Reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y biológicos
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Artículo de revisión
Reacciones de hipersensibilidad a
quimioterapéuticos y biológicos
Hypersensitivity reactions to
chemotherapeutics and biologics
Diana María Martínez-Castillo1 , Juan Camilo Ardila-Herrera2 ,
Ana María Calle-Álvarez3 , Carlos Fernando Chinchilla-Mejía4
Resumen. Las reacciones a medicamentos han aumentado con el tiempo, estas
implican ahora una carga importante de enfermedad, principalmente en los servi-
cios de hospitalización. Los agentes quimioterapéuticos y biológicos son fármacos
utilizados con frecuencia en enfermedades reumatológicas y neoplasias de dife-
rente orden. Las reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y monoclo-
nales impactan en la calidad de vida, el pronóstico y la mortalidad de los pacientes
con enfermedades autoinmunes y cáncer, es por eso que deben ser reconocidas
y manejadas por un equipo de trabajo multidisciplinar. La desensibilización es una
herramienta terapéutica que ofrece grandes beneficios a los pacientes con reac-
ciones de hipersensibilidad, permitiéndoles la utilización de medicamentos de
primera línea de manera segura y costoefectiva, con un impacto importante en la
morbilidad y mortalidad de estos pacientes. El objetivo de este artículo fue revisar
la información y evidencia más reciente sobre las reacciones de hipersensibilidad
a quimioterapéuticos y biológicos, y los datos sobre las opciones de desensibiliza-
ción con estos medicamentos y su desenlace.
Palabras clave: hipersensibilidad a las drogas, alergia, agentes antineoplásicos,
terapia biológica, desensibilización.
Abstract. Drug reactions have increased over time, they now imply a significant
burden of disease mainly in hospital services. Chemotherapeutic and biological
agents are drugs frequently used in different rheumatological diseases and neo-
plasms. Hypersensitivity reactions to chemotherapeutic and monoclonal drugs
¹ Médica, Residente de Alergología Clínica, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. E-mail: diana.martinezc@udea.edu.co.
² Médico, Residente de Alergología Clínica, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
³ Médica, Especialista en Alergología Clínica. Docente, Hospital San Vicente Fundación. Medellín, Colombia.
4
Médico, Especialista en Pediatría, Especialista en Alergología Clínica, IPS Universitaria. Profesor, Universidad de Antioquia.
Medellín, Colombia.
Conflicto de interés: los autores declaran que no tienen conflicto de interés.
Medicina & Laboratorio 2022;26:63-80. https://doi.org/10.36384/01232576.560.
Recibido el 12 de octubre de 2021; aceptado el 18 de noviembre de 2021. Editora Médica Colombiana S.A., 2022©.
Volumen 26, Número 1, 2022 63Martínez-Castillo DM, Ardila-Herrera JC, Calle-Álvarez AM, Chinchilla-Mejía CF
impact the quality of life, prognosis and mortality of patients with autoimmune
diseases and cancer, that is why they must be recognized and managed by a mul-
tidisciplinary team. Desensitization is a therapeutic tool that offers great benefits
to patients with hypersensitivity reactions, allowing them to use first-line drugs in a
safe and cost-effective manner, with a significant impact on patient morbidity and
mortality. The objective of this article was to review the most recent information and
evidence on hypersensitivity reactions to chemotherapeutics and biologics, and
data on desensitization options with these drugs and their outcome.
Keywords: drug hypersensitivity, allergy, antineoplastic agents, biological therapy,
desensitization.
Introducción urticaria y el angioedema fueron las
presentaciones clínicas más frecuen-
Las reacciones adversas a medicamen- tes (71%), mientras que la anafilaxia
tos hoy en día se consideran un pro- estuvo presente en el 27,3% de los
blema importante de salud pública y casos [6].
se han asociado con el aumento en los
ingresos hospitalarios, la estancia hos- Las reacciones de hipersensibilidad a
pitalaria y la mortalidad. Según la Or- los medicamentos se han asociado a
ganización Mundial de la Salud (OMS), consecuencias negativas importantes
las reacciones adversas a medicamen- para los pacientes, como el hecho de
tos son una de las 10 principales cau- que no reciban la terapia más apropia-
sas de muerte a nivel mundial [1,2], y da para el manejo de una patología es-
de acuerdo con el estudio de Lazarou, pecífica. Esto es particularmente cierto
supone entre la cuarta y sexta causa de para medicamentos que se consideran
mortalidad en Estados Unidos [3]. irremplazables, como lo son las tera-
pias biológicas, los agentes quimiote-
Dentro de las reacciones adversas a rapéuticos, los antibióticos y antituber-
medicamentos, las reacciones de hi- culosos, y el ácido acetilsalicílico para
persensibilidad comprenden del 15% el manejo de las enfermedades cardio-
al 20% de los casos, y afectan al 7% de vasculares, donde dejar de utilizar el
la población general y del 10% al 20% medicamento implicado en la reacción
de todos los pacientes que se encuen- y/o utilizar una alternativa, se traduce
tran hospitalizados [4,5], sin embargo, en disminución de la efectividad del
la verdadera incidencia de alergia a tratamiento, aumento de los costos y
medicamentos no se conoce [6]. estadías hospitalarias más prolonga-
das, además de un impacto importante
Los datos para América Latina son es- en la calidad de vida, la morbilidad y la
casos. Un estudio multinacional pu- mortalidad de los pacientes [7,8].
blicado en el 2014, que incluyó 868
reacciones a medicamentos de hiper- Específicamente, los agentes quimio-
sensibilidad en 862 pacientes, mostró terapéuticos y biológicos son impor-
un predominio en el sexo femenino tantes en el manejo de neoplasias
en la población adulta, que no fue sig- malignas, enfermedades hematológi-
nificativo en adolescentes y niños. La cas, enfermedades autoinmunes y en-
64 Volumen 26, Número 1, 2022Reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y biológicos
fermedades inflamatorias crónicas, las ción, que regulan y dirigen las respues-
cuales se asocian a una alta morbimor- tas inmunitarias. Los mAbs se dirigen
talidad, alta carga emocional para el contra proteínas solubles como cito-
paciente y alto costo para el sistema de quinas, moléculas de superficie celular,
salud [9]. inmunoglobulina E (IgE) y antígenos tu-
morales. Por último, las proteínas de fu-
El objetivo de esta publicación fue sión son formas solubles de receptores
realizar una revisión acuciosa de la li- o ligandos naturales que tienen una alta
teratura disponible sobre las reaccio- afinidad por sus respectivos ligandos o
nes de hipersensibilidad a agentes anticuerpos [11].
biológicos y quimioterapéuticos, con
el fin de ofrecer información actuali- Para la nomenclatura de estos agen-
zada sobre este tema, que sea de uti- tes, la OMS estableció unas pautas, en
lidad para la práctica clínica de aler- las cuales cada denominación común
gólogos, oncólogos, hematólogos, internacional de un anticuerpo mono-
reumatólogos y demás especialistas clonal está compuesta por un prefijo
que se puedan ver enfrentados a este aleatorio, por un subtema A, que indica
tipo de reacciones. la clase de diana (molécula, célula y ór-
gano) al cual está dirigido; por un sub-
tema B, que indica la especie en la que
Agentes biológicos se basa la secuencia de inmunoglobuli-
na del anticuerpo monoclonal, y por la
terminación mab [12]. Los anticuerpos
Definición y clasificación quiméricos tienen una región constan-
te humana y una región variable muri-
Los agentes biológicos se generan a na, los humanizados tienen una región
partir de organismos vivos o son sinte- variable humana, excepto por las regio-
tizados a partir de productos fabrica- nes determinantes complementarias,
dos, y tienen como blanco citoquinas y los mAbs completamente humanos
específicas o receptores de señal de tienen regiones tanto constantes como
la superficie celular, por lo que gene- variables de origen humano. Aunque
ran efectos farmacológicos altamente la inmunogenicidad es menor en estos
dirigidos [10]. En los últimos años, el últimos, se han descrito casos de urti-
uso de estos medicamentos ha teni- caria y anafilaxia con mAbs completa-
do un rápido crecimiento para el tra- mente humanos [13,14] (figura 1).
tamiento de una amplia gama de en-
fermedades y trastornos, como lo son Actualmente se encuentran aproba-
la prevención del rechazo de órganos dos más de 150 agentes biológicos, y
trasplantados y el tratamiento de en- este número cada vez es más amplio
fermedades relacionadas con alergo- [9]. Como resultado, se ha observa-
logía, neumología, reumatología, on- do un incremento de sus efectos ad-
cología y dermatología [9]. versos, tanto inmunológicos como no
inmunológicos [15]. Para comprender
Los biológicos se clasifican en tres cate- mejor estas reacciones adversas, es
gorías principales, que incluyen citoqui- importante tener en cuenta algunas
nas, anticuerpos monoclonales (mAbs) diferencias clave entre los fármacos
y proteínas de fusión. Las citoquinas y los agentes biológicos. Contrario a
son proteínas secretadas con funciones la mayoría de los fármacos, que son
de crecimiento, diferenciación y activa- compuestos pequeños con pesos mo-
Volumen 26, Número 1, 2022 65Martínez-Castillo DM, Ardila-Herrera JC, Calle-Álvarez AM, Chinchilla-Mejía CF
Alergenicidad
Murino Epidemiología
100% proteína animal
La prevalencia de las reacciones de
Quimérico hipersensibilidad a biológicos es difí-
33% proteína animal cil de cuantificar, ya que estos agentes
Anticuerpos pertenecen a una categoría de medi-
monoclonales
Humanizado camentos muy amplia, en crecimiento
10% proteína animal constante, y cada uno de los produc-
tos tiene composiciones diferentes.
Humano Para rituximab se ha descrito una
100% proteína prevalencia del 5% al 10%, para infli-
humana ximab del 2% al 3% y para trastuzu-
mab del 0,6% al 5%. También se han
Figura 1. Clasificación de los anticuerpos notificado reacciones de hipersensi-
monoclonales (mAbs). Los mAbs según su bilidad inmediatas para omalizumab,
origen pueden ser murinos (100% proteína natalizumab, basiliximab, abciximab y
animal), quiméricos (33% proteína animal), cetuximab [10].
humanizados (10% proteína animal) o hu-
manos (100% proteína humana). La aler- En una revisión de la base de datos
genicidad de estos anticuerpos depende Biobadaser de la Sociedad Española
de esto, siendo más alergénicos los anti-
de Reumatología en 2018, se notifica-
cuerpos murinos y menos alergénicos los
humanos.
ron 8.253 efectos secundarios en 4.454
pacientes tratados con agentes bioló-
gicos. De estos, el 86,4% se clasificaron
como no graves, 13,2% como graves y
leculares inferiores a 1 kDa, los agen- el 38% fueron mortales [16].
tes biológicos son proteínas de mayor
tamaño que están diseñadas para ser Otro punto para tener en cuenta es
estructuralmente similares a las proteí- que cada paciente tiene condiciones
nas autólogas con pesos moleculares y comorbilidades específicas que van
mucho mayores de 1 kDa, además, los a influir en la susceptibilidad, umbral
fármacos son compuestos sintéticos, y gravedad de las reacciones. Por
mientras que los agentes biológicos ejemplo, el rituximab desencadena
se producen con técnica de genética con mayor frecuencia reacciones de
molecular y se purifican a partir de hipersensibilidad en pacientes con
células modificadas genéticamente. lupus eritematoso sistémico (LES)
Otra particularidad importante es que que en aquellos con linfoma [17], y
la mayoría de los agentes biológicos las reacciones relacionadas con la
se administran por vía parenteral, velocidad de infusión del infliximab
pues de otro modo serían digeridos y son más comunes en pacientes con
degradados en el tracto gastrointesti- artritis reumatoide que en pacientes
nal, mientras que la mayoría de los fár- con espondiloartritis y vasculitis sero-
macos se pueden administrar por vía negativas [18]. Otros factores como
oral o parenteral. Por último, los agen- la afectación renal, la hospitalización
tes biológicos se procesan, pero no se frecuente y la exposición a más de
metabolizan, en cambio los fármacos dos agentes biológicos, se han en-
son metabolizados y esto puede pro- contrado como factores de riesgo
ducir intermediarios que son inmuno- para reacciones de hipersensibilidad
génicos [11]. en niños [14].
66 Volumen 26, Número 1, 2022Reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y biológicos
Clasificación de las reacciones por IgE, las cuales requieren exposi-
adversas ción repetida al antígeno [15]. Sin em-
bargo, se han informado excepciones
Se han propuesto diferentes formas en donde la primera dosis de cetuxi-
de clasificar las reacciones adversas a mab e infliximab puede desencadenar
agentes biológicos, la más aceptada anafilaxia, debido a la presencia de
es la publicada por Pichler y colabora- anticuerpos IgE preexistentes contra
dores en el año 2006, en la cual pro- galactosa-α-1,3-galactosa (alfa-gal), un
ponen clasificarla en cinco tipos (α, β, oligosacárido presente en las carnes
γ, δ y ε) [19]. Las reacciones tipo α son de mamíferos y en la cadena pesada
predecibles de acuerdo con la activi- de cetuximab, infliximab y otros anti-
dad farmacológica del agente bioló- cuerpos monoclonales [20,21].
gico, se observa especialmente con
citoquinas administradas en altas dosis Otros aditivos de agentes biológicos
o por liberación de altas concentracio- como manitol, albúmina, polisorbato,
nes de ellas. Las reacciones tipo β son látex, papaína y trometamol, también
reacciones de hipersensibilidad. Las pueden tener potencial antigénico [22-
reacciones tipo γ se producen por una 24]. Específicamente el polisorbato es
alteración en el equilibrio del sistema un tensoactivo que se ha asociado con
inmune, lo que lleva a infecciones, au- activación directa de mastocitos no
toinmunidad o enfermedad atópica. En mediada por IgE, a través de radicales
las reacciones tipo δ se genera una re- de peróxido que se generan por de-
actividad cruzada debido a un antíge- gradación natural de estas moléculas
no que se expresa en varias células de que puede ser acelerada por el calor
tejidos o al dirigirse a un antígeno con y/o la exposición a la luz [10].
una estructura similar. Finalmente, las
reacciones tipo ε representan los efec- La reacción aguda relacionada con la
tos secundarios no inmunológicos [11]. infusión, es la reacción de hipersensibi-
lidad a los medicamentos más común
En este documento se profundizará a los mAb, sin embargo, su mecanismo
en las reacciones tipo β, es decir, las fisiopatológico aún no se conoce. En
reacciones de hipersensibilidad. Estas caso de reacciones leves a moderadas
reacciones se clasifican en reacciones es útil el uso de premedicación con anti-
inmediatas, que incluyen reacciones histamínicos, antileucotrienos, antipiré-
relacionadas con la perfusión, reaccio- ticos, corticosteroides y la disminución
nes de liberación de citoquinas, reac- de la velocidad de infusión [17,25,26].
ciones inmunológicas tipo I y reaccio-
nes mixtas; y no inmediatas, como las Las reacciones por la liberación de ci-
reacciones tipo III y las reacciones tar- toquinas son causadas especialmente
días de tipo IV [11]. por TNF-α, interferón-γ e IL-6 por par-
te de monocitos, macrófagos, células
Las reacciones producidas por la perfu- T citotóxicas y células NK [27]. La pre-
sión aguda y por liberación de citoqui- sentación puede ser leve, con síntomas
nas se caracterizan por fiebre, prurito, similares a la gripa, o producir afeccio-
enrojecimiento, taquicardia, hiperten- nes graves como insuficiencia renal,
sión, disnea, vómitos y síncope, que disfunción cardiaca, edema pulmonar
pueden presentarse con la primera e incluso la muerte [28]. El tratamien-
administración del medicamento, a to de las formas leves y moderadas
diferencia de las reacciones mediadas consiste en disminuir la velocidad de
Volumen 26, Número 1, 2022 67Martínez-Castillo DM, Ardila-Herrera JC, Calle-Álvarez AM, Chinchilla-Mejía CF
infusión, administrar líquidos endove- de reacciones con infliximab, etaner-
nosos y premedicar al paciente con cept y adalimumab [30-32]. También
corticosteroides, AINE y acetaminofén. se han reportado algunas reacciones
Las reacciones graves suelen ser clíni- de hipersensibilidad de inicio tardío
camente indistinguibles de las reaccio- tipo IV con el uso de agentes biológi-
nes mediadas por IgE, y el tratamiento cos, como erupción cutánea, vasculitis,
es similar a la anafilaxia [15]. síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y
necrólisis epidérmica tóxica, aunque
Las reacciones de hipersensibilidad estas reacciones son raras [33-35].
por IgE están mediadas por la unión de
la IgE específica de antígeno al recep- Por otra parte, algunas reacciones de
tor FcεRI en la superficie de basófilos hipersensibilidad pueden en realidad
y mastocitos, lo que lleva a liberación representar una manifestación exage-
de mediadores como histamina, factor rada del efecto terapéutico esperado
activador de plaquetas, cisteinil leu- del medicamento, es el caso de me-
cotrienos, triptasa y prostaglandinas, dicamentos que inhiben CTLA4 y PD-
los cuales producen enrojecimiento, 1, proteínas que regulan la respuesta
cefalea, obstrucción de las vías respi- inmune adaptativa. Al bloquear estas
ratorias e hipotensión [15]. Los niveles moléculas se puede desencadenar una
séricos elevados de estos mediadores, respuesta inmune agresiva [10].
especialmente la triptasa, son útiles
para el diagnóstico diferencial con re-
acciones no mediadas por IgE [29]. Diagnóstico
El manejo de estas reacciones es el El enfoque diagnóstico de un pacien-
mismo que el de la anafilaxia por otras te con una posible reacción de hiper-
causas, es decir, se debe realizar eva- sensibilidad a mAbs debe ir dirigido a
luación de la vía aérea, la respiración y determinar de qué tipo ocurrió, su gra-
la circulación, y suspender de inmedia- vedad y el agente responsable [10,36].
to la infusión del medicamento. El tra- Para las reacciones inmediatas se re-
tamiento de primera línea es la admi- comienda medir los niveles séricos de
nistración intramuscular de adrenalina, triptasa entre 30 y 120 minutos des-
la cual se debe repetir a los 5 a 10 mi- pués de la reacción, para diferenciar la
nutos si no hay mejoría. También es im- anafilaxia de las reacciones relaciona-
portante la administración de oxígeno das con la perfusión y el síndrome de
si el paciente lo requiere, posicionarlo liberación de citoquinas.
adecuadamente, y administrar medi-
camentos de segunda y tercera línea El aumento de la triptasa sérica durante
según la presentación clínica, entre los un episodio anafiláctico puede alcanzar
que se incluyen líquidos endovenosos, su punto máximo entre 15 a 60 min des-
corticosteroides, antihistamínicos y pués del inicio de la reacción, con dis-
broncodilatadores [15]. minución posterior de los niveles, y es
indicativo del grado de desgranulación
Las reacciones de hipersensibilidad a de los mastocitos. Por lo tanto, debe
los medicamentos de tipo III, surgen tenerse en cuenta el momento de la re-
cuando complejos inmunes se de- colección de las muestras y la gravedad
positan en los tejidos y causan lesio- de la reacción. Para la interpretación de
nes a nivel local (reacción de Arthus) la triptasa sérica en el momento agudo,
o sistémico. Se ha descrito este tipo se debe contar también con la triptasa
68 Volumen 26, Número 1, 2022Reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y biológicos
sérica basal, la cual debe ser medida diada por IgE, el nivel de triptasa séri-
24 horas posterior a la resolución de los ca esté dentro de la normalidad y las
síntomas. Se propone que la triptasa sé- pruebas cutáneas con el fármaco cul-
rica aguda debe considerarse elevada pable sean negativas, se recomienda
cuanto es 1,2 veces mayor a la triptasa realizar un desafío gradual, iniciando
sérica basal + 2 ([1,2 x sBT] +2) [37]. con 1/10 de la dosis total del medica-
mento, con la administración del resto
Para determinar la gravedad de las de la dosis a los 30 minutos, siempre
reacciones, generalmente se utiliza la y cuando no se haya producido reac-
clasificación de Brown modificada [38] ción [40,41].
(tabla 1).
Si se confirma una reacción mediada
Posteriormente los esfuerzos van diri- por IgE o si el paciente reacciona con el
gidos a esclarecer el agente implicado. desafío gradual, se recomienda admi-
Si se sospecha una reacción mediada nistrar el medicamento por medio de
por IgE, se deben realizar pruebas cu- un protocolo de desensibilización, en
táneas con el agente culpable a las 4 caso de que deba continuar recibien-
a 6 semanas después de la reacción do el medicamento y de que no exista
[15], sin embargo, la sensibilidad y es- un tratamiento alternativo igualmente
pecificidad de estas pruebas son bajas, eficaz [10,40] (figura 2).
pues existen datos limitados sobre las
concentraciones máximas no irritan-
tes de los diferentes mAbs y no se han Reactividad cruzada
definido protocolos estandarizados
disponibles para agentes biológicos, Respecto a la reactividad cruzada en-
excepto para adalimumab, etanercept, tre los diferentes agentes biológicos,
infliximab y omalizumab [39]. Además, la información es escasa. Se sabe que
estos medicamentos son costosos, por entre los inhibidores de TNF-α es rara,
lo que usar incluso una pequeña dosis por lo que en caso de hipersensibi-
para las pruebas cutáneas puede ser lidad al infliximab, se pueden utilizar
difícil, e incluso en algunos casos uti- otros inhibidores de TNF-α como eta-
lizar solo una pequeña parte del pro- nercept o adalimumab como alternati-
ducto hace que la dosis empaquetada vas seguras [42]. Dentro de los facto-
sea inutilizable para la administración res que pueden influir en la reactividad
terapéutica, por lo que el costo de la cruzada entre los mAbs, se encuentra
prueba sería igual al de recibir una do- la similitud estructural y la especifi-
sis completa [10]. cidad del objetivo, es decir, si dos o
más mAbs se unen al mismo antígeno,
En caso de que las características clí- podrían provocar reacciones de hiper-
nicas no sugieran una reacción me- sensibilidad similares [10].
Tabla 1. Clasificación de la gravedad de las reacciones inmediatas
Leve Moderada Grave
Eritema generalizado, Disnea, estridor, sibilancias, Cianosis o SpO2 ≤92%,
urticaria, edema periorbitario emesis, confusión, presíncope, hipotensión (presión sistólica
o angioedema localizado, diaforesis, dolor abdominal,Martínez-Castillo DM, Ardila-Herrera JC, Calle-Álvarez AM, Chinchilla-Mejía CF
RHI
Parar infusión
Examen físico
Signos vitales
Anafilaxia
Sí No
Adrenalina 0,01 mg/kg IM Antihistamínicos
Protocolo de tratamiento Acetaminofén (fiebre)
de anafilaxia β2 agonista (broncoespasmo)
Montelukast (broncoespasmo)
Aspirina (flushing)
30-120 min triptasa sérica
↑
4-6 semanas triptasa basal
↑
4-6 semanas pruebas cutáneas
↑
+ -
Desensibilización Provocación
+
Infusión de rutina
Figura 2. Algoritmo de manejo de reacciones inmediatas. Frente a un paciente con una re-
acción de hipersensibilidad inmediata se debe parar la infusión y realizar un examen físico
acusioso, incluyendo los signos vitales para evaluar el estado actual del paciente. Si se de-
fine que el paciente presentó una anafilaxia, se debe administrar adrenalina a una dosis de
0,01 mg/kg IM y seguir el protocolo de manejo de la anafilaxia. En caso de que el paciente
deba recibir nuevamente este tratamiento, deberá hacerlo mediante un protocolo de de-
sensibilización. Si el paciente no tiene una anfilaxia, se administrarán antihistamínicos y otros
medicamentos de acuerdo con los síntomas presentados. Se recomienda hacer medición de
triptasa tanto en el momento agudo como 4 a 6 semanas después, y realizar pruebas cutá-
neas 4 a 6 semanas posteriores para clasificar la reacción. Si estos exámenes son negativos,
se recomienda realizar una prueba de provocación, si esta es negativa se puede administrar
el medicamento de manera habitual. Si por el contrario es positiva o las pruebas realizadas
son positivas, el medicamento debe ser administrado mediante un protocolo de desensibili-
zación. RHI: reacción de hipersensibilidad inmediata. Adaptado y modificado [15].
Agentes quimioterapéuticos lulas sanas, por lo que se asocia a efec-
tos adversos importantes, entre estos,
las reacciones de hipersensibilidad [43].
Definición
La quimioterapia se basa en la inhibición Epidemiología
de la proliferación de células cancerosas
por medio de compuestos que son tóxi- Las reacciones de hipersensibilidad a
cos para estas, pero también para las cé- quimioterapéuticos han ido en aumen-
70 Volumen 26, Número 1, 2022Reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y biológicos
to debido a su uso más frecuente y al gicas incluyen las reacciones inmedia-
advenimiento de nuevos fármacos. Dos tas, cuyo mecanismo es mediado por
clases de agentes causan la mayoría de inmunoglobulinas, y las no inmediatas
las reacciones en adultos: platinos y ta- mediadas principalmente por células T.
xanos [44]. Para niños, la L-asparaginasa Por otra parte, las reacciones no alérgi-
cobra relevancia particular [45]. cas están relacionadas con mecanismos
inmunes inespecíficos [53].
La prevalencia de las reacciones varía
entre estudios. Se ha reportado una Las reacciones de hipersensibilidad in-
prevalencia del 2% al 10% para taxa- mediatas a quimioterapéuticos son las
nos [46,47]. Para platinos oscila entre más comunes, y ocurren durante la ad-
el 46% en pacientes que han recibido ministración del medicamento o en la
más de 15 infusiones, hasta el 27% en primera hora de la exposición al mismo.
aquellos que recibieron 7 o más, y 1% Se caracterizan por urticaria, rinoconjun-
en individuos que han recibido 6 o tivitis, broncoespasmo y anafilaxia, se-
menos infusiones [48]. Particularmente cundarias a la desgranulación de masto-
para el oxaliplatino, varía entre el 12% citos y basófilos. También se ha descrito
y el 75%, dependiendo de la reexposi- dolor abdominal y en la espalda como
ción al medicamento y el antecedente síntomas comunes. Algunos autores
de reacción de hipersensibilidad pre- consideran abarcar como reacciones de
via, lo cual aumenta considerablemen- hipersensibilidad inmediatas las ocurri-
te su reaparición [49-51]. das en las primeras 6 horas [45].
Dentro de los factores de riesgo clí-
nicos relacionados con las reacciones Reactividad cruzada
de hipersensibilidad inmediatas a pla-
tinos, se destacan la edad más joven, La reactividad cruzada entre platinos
el sexo femenino, la exposición pre- se ha reportado en varios estudios.
via al medicamento y el intervalo libre El oxaliplatino parece ser la molécula
de uso del fármaco entre 3 y 5 años más inmunogénica de las tres, ya que
[49,51]. Para los taxanos, los antece- se ha evidenciado que los pacientes
dentes de atopia, reacciones cutáneas, que reaccionan a este, también reac-
la presencia de disfunción respiratoria, cionan a cisplatino y a carboxiplatino
obesidad y el estado posmenopáusi- [54]. Por otra parte, a pesar de que
co, parecen desempeñar un papel re- se ha demostrado la tolerancia en-
levante [48,52]. En los niños influye la tre pacientes que han reaccionado
infusión intravenosa, un curso repetido al carboxiplatino con cisplatino [55],
de tratamiento, un intervalo de tiem- también se han visto pacientes que
po ≥1 semana entre infusiones, dosis tienen reacciones que pueden ser po-
>6.000 UI/m2 y quimioterapia de agen- tencialmente fatales [56]. Esto puede
te único, estos en el caso de uso de L- ser debido a la similitud entre sus es-
asparaginasa [45]. tructuras y debido a que comparten 2
grupos de aminas primarias (NH3) que
no tiene el oxaliplatino [54]. Por último,
Clasificación de las reacciones aquellos pacientes que reaccionan al
carboxiplatino también pueden reac-
Las reacciones de hipersensibilidad se cionar al oxaliplatino, incluso durante
pueden generar por mecanismos alér- la desensibilización del mismo como
gicos y no alérgicos. Las reacciones alér- posible terapia alternativa [52,57].
Volumen 26, Número 1, 2022 71Martínez-Castillo DM, Ardila-Herrera JC, Calle-Álvarez AM, Chinchilla-Mejía CF
En cuanto a los taxanos, la reactividad ca para disminuir el riesgo de inducir una
cruzada al parecer está asociada con los reacción de hipersensibilidad inmediata.
solventes de los fármacos, sin embargo, Estas pruebas idealmente deben ser rea-
también existen hipótesis asociadas al lizadas al menos 2 semanas después de
efecto directo del taxano. Se ha repor- la reacción y ojalá antes de 6 semanas,
tado reactividad cruzada para el do- con el fin de disminuir el riesgo de falsos
cetaxel como alternativa en pacientes negativos [62,63] (tabla 2).
después del uso de paclitaxel hasta en
un 90% [58]. Estos hallazgos también se La sensibilidad de la prueba cutánea
han corroborado en un estudio retros- con agente de platino varía entre un
pectivo que evaluó la aparición de reac- 59% a 77%, con un valor predictivo ne-
ciones de hipersensibilidad a paclitaxel gativo de 93% a 95%, esto quiere decir
como alternativa del docetaxel y vice- que una prueba cutánea negativa se
versa para ver su tolerancia, mostrando relaciona altamente con la ausencia de
reactividad cruzada para ambos [59]. reacción de hipersensibilidad grave, sin
El nab-paclitaxel, una variante unida embargo, la positividad de la prueba
a albúmina en nanopartículas, parece debe interpretarse con precaución [64].
surgir como una opción segura en pa-
cientes que han tenido reacciones de Las pruebas cutáneas para taxanos pa-
hipersensibilidad a otros taxanos. Esta recen ser útiles para el diagnóstico de
evidencia se basa en reportes de caso y reacciones de hipersensibilidad inme-
se cree que su tolerancia está asociada diatas, y tienen una mejor correlación
a su perfil de toxicidad no relacionado cuando los pacientes han sufrido re-
con el solvente [60,61]. acciones graves con compromiso cu-
táneo. Sin embargo, su interpretación
debe ser individual [65].
Diagnóstico
La utilidad de estas pruebas radica prin-
Para el diagnóstico de las reacciones cipalmente como predictores de ries-
de hipersensibilidad inmediatas a qui- go para el desarrollo de reacciones de
mioterapéuticos, se pueden emplear las avance durante los procedimientos de
herramientas que comúnmente se usan desensibilización. Además, las pruebas
en reacciones de hipersensibilidad con cutáneas negativas en serie pueden
otros medicamentos. Las pruebas cutá- ayudar a caracterizar a los pacientes
neas pueden proporcionar una aproxi-
mación diagnóstica cuando las reaccio-
Tabla 2. Concentraciones para pruebas
nes son mediadas por IgE, sin embargo, cutáneas con quimioterapéuticos
debe tenerse en cuenta la prevalencia
de la enfermedad en la región, ya que Medicamento SPT IDT
con base a esto el rendimiento de las Carboplatino 10 mg/mL 1 mg/mL
pruebas puede variar. Los pacientes con
reacciones más graves tienen mayor pro- Oxaliplatino 1 mg/mL 0,1 mg/mL
babilidad de tener resultados positivos, Cisplatino 1 mg/mL 1 mg/mL
y siempre hay que tener presente que
Paclitaxel 1 mg/mL 0,001 mg/mL
la realización de una prueba cutánea no
debe retrasar la reexposición con los qui- Docetaxel 0,4 mg/mL 0,4 mg/mL
mioterapéuticos [39]. Es recomendado
Nab-paclitaxel NA NA
realizar una SPT (Skin Prick Test) previo a
la realización de una prueba intradérmi- SPT: Skin Prick Test; IDT: prueba intradérmica.
72 Volumen 26, Número 1, 2022Reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y biológicos
que pueden volver a recibir platinos en ción de un estado de no respuesta in-
forma ambulatoria sin desensibilización munológica al compuesto responsable
[63]. Existen protocolos de riesgo desa- de la reacción de hipersensibilidad, lo
rrollados para guiar el procedimiento que lleva al paciente a una tolerancia
de desensibilización con platinos en parcial de este [67]. Este procedimien-
estos pacientes, esto con base en los re- to permite alcanzar dosis terapéuticas
sultados de sus pruebas cutáneas. completas en un tiempo relativamente
corto, típicamente entre 4 y 12 horas.
En la práctica clínica, especialmente en
países en desarrollo, existe cierta difi- Mantener la eficacia del medicamento
cultad para la realización de pruebas es uno de los grandes objetivos de la
cutáneas diagnósticas con dichos medi- desensibilización, es decir, que el pa-
camentos, principalmente por el costo ciente con cáncer que haya tenido una
de estos, debido a que la realización de reacción de hipersensibilidad a alguno
pruebas cutáneas requiere la utilización de los medicamentos de quimiotera-
de una fracción del medicamento, lo pia o biológicos, tenga igual o mejor
que inhabilita la utilización del resto, y expectativa de vida que aquellos que
esto genera sobrecostos considerables, no tienen eventualidades durante el
por lo tanto, es usual que no se realice tratamiento. Los estudios han mostra-
en la práctica clínica en nuestros países. do que, tanto en adultos como en ni-
ños, la eficacia de la terapia con agen-
En cuanto a la medición de IgE especí- tes quimioterapéuticos administrados
fica para platinos, existe evidencia que después de la desensibilización es la
ha mostrado cierta utilidad, pero los misma que sin una desensibilización
estudios son escasos y de carácter in- previa [68,69].
vestigativo. Se ha visto una correlación
con la positividad de las pruebas que La seguridad es otro de los parámetros
es directamente proporcional al límite importantes dentro de la evaluación de
de esta, pero su sensibilidad puede os- los pacientes sometidos a desensibili-
cilar para algunos de los platinos entre zaciones. Castells y colaboradores en-
un 38% a 54%. Aún falta investigación contraron que la tasa de reacciones ad-
en el tema [63]. versas durante 413 desensibilizaciones
rápidas a agentes quimioterapéuticos
La prueba de activación de basófilos era de 26,9%, y de estas solo 5,8% (24
(BAT) se ha evaluado como prueba de 413) eran reacciones anafilácticas
diagnóstica, principalmente para oxali- graves. La gran mayoría (75%) de las re-
platino y carboplatino, en donde se ha acciones se produjo en los pasos finales
encontrado una especificidad hasta del de los procedimientos de desensibiliza-
100%, y además se ha planteado la po- ción, y el 67% de los procedimientos se
sibilidad de su utilidad como predictor toleraron sin ningún síntoma [70].
de reacciones de avance en el proceso
de desensibilización de estos pacien-
tes, con una fiabilidad significativa [66]. Desensibilización a agentes
biológicos
Desensibilización rápida La desensibilización en pacientes con
reacciones de hipersensibilidad a
La desensibilización es un procedimien- agentes biológicos es una herramienta
to terapéutico que consiste en la induc- importante para aquellos que deben
Volumen 26, Número 1, 2022 73Martínez-Castillo DM, Ardila-Herrera JC, Calle-Álvarez AM, Chinchilla-Mejía CF
continuar recibiendo el medicamento reacción, y solo uno de ellos requirió
y no existe una alternativa terapéutica administración de adrenalina [74]
con igual eficacia. Las personas candi-
datas a este manejo son los que pre-
sentan reacciones de hipersensibilidad Desensibilización a
a los medicamentos tipo I y reacciones quimioterapéuticos
por liberación de citoquinas.
Los protocolos de desensibilización
Los datos sobre la desensibilización rápida para quimioterapéuticos han
con mAb son limitados, aunque se han mostrado seguridad, eficacia y costoe-
publicado varios protocolos exitosos fectividad como terapia para las reac-
de desensibilización de agentes bioló- ciones de hipersensibilidad con estos
gicos. Un protocolo de desensibiliza- medicamentos. Un enfoque multidisci-
ción comúnmente aplicado para estos plinar permite reducir el riesgo de ana-
medicamentos es de 12 pasos y 3 bol- filaxia y permite utilizar medicamentos
sas, que se ha aplicado previamente oncológicos de primera línea mejoran-
para desensibilización a antibióticos do la calidad de vida, el pronóstico y el
betalactámicos y agentes quimiotera- bienestar para los pacientes [75].
péuticos. Según el riesgo de la reac-
ción, se pueden administrar en 4 a 16 Para los platinos, según el esquema
pasos con 2 o 4 bolsas [15,71]. de estratificación de riesgo propuesto
por Otani y colaboradores, la elección
Respecto a la seguridad, un estudio re- del protocolo se basa en las pruebas
trospectivo reciente evaluó 526 desen- cutáneas. Los pacientes con pruebas
sibilizaciones, y encontró que 404 cutáneas positivas tendrán un proce-
(77%) se completaron sin reacción. Las dimiento de desensibilización de 12
reacciones fueron más probables en el pasos, y en aquellos con pruebas ne-
paso 12. De todas las desensibilizacio- gativas se realizará un procedimiento
nes, el 15% tuvieron reacciones leves de desensibilización de 8 pasos, con
(grado I), 8% moderadas (grado II) y pruebas cutáneas previas antes de
0,4% graves (grado III) [30]. cada desensibilización. Después de tres
pruebas cutáneas negativas consecuti-
También se ha informado un protoco- vas y tolerancia de la desensibilización
lo de desensibilización a dasatinib, un sin reacciones de avance (reacciones
inhibidor de la tirosina quinasa que es de hipersensibilidad ocurridas durante
administrado por vía oral, para reaccio- el protocolo de desensibilización), se
nes de hipersensibilidad de tipo tardío puede continuar el procedimiento de
[72]. Además, tiene utilidad para reac- manera ambulatoria con una velocidad
ciones inmediatas por adalimumab y de infusión del 50%. Si se experimen-
etanercept que se administran de for- tan reacciones de avance o se vuelve
ma subcutánea [13,73]. positiva la prueba cutánea, se realizará
un procedimiento de desensibilización
En niños, se han realizado desensibi- de 12 pasos [63]. Para los taxanes, los
lizaciones exitosas con rituximab y to- resultados de seguridad son variables,
cilizumab. De acuerdo con una serie sin embargo, el protocolo propuesto
de casos, que incluyó cinco niños con por BWH-DFCI (Brigham and Women's
historia de anafilaxia con estos medi- Hospital-Dana Farber Cancer Institute)
camentos, que se sometieron a de- ha sido el más frecuentemente utilizado
sensibilizaciones, solo dos presentaron con seguridad reportada [62,70].
74 Volumen 26, Número 1, 2022Reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y biológicos
Premedicación desensibilización generalmente ocu-
rren en los últimos dos pasos, además
El uso de premedicación con antihis- de tener menores efectos adversos
tamínicos y corticoesteroides en estos comparados con los de primera gene-
protocolos de desensibilización es ración [76].
controversial, pues ha mostrado en
algunos estudios que su uso no mo- Según la gravedad y los hallazgos clí-
difica la aparición de reacciones [75]. nicos en la reacción inicial, se pueden
Por lo tanto, actualmente la recomen- administrar medicamentos adiciona-
dación más aceptada es la individuali- les previos al procedimiento [15]. Se
zación de estos pacientes. puede usar acetaminofén y medica-
mentos antiinflamatorios no esteroi-
La División de Alergias del RCUH deos para evitar la fiebre y el dolor. En
(Hospital Universitario Ramón y Cajal) pacientes que presentaron broncoes-
mostró que en pacientes con hiper- pasmo se puede administrar monte-
sensibilidad confirmada a paclitaxel, la lukast y β2 agonistas de corta acción.
desensibilización sola podría ser más Las dosis bajas de benzodiacepinas
que suficiente para controlar las reac- pueden ser útiles para tratar la ansie-
ciones alérgicas, y que la premedica- dad durante la desensibilización [30].
ción con antihistamínicos y corticoste- En pacientes en los que se sospecha
roides no hizo ninguna diferencia en que la reacción fue causada por un
las reacciones presentadas durante el síndrome de liberación de citoquinas,
protocolo [75]. puede ser apropiada la premedica-
ción con infusión de líquidos endove-
En pacientes con antecedente de re- nosos [15].
acciones de hipersensibilidad grave
o recurrente a pesar de haber sido
desensibilizados, se puede realizar un Manejo de reacciones de avance
protocolo de premedicación, el cual
varía según el concepto de los dife- Se define como reacciones de avance
rentes grupos de desensibilización en a aquellas manifestaciones clínicas que
el mundo. Es así como grupos realizan se presentan durante el proceso de la
un enfoque personalizado según el desensibilización. En pacientes que
paciente, y otros se basan en las reco- manifiestan reacciones de avance leves
mendaciones de las etiquetas de los o moderadas, no es necesario suspen-
medicamentos en cuestión [76]. der la desensibilización ni pensar en el
fracaso de esta; las diferentes reaccio-
Una premedicación estándar que se nes sucedáneas pueden ser manejadas
utiliza habitualmente es el uso de an- de manera sintomática [76].
tihistamínicos y/o corticoides, sin em-
bargo, se debe tener en cuenta que Se debe disminuir la velocidad de in-
hasta el 10% de los pacientes puede fusión o suspenderla e iniciar manejo
tener reacciones de avance a pesar de con medicamentos como antihistamí-
este manejo [76]. Se recomienda ha- nicos, antileucotrienos, analgésicos,
cerlo 20 minutos antes del inicio del ansiolíticos y corticoides dependien-
protocolo, y que los antihistamínicos do de los síntomas del paciente, todo
que se vayan a utilizar sean de segun- esto bajo la supervisión del alergó-
da generación por su vida media más logo encargado del procedimiento,
larga, ya que las reacciones durante la quien será el responsable del reco-
Volumen 26, Número 1, 2022 75Martínez-Castillo DM, Ardila-Herrera JC, Calle-Álvarez AM, Chinchilla-Mejía CF
nocimiento de la gravedad de dichas Referencias
reacciones [76].
1. Jiménez ÓE, Navarro-Pemán C, González-
Cuando estas reacciones han sido con- Rubio F, Lanuza-Giménez FJ, Montesa-Lou C.
troladas, se puede continuar el proto- Análisis de la incidencia y de las características
colo de desensibilización iniciando en clínicas de las reacciones adversas a medica-
el paso anterior en el que se produjo la mentos de uso humano en el medio hospitala-
reacción, y para futuros protocolos se rio. Rev Esp Salud Publica 2017;91:1-17.
debe tener en cuenta la gravedad de 2. Organización Mundial de la Salud. Vigilancia
los síntomas para adicionar pasos en de la seguridad de los medicamentos. Siste-
el protocolo o pensar en una preme- ma de notificación para el público en general.
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pitalarios, y además, costos globales R, Ensina LF, Arias-Cruz A, Gómez M, et al.
menores que los pacientes no desen- Multinational experience with hypersensitivity
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biológicos en los últimos años, es de B. Drug hypersensitivity reactions in the Ame-
esperar evidenciar un aumento en los ricas: Similarities and differences. Ann Allergy
casos de reacciones adversas a estos Asthma Immunol 2019;122:447-448. https://
fármacos. Por lo tanto, conocer los doi.org/10.1016/j.anai.2019.02.007.
mecanismos implicados en dichas re- 9. Gülsen A, Wedi B, Jappe U. Hypersensitivi-
acciones permitirá una adecuada cla- ty reactions to biologics (part I): allergy as an
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