal IV, picrotoxina a dosis de 1 a 8 mg IV durante 3
horas, y que algunas de las veces usan glicopirrolato a dosis de 0,01 mg/kg IV. (21) (31)
Mientras que otros llegaron a la conclusión que no hay un antídoto especialmente
elaborado para tratar a un animal en caso de intoxicación por la administración de
ivermectina, por lo que al existir una sobredosificación se recomienda la emesis, siempre
y cuando haya sido ingerida vía oral y máximo dos horas antes, seguidamente
recomiendan utilizar dosis repetidas de carbón activado, y como tratamiento de soporte
incorporar fluidoterapia con electrolitos. Una investigación realizada en el Centro de
Farmacología Veterinaria de Lyon, Francia con 6 casos de intoxicaciones por
avermectinas en el año 2011, fueron tratados con lípidos intravenosos mostrando
resultados positivos, lo que nos permite tomar esto como un antecedente. (27)
2.2.9. REACCIONES ADVERSAS
En perros que presentan la mutación del gen MDR1 o ABCB1, una de las reacciones más
evidentes es la presencia de signos y síntomas de neurotoxicidad provocada por el efecto
de la administración de ivermectina y los productos similares a ésta al tener entrada
ilimitada al cerebro. En aquellos perros que no presentan la mutación se evidencian
13concentraciones de estas drogas en el cerebro entre 1/10 a 1/100 de las que se encontraran
en el plasma, mientras que aquellos que sí presentan la mutación tendrán valores 20 veces
más en el cerebro, lo cual inducirá a síntomas de ataxia, depresión, midriasis, somnolencia
salivación, coma y muerte. (24)
2.3. FÁRMACOS QUE NO DEBEN EMPLEARSE EN ANIMALES QUE
PRESENTAN LA MUTACIÓN DE GEN MDR1
Como se mencionó anteriormente, hay un gran número de fármacos que interactúan con
la glicoproteína-P, y tenemos conocimiento que con estos se pueden presentar problemas,
mientras que con otros no sabemos su efecto, por lo que entre estos fármacos tenemos los
siguientes. (6)(25)
- Antiparasitarios del grupo de las avermectinas: ivermectina, doramectina y
abamectina. Estos pueden causar la muerte del animal por neurotoxicidad en
aquellos perros que sean homocigotos para la mutación MDR1 con una única
dosis o con dosis diarias.
- Antidiarreicos: la loperamida, produce sintomatología neurológica en perros con
la mutación del gen.
- Metoclopramida: agente antiemético y gastrocinético, tóxico en perros con la
mutación.
- Drogas potencialmente peligrosas: otras avermectinas sintéticas como
milbemicina, moxidectina y selamectina.
- Agentes preanestésicos: tanto para perros homocigotos como heterocigotos son
peligrosos; acepromacina y butorfanol, ambos producen sedación profunda y
prolongada en animales con la mutación.
- Agentes antitumorales y quimioterápicos: vincristina, vinblastina y
doxorrubicina.
143. CONCLUSIÓN
La presencia de intoxicaciones con ivermectina son un reto para el médico veterinario,
ante este problema, se han realizado estudios que han probado algunas terapias entre estas
el uso de lípidos intravenosos cuando se trata de intoxicaciones con fármacos
liposolubles, como la ivermectina y esta sea ingerida vía oral. Por lo que la información
obtenida en el presente trabajo resulta de utilidad, ya que al momento de realizar un
tratamiento farmacológico debemos tener el suficiente conocimiento del fármaco que
vamos a utilizar, así como también las combinaciones del mismo, raza, estado fisiológico,
y salud del animal, con la finalidad de obtener buenos resultados y minimizar los riesgos
de intoxicación o toxicidad.
Además, se debe considerar que aparte de la ivermectina existen otras drogas que resultan
ser sustrato de la glicoproteína-P con las que también debe de tenerse la debida precaución
en animales que presentan alteraciones genéticas, ya que pueden presentar signos de
toxicidad.
Por último, debemos tomar en consideración aquellas investigaciones en las que se han
desarrollado métodos que puede ser utilizados para la identificación temprana de la
mutación en el gen MDR1 causante del no funcionamiento de la glicoproteína-P, puesto
que resultaría muy beneficioso ya que previniéramos reacciones adversas no deseadas por
parte de nuestros pacientes o mascotas.
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