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Artículo de revisión
Aspectos relevantes de la enfermedad
por hígado graso no alcohólico
Relevant aspects of nonalcoholic fatty liver disease
Isabel C. Hernández-Osorio1, Marco Antonio Luján-Ramos2
Resumen
La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una condición que incluye desde la es-
teatosis hepática simple y la esteatohepatitis, hasta la cirrosis hepática y eventualmente el carcinoma
hepatocelular. La diabetes tipo 2 y la obesidad son los principales factores asociados a la EHGNA.
Su prevalencia en la población general se ha descrito entre el 20% y el 30%. Estos pacientes tie-
nen un riesgo aumentado de mortalidad y presentan mayor incidencia que la población general
de complicaciones hepáticas y cardiovasculares. La asociación de diferentes factores promueve
la acumulación de ácidos grasos en el parénquima hepático, generando un estado de estrés,
con formación de radicales de oxígeno y liberación de citoquinas inflamatorias que determinan la
progresión de la enfermedad. Aunque existen diferentes pruebas no invasivas para el diagnóstico
y estadificación de esta entidad, la biopsia hepática es la única prueba que permite identificar de
manera fiable la presencia de inflamación, además del grado de fibrosis. El tratamiento actual de la
EHGNA se basa en los cambios de estilo de vida del paciente, que han demostrado ser efectivos,
incluso para revertir la fibrosis. Desafortunadamente, la adherencia a las medidas generales es muy
pobre, de ahí la necesidad de contar con estrategias farmacológicas. Hasta el momento, no con-
tamos con medicamentos aprobados por las agencias regulatorias para esta entidad, y los únicos
fármacos recomendados por las sociedades internacionales son la pioglitazona y la vitamina E,
que no están exentas de efectos adversos. Actualmente se encuentran bajo investigación diferentes
medicamentos que buscan reducir la actividad inflamatoria sin aumento de la fibrosis, o mejoría de
la fibrosis sin deterioro de la esteatohepatitis.
Palabras clave: enfermedad del hígado graso no alcohólico, hígado graso, cirrosis hepática, car-
cinoma hepatocelular.
Abstract
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a condition that ranges from simple hepatic steatosis
and steatohepatitis, to liver cirrhosis and eventually hepatocellular carcinoma. Type 2 diabetes and
obesity are the main factors associated with NAFLD. The prevalence in the general population has
been described between 20% and 30%. These patients are at increased risk of mortality and have a
1
Estudiante de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.
2
Médico, Especialista en Medicina Interna y Hepatología Clínica, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. Clínica de
la Costa. Barranquilla, Colombia. E-mail: lujanrmarco@gmail.com.
Conflicto de interés: los autores declaran que no tienen conflicto de interés.
Hepatología 2021;2:310-324. https://doi.org/10.52784/27112330.137.
Recibido el 26 de febrero de 2021; aceptado el 5 de mayo de 2021. Editora Médica Colombiana S.A., 2021©.
310higher incidence than the general population of liver and cardiovascular complications. The associa-
tion of different factors promotes the accumulation of fatty acids in the liver parenchyma, generating
a state of stress, with the formation of oxygen radicals and the release of inflammatory cytokines
that determine the progression of the disease. Although there are different non-invasive tests for the
diagnosis and staging of this condition, liver biopsy is the only test that reliably identifies the presence
of inflammation, in addition to the degree of fibrosis. The current treatment of NAFLD is based on
changes in the patient's lifestyle, which have been shown to be effective, including in reversing fibro-
sis. Unfortunately, adherence to general measures is very poor, hence the need for pharmacological
strategies. So far, we do not have drugs approved by the regulatory agencies for this disease, and
the only drugs recommended by international societies are pioglitazone and vitamin E, which are
not exempt from adverse effects. Currently, different drugs are under investigation that seek to reduce
inflammatory activity without increasing fibrosis, or improvement of fibrosis without deterioration of
steatohepatitis.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, fatty liver, liver cirrhosis, carcinoma, hepatocellular.
Introducción la principal causa de hepatopatía crónica
en Estados Unidos y se cree que muchas
La enfermedad por hígado graso no alco- de las cirrosis criptogenéticas se asocian a
hólico (EHGNA) es una entidad clínico- esta enfermedad [2,3].
histopatológica con características his-
tológicas similares a la lesión hepática Se ha descrito que los pacientes con EHGNA
inducida por el alcohol, pero que ocurre y fibrosis avanzada (F3-F4) presentan un
en pacientes con poca o ninguna histo- riesgo aumentado de casi 7 veces para
ria de consumo del mismo, definido por el desarrollo de carcinoma hepatocelular
consensos internacionales como menor de (CHC), en comparación con controles [4],
20 g/día en mujeres, y de 30 g/día en con un riesgo incluso superior en pacien-
hombres [1]. La EHGNA incluye hallazgos tes con DM2 y obesidad. Al momento del
histológicos que van desde la acumula- diagnóstico, los pacientes con CHC rela-
ción de grasa en los hepatocitos, sin infla- cionado con EHGNA son de mayor edad
mación o fibrosis concomitante (esteatosis y presentan mayor prevalencia de comor-
hepática simple), hasta la esteatosis hepá- bilidades extrahepáticas, comparados con
tica con un componente necroinflamatorio. los que presentan CHC relacionado con
Esta última condición, conocida como es- el consumo de alcohol o por virus; sin em-
teatohepatitis no alcohólica (EHNA), pue- bargo, tienen una menor prevalencia de
de progresar a cirrosis hasta en un 20% de cirrosis (2/3 de los casos) [5].
los pacientes [1].
Lo anterior se traduce en una vigilancia sis-
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesi- temática menor y en diagnóstico más tar-
dad son los principales factores asociados dío del CHC, muchas veces no susceptible
a la EHGNA, que está considerada como de tratamiento, y con mayor probabilidad
la expresión hepática del síndrome meta- de fallecer por el cáncer [6]. Asimismo, se
bólico, por lo que su prevalencia aumenta encuentra elevada la mortalidad relaciona-
en paralelo con el de dicha entidad. En da con cualquier tipo de cáncer en los pa-
la actualidad, se estima que la EHGNA es cientes con EHGNA, lo cual ocurre en 1%
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a 2% de los casos, posiblemente asociada o más componentes del síndrome metabóli-
a las alteraciones metabólicas [7]. Se rea- co: obesidad, hipertensión arterial sistémi-
liza esta revisión con el objetivo principal ca, dislipidemia, resistencia a la insulina
de analizar los aspectos más relevantes de o diabetes mellitus. La variabilidad en las
la EHGNA, tales como su epidemiología, manifestaciones, progresión y curso de la
etiología, fisiopatología, diagnóstico y tra- enfermedad entre individuos de diferentes
tamiento. razas, así como la incidencia observada en
algunas familias, ha despertado el interés
Epidemiología por el estudio de mutaciones que pudieran
determinar una predisposición genética. Se
La EHGNA se observa en todo el mundo desconocen por ahora los genes responsa-
y es el trastorno hepático más común en bles, pero se han propuesto numerosos can-
los países industrializados occidentales, didatos: a) genes relacionados con obesi-
donde los principales factores de riesgo dad abdominal y DM2; b) genes supresores
son la obesidad central, la DM2, la disli- de la salida de las VLDL (del inglés, Very
pidemia y el síndrome metabólico [8]. La Low-Density Lipoprotein) de los hepatocitos;
prevalencia en la población general es de c) mutaciones y polimorfismos de genes aso-
20% a 30% en los países occidentales, y ciados al estrés oxidativo, o del gen de la
del 15% en los asiáticos. La EHGNA se ha enzima protectora superóxido dismutasa; y,
observado en sujetos de todas las edades, d) genes responsables de la respuesta infla-
incluyendo niños, donde la prevalencia matoria y de la fibrogénesis [13].
(10% a 15%) es menor que en los adul-
tos. La mayoría de los pacientes son diag- Etiología y patogenia
nosticados con EHGNA alrededor de los
40 o 50 años de edad [9]. Los estudios Las múltiples situaciones clínicas que se
varían con respecto a la distribución por han vinculado con la EHGNA se pueden
sexo, algunos sugieren que es más común reunir en los grupos etiológicos descritos en
en mujeres [10] y otros que es más común la tabla 1, aunque predomina la relación,
en hombres [11]. hasta en un 80%, entre esta hepatopatía y
el síndrome metabólico. Los hallazgos his-
Parece haber diferencias étnicas en la tológicos de esteatosis hepática son princi-
prevalencia de EHGNA [11]. Un estudio palmente intrínsecos en la población obesa
del contenido de triglicéridos hepáticos en y en los pacientes con DM2 [14]. Estas
2.287 sujetos de una muestra poblacional dos condiciones se han asociado con resis-
multiétnica de Estados Unidos, encontró tencia periférica a la insulina e intolerancia
una mayor prevalencia de esteatosis hepá- a la glucosa. La dislipemia, en especial la
tica en hispanos (45%), en comparación hipertrigliceridemia, también se vincula con
con blancos (33%) o negros (24%). La esteatosis. Sin embargo, a pesar de que el
mayor prevalencia en hispanos se explicó sobrepeso y la obesidad están presentes
por una mayor prevalencia de obesidad en la mayoría de los pacientes, la EHGNA
y resistencia a la insulina, en tanto que la también puede ocurrir en sujetos con peso
menor prevalencia en negros no se pudo normal y representar en estos un factor de
explicar por las diferencias étnicas en el riesgo cardiovascular independiente [15].
índice de masa corporal, consumo de alco-
hol ni sensibilidad a la insulina [12]. El mecanismo patogénico de la EHGNA
por resistencia a la insulina se explica como
Los pacientes con EHGNA (particularmente la teoría de “los dos golpes” [16,17]. En el
aquellos con EHNA), a menudo tienen uno “primer golpe” se presenta la disminución
312 Aspectos relevantes de la enfermedad por hígado graso no alcohólicoTabla 1. Clasificación de las causas en la capacidad celular de responder a
asociadas con la enfermedad por hígado la acción de la insulina, que produce una
graso no alcohólico (EHGNA). hiperinsulinemia compensatoria, la cual
actúa sobre la lipasa sensible a hormonas
Enfermedades genéticas y metabólicas (LSH) en el tejido adiposo, favoreciendo
Obesidad la lipólisis con la consecuente liberación
Diabetes mellitus
de ácidos grasos libres (AGL) al hígado.
Consecuentemente, en el sistema muscu-
Hiperlipemia
loesquelético, se disminuye la absorción de
Enfermedad de Wilson glucosa, mientras que en el hepatocito se
Lipodistrofia aumenta la gluconeogénesis, disminuye la
Enfermedad de Weber Christian glucogénesis, se aumenta la captación de
Hemocromatosis los AGL, se altera el transporte de triglicéri-
Enfermedad de almacenamiento de ésteres dos como VLDL y se inhibe su β-oxidación
de colesterol [16]. Estas alteraciones en el metabolismo
Fármacos de las grasas son la base de la aparición
de esteatosis hepática (figura 1). Este “pri-
Corticoides mer golpe” resulta de la interacción entre
Estrógenos diversos factores, como la resistencia hepá-
AINE tica a la leptina o la reducción de niveles de
Antagonistas de calcio adiponectina, por lo que sería más correcto
Amiodarona hablar de “múltiples impactos”, con predo-
Tamoxifeno minio de uno u otro en cada paciente.
Tetraciclinas
El “segundo golpe” es consecuencia del
Cloroquina
estrés oxidativo en los hepatocitos, que se
Antirretrovirales
compensa al principio por los mecanismos
Perhexilina antioxidantes celulares; sin embargo, la
Condiciones extrahepáticas sobrecarga hepática de AGL genera radi-
Insuficiencia cardiaca cales libres de oxígeno (RLO) en la cadena
Enfermedad inflamatoria intestinal
mitocondrial, que actúan sobre los ácidos
grasos de las membranas celulares causan-
Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano
do peroxidación lipídica. Los RLO inducen
Hipotiroidismo
la síntesis de citoquinas proinflamatorias
Síndrome de ovario poliquístico por las células de Kupffer y los hepatoci-
Embarazo tos, tales como: a) factor de necrosis tumo-
Enfermedades neoplásicas ral alfa (TNF-α), que activa la vía de las
Condiciones nutricionales caspasas y conduce a la apoptosis de los
hepatocitos; b) factor de crecimiento trans-
Bypass yeyuno-ileal
formante β-1 (TGF-β1), que activa la sínte-
Nutrición parenteral total
sis de colágeno por las células estrelladas;
Ayuno prolongado c) ligandos Fas que ocasionan “muertes
Malnutrición proteica fratricidas” en los hepatocitos adyacentes;
Dieta rica en carbohidratos y, d) interleuquina 8 (IL-8), potente quimio-
Infecciones táctico de neutrófilos. Los productos finales
de la peroxidación lipídica, el 4-hidroxino-
Hepatitis B y C
nenal (HNE) y el malonildialdehído (MDA),
Infección por VIH
también están implicados en la génesis de
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DM2
Dislipidemia
Obesidad
1er golpe
Tejido adiposo
Esteatosis
Adiponectina
Esterificación
TG AGL
2 golpe
do TG
APO-B LSH IL-6
AGL VLDL Leptina
AGL Resistina
Mitocondria TNF-α
Resistencia a
n la insulina
ió
idac Hiperglucemia
ox
β- Hiperinsulinemia
Ligandos FAS
Muertes
Músculo
fratricidas esquelético
Activación IL-6, IL-8,
de células Glutatión TNF-α
estrelladas
RLO
Apoptosis Quimiotaxis
Fibrosis Inflamación Peroxidación lipídica
Figura 1. Fisiopatología de la EHGNA. DM2: diabetes mellitus tipo 2; AGL: ácidos grasos libres;
RLO: radicales libres de oxígeno; TG: triglicéridos; LSH: lipasa sensible a hormona.
lesiones hepáticas por toxicidad directa, C3 [22]. La resistencia a la acción de la
pueden intervenir en la formación de cuer- insulina produce cambios importantes en
pos de Mallory e incrementan la síntesis el metabolismo de los lípidos, que inclu-
de colágeno por las células estrelladas; yen una lipólisis periférica mejorada, una
además, el HNE tiene actividad quimiotác- mayor síntesis de triglicéridos y una mayor
tica de neutrófilos [18,19]. Esta segunda absorción hepática de ácidos grasos [23].
fase explicaría la evolución hacia fenóme- Cada uno de estos factores puede contri-
nos necroinflamatorios, fibrosis y cirrosis buir a la acumulación de triglicéridos en los
hepática (figura 1). En diferentes estudios hepatocitos [24], lo que a su vez resulta en
[20,21], se exponen otros factores implica- un cambio preferencial de carbohidratos a
dos en la patogenia de la EHGNA: β-oxidación de AGL (figura 1) [24,25].
Resistencia a la insulina Antioxidantes
La base genética de la resistencia a la insu- La peroxidación lipídica y las especies de
lina asociada con EHGNA sigue sin estar RLO pueden agotar las enzimas antioxi-
clara; sin embargo, un informe encontró dantes como el glutatión, la vitamina E, el
una asociación con ciertos polimorfismos betacaroteno y la vitamina C, lo que hace
en el gen que codifica la apolipoproteína que el hígado sea susceptible a lesiones
314 Aspectos relevantes de la enfermedad por hígado graso no alcohólicooxidativas [26,27]. Los niveles séricos de Sobrecrecimiento bacteriano
xantina oxidasa, un generador de especies
reactivas de oxígeno, son más altos en pa- El sobrecrecimiento bacteriano y una mayor
cientes con EHGNA en comparación con translocación bacteriana a la circulación
los controles, mientras que los niveles de sistémica y portal, así como el aumento
múltiples enzimas antioxidantes son más de los niveles séricos de lipopolisacáridos
bajos [28]. Por otra parte, se ha demostra- (LPS) bacterianos y endotoxinas, y la acti-
do un efecto protector mediante la induc- vación de la señalización proinflamatoria
ción de hemo oxigenasa-1, una enzima (TNF-α e IL-6), se han observado en dife-
de defensa antioxidante, que interrumpe la rentes hepatopatías crónicas incluyendo la
progresión de la esteatohepatitis al inducir EHGNA [34].
una vía antioxidante y suprimir las citoqui-
nas proinflamatorias [29]. Diagnóstico
Hierro El diagnóstico de la EHGNA se estable-
ce mediante diferentes parámetros como
El aumento de hierro hepático también la historia clínica, el examen físico, exá-
puede tener un papel en el desarrollo de menes de laboratorio, pruebas de imáge-
EHGNA. Se desconoce el mecanismo es- nes, marcadores no invasivos de fibrosis y
pecífico por el cual el hierro hepático pue- hallazgos histológicos. La exclusión de un
de contribuir a la necroinflamación, pero consumo excesivo de alcohol es un crite-
puede estar relacionado con la generación rio diagnóstico básico, por lo que se debe
de especies de RLO que ocurre en el pro- buscar de forma rigurosa a través de un
ceso de reducción de Fe3+ a Fe2+ [30]. interrogatorio exhaustivo y cuidadoso al
paciente y, a menudo, a través de los fa-
Leptina miliares y amigos. No se podrá establecer
el diagnóstico de la EHGNA si el paciente
La leptina puede contribuir al desarrollo refiere una ingestión alcohólica >20 g/día
de fibrosis en la EHGNA, mediante la in- de alcohol en las mujeres, y >30 g/día en
ducción de la desfosforilación del sustrato los hombres [35,36].
receptor de insulina 1, lo que hace que
los hepatocitos sean más resistentes a la Exploración clínica
insulina [31].
La mayoría de los pacientes (60% a 100%)
Adiponectina con EHGNA son asintomáticos. En el 20%
al 40% de los casos, los pacientes refieren
La adiponectina es una hormona secreta- síntomas inespecíficos como astenia, fati-
da exclusivamente por el tejido adiposo ga, malestar y molestias en el cuadrante
que produce efectos beneficiosos sobre el superior derecho del abdomen. Solo entre
metabolismo de los lípidos, mejorando el 5% al 10% de los pacientes presentan
la β-oxidación de ácidos grasos en el manifestaciones de hepatopatía grave (ic-
músculo [32]. También tiene efectos anti- tericia, ascitis, encefalopatía), los cuales
inflamatorios directos, suprimiendo la pro- son indicadores de que la condición ha
ducción de TNF-α en el hígado [32]. En un evolucionado a cirrosis hepática. La hepa-
informe, los niveles bajos de adiponectina tomegalia (55% a 85%) suele ser el único
en suero se correlacionaron con la presen- signo en la exploración física. En algunos
cia de EHGNA, fibrosis hepática y la gra- casos (5% a 20%) con cirrosis hepática
vedad del síndrome metabólico [33]. establecida, se detectan esplenomegalia
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y algunos estigmas cutáneos de hepato- cificidad es del 60%, pues otras hepatopa-
patía crónica (arañas vasculares, eritema tías crónicas también pueden incrementar
palmar, circulación colateral, etc.) [1,37]. la ecogenicidad hepática; su exactitud
diagnóstica es de 85%. En la EHGNA en
Laboratorio fase de cirrosis, puede observarse contor-
no hepático irregular o nodular, y signos
El dato más constante en los exámenes de hipertensión portal [38].
del laboratorio es un aumento de las
aminotransferasas, habitualmente 0,8 [39]. Dentro de es-
discriminar si coexiste inflamación o fibro- tos, se encuentra la NFS (NAFLD Fibrosis
sis. La ecografía abdominal constituye la Score) y el índice FIB-4, que han sido va-
técnica de imagen de primera elección; la lidados de forma externa en poblaciones
esteatosis es observada como un patrón he- de diferentes regiones, con resultados uni-
pático brillante consistente en un aumento formes. Son de fácil acceso, necesitando
difuso de la ecogenicidad, con ecos finos datos básicos del paciente (edad, IMC,
y brillantes, vasos intrahepáticos escasos y historia de diabetes) y de laboratorios
atenuación posterior del sonido. La sensi- (AST, ALT, recuento de plaquetas, albúmina
bilidad global es del 60%, pero aumenta sérica). En conjunto con otras alternativas
hasta 90% cuando la esteatosis afecta a como la ELF (fibrosis hepática intensificada)
más del 25% de los hepatocitos. La espe- y el Fibrotest®, predicen la mortalidad glo-
316 Aspectos relevantes de la enfermedad por hígado graso no alcohólicobal, cardiovascular y de enfermedad he- Tratamiento
pática. Dichas pruebas tienen su principal
utilidad en diferenciar fibrosis avanzada Por ahora no hay un tratamiento estanda-
(≥F3) frente a la no avanzada, con mayor rizado para la EHGNA, y tampoco existe
valor predictivo negativo para descartarla, consenso sobre cuál es el más adecuado
comparado con el valor predictivo positivo para cada paciente. Sin embargo, la va-
[40,41]. Dado lo anterior, estas pruebas riedad de pautas terapéuticas farmacoló-
se recomiendan principalmente para estra- gicas y no farmacológicas, no son mutual-
tificación inicial, con el objetivo de descar- mente excluyentes. En primer lugar, debe
tar enfermedad grave. evitarse el consumo de alcohol, así como
los tratamientos con fármacos potencial-
De las técnicas de imagen, se resalta la mente hepatotóxicos.
elastografía transitoria con buenos resulta-
dos para detectar la presencia de cirrosis Tratamiento no farmacológico
(F4). Sus resultados son poco fiables en
presencia de un IMC elevado [42]. Da- Las modificaciones en el estilo de vida
tos existentes en la actualidad, sugieren mediante dieta y ejercicio establecen las
que la combinación de la elastografía principales bases terapéuticas. La pérdida
con marcadores séricos, proporciona me- de peso, a través de la restricción calóri-
jores resultados que su uso por separado, ca, puede por sí misma mejorar las cifras
con la opción de evitar la realización de de aminotransferasas, la resistencia a la
un cierto número de biopsias hepáticas insulina y en algunos casos, los datos histo-
diagnósticas [43].
Tabla 2. Clasificación de Brunt.
Biopsia hepática y hallazgos histológicos
Grado de esteatosis macrovesicular
La biopsia hepática es el mejor método 0=66%
dad de la esteatosis, grado de inflamación
Actividad necroinflamatoria
y estadio de fibrosis, además, pronostica
su evolución hacia cirrosis [44]. El diag- 0=ausencia de inflamación
nóstico histológico se hace a través del sis- 1=inflamación portal leve
tema de clasificación de Brunt, clasificando 2=inflamación portal o intraacinar leve
la actividad inflamatoria en grados de 0 a a moderada
3, y la fibrosis en estadios de 0 a 4 (tabla 3=inflamación lobular y portal mayor
2) [45]. Se considera un inconveniente de al grado 2
la biopsia hepática el que sea un méto-
do invasivo, sujeto a complicaciones y a Estadio de fibrosis hepática
errores inter e intra observador, incluyendo 0=ausencia de fibrosis
el error de muestreo [46]. Sin embargo, 1=fibrosis perisinusoidal/pericelular leve
hoy en día se sigue utilizando en muchos 2=fibrosis perisinusoidal/pericelular
centros, ya que, a pesar de los avances con fibrosis periportal
tecnológicos, no existe otro método que 3=fibrosis perisinusoidal/pericelular,
establezca una completa correlación entre
fibrosis portal y puentes fibrosos
la clínica, los datos de laboratorio y los
hallazgos histológicos. 4=cirrosis
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lógicos (esteatosis e inflamación lobulillar, en cuenta múltiples factores como el gra-
sobre todo en los pacientes con fibrosis mí- do/estadio de la enfermedad (actualmente
nima). El objetivo supone una pérdida de el estándar para determinarlo sigue siendo
peso entre un 5% a 10%, durante 6 a 12 la biopsia hepática), las comorbilidades de
meses, ya que una pérdida más rápida o cada paciente, principalmente en relación
una dieta más estricta moviliza los ácidos con el síndrome metabólico, condiciones
grasos del hígado y puede provocar un au- emergentes asociadas a la EHGNA, y fac-
mento de la inflamación portal [47]. tores genéticos. Además, será necesario
tomar en cuenta factores no clínicos como
La práctica de ejercicio de intensidad mo- el precio de los nuevos medicamentos y el
derada, como caminar 30 a 45 min/día acceso que se tenga a los mismos.
a un ritmo continuo, mejora la sensibilidad
a la insulina y la homeostasis de la glu- Los tratamientos hasta ahora recomenda-
cosa [48], reduce la secreción de VLDL, dos por la Asociación Americana para el
apolipoproteína B y previene la esteato- Estudio del Hígado (AASLD, por sus siglas
sis, probablemente como resultado de la en inglés) en los pacientes con EHGNA,
estimulación de la oxidación de lípidos y son vitamina E y pioglitazona [36], pero no
la inhibición de su síntesis en el hígado están exentos de efectos adversos. También
a través de la activación de la vía AMPK se incluyen algunos fármacos prometedores
[49]. Estos beneficios del ejercicio son in- en estudios de fase II y de fase III en curso.
dependientes de la pérdida de peso, pero
al combinar la pérdida de peso, manteni- Pioglitazona
da por la dieta hipocalórica, con el au-
mento de la actividad física, se reducen Al ser un medicamento antidiabético, ago-
significativamente las enzimas hepáticas nista del receptor gamma, activado por el
en pacientes obesos con EHGNA [49]. factor proliferador de peroxisomas (PPAR-
gamma, por sus siglas en inglés), mejora
La cirugía bariátrica es una de las opciones la sensibilidad a la insulina del tejido adi-
más eficaces para lograr a largo plazo la poso, promoviendo el depósito de ácidos
pérdida de peso en pacientes con obesidad grasos libres en este y no de forma ectó-
grave. Está indicada en pacientes con IMC pica (por ejemplo, en hígado, páncreas,
>40 kg/m2, o IMC>35 kg/m2 con comor- etc.), además, incrementa la secreción de
bilidad asociada. Inicialmente, se descri- adiponectina por el tejido adiposo, fa-
bieron casos de esteatosis hepática grave voreciendo la β-oxidación de AGL hepá-
producida por la rápida pérdida de peso, ticos. Este receptor también se encuentra
en especial con el bypass yeyuno-ileal; sin en las células de Kupffer, donde ejerce un
embargo, actualmente el bypass gástrico- efecto antifibrótico y antiinflamatorio [50].
proximal ha paliado este problema. La ciru- Múltiples ensayos clínicos y metaanálisis
gía bariátrica en pacientes con EHGNA ha han demostrado de forma consistente una
mostrado los efectos benéficos de la pérdida mejoría bioquímica e histológica con la
de peso sobre la histología hepática y la al- administración de pioglitazona en dosis
teración enzimática del hígado [48,49]. de 30 a 45 mg/día, comparado con el
placebo [51]. En el estudio PIVENS, este
Tratamiento farmacológico medicamento no mejoró de forma signi-
ficativa la EHNA (34% versus 19% para
Existen actualmente muchos fármacos en placebo), pero se presentó una reducción
desarrollo para la EHGNA. La estrategia te- en las concentraciones de aminotransfera-
rapéutica en el futuro próximo deberá tomar sas, al igual que la esteatosis e inflamación
318 Aspectos relevantes de la enfermedad por hígado graso no alcohólicolobular [52]. Desafortunadamente, el uso ción de la EHNA, comparados con 2/22
de pioglitazona se asocia a un incremento (9%) de los que recibieron placebo (riesgo
de peso corporal, por lo tanto, no la hace relativo 4,3; 1,0 a 17,7) [59]. Adicional-
una estrategia atractiva en pacientes con mente, el tratamiento con liraglutida se aso-
síndrome metabólico. Además, la pioglita- ció con una pérdida de peso significativa.
zona se ha asociado a disminución de la Los efectos adversos fueron predominante-
densidad ósea y a un aumento del riesgo mente de tipo gastrointestinal (81% versus
de fractura de cadera [53]. 65% en el grupo de intervención y placebo,
respectivamente). En otro estudio de fase II
Vitamina E con semaglutida, luego de 72 semanas de
manejo con dosis de 0,4 mg/día (dosis
Es un antioxidante enfocado en mejorar el mayor), 33/56 (59%) pacientes con fibro-
estrés oxidativo presente en la EHGNA. Se sis F2-F3, lograron el desenlace primario de
recomienda en pacientes con diagnóstico resolución de la EHNA sin empeoramien-
de EHGNA por biopsia, sin diabetes melli- to de la fibrosis, comparados con 10/58
tus ni cirrosis [36]. En el estudio PIVENS, la (17%) de pacientes en el grupo control.
vitamina E a dosis de 800 UI/día por 96 Hubo mejoría de fibrosis en un estadio 1,
semanas, mejoró de forma significativa la sin diferencia entre el placebo (33%) y el
EHNA comparada con placebo (49% ver- grupo con 0,4 mg de semaglutida (43%)
sus 19%), al igual que redujo la esteatosis y [60]. Dichos hallazgos son prometedores,
la inflamación lobular, sin efectos significa- por lo que se esperan más resultados en
tivos en la fibrosis (41% versus 31%) [52]. próximos estudios de fase III.
En otros estudios se ha encontrado que la
vitamina E tiene eficacia para mejorar la Ácido obeticólico
esteatosis y la balonización, pero no tiene
efectos significativos en la inflamación ni Es un agonista del receptor farnesoide X
en la fibrosis [54]. Los efectos adversos a (FXR, por sus siglas en inglés), el cual regula
los que se ha asociado este compuesto en una amplia variedad de genes involucrados
estudios observacionales, incluyen incre- en el control de ácidos biliares, lípidos y glu-
mento en la mortalidad general, cáncer de cosa. Su activación disminuye la expresión
próstata y enfermedad vascular cerebral de enzimas encargadas de la lipogénesis
de tipo hemorrágico [55,56]. de novo [61]. Un estudio de fase IIB (FLINT)
de ácido obeticólico 25 mg/día versus
Agonistas del péptido similar al glucagón placebo por 72 semanas, fue terminado de
tipo 1 (GLP-1) forma temprana luego de un análisis interi-
no a la semana 24, debido a su eficacia
Son tratamientos aprobados para diabetes histológica, en donde 46 (45%) de 102
y obesidad, pero se han investigado en pacientes en el grupo de ácido obeticólico
EHGNA dado que además de promover la presentaron mejoría histológica, con mejo-
pérdida de peso, son capaces de aumentar ría de inflamación sin empeoramiento de
la β-oxidación a nivel hepático, reducir el la fibrosis, comparados con 21/99 en el
apetito (efecto sobre los niveles de leptina y grupo de placebo (riesgo relativo 1,9; 1,3
retraso en el vaciamiento gástrico), aumen- a 2,8) [62]. Actualmente se está evaluando
tar la secreción de insulina estimulada por en un ensayo de fase III (REGENERATE), en
glucosa y disminuir la de glucagón [57,58]. dosis de 10 y 25 mg/día versus placebo
En el estudio LEAN (fase II), 9 (39%) de 23 en pacientes con EHNA y fibrosis. El aná-
pacientes que recibieron liraglutida (1,8 lisis interino a los 18 meses del estudio, en
mg/día por 48 semanas) tuvieron resolu- 931 pacientes con fibrosis F2-F3, reveló
Volumen 2 | Número 2 | Julio 2021 319|Hernández-Osorio IC, Luján-Ramos MA
que se logró mejoría de la fibrosis en 12% • Ácido ursodesoxicólico
del grupo placebo, 18% en el grupo de 10
mg, y 23% en el grupo de 25 mg. El desen- Es un ácido biliar secundario hidrofílico utili-
lace de resolución de la EHNA no se logró zado en el tratamiento de la colangitis biliar
en toda la población por intención a tratar primaria, colelitiasis y otras formas de co-
(8%, 11% y 12%, respectivamente), sin em- lestasis. Se ha investigado en EHNA dado
bargo, un análisis post hoc mostró que apro- que tiene un potencial efecto antiapoptótico
ximadamente el doble de los pacientes con y antioxidante, además de poder tener una
dosis del medicamento de 25 mg, lograron interacción débil con el FXR. Sin embargo, el
la resolución de la EHNA comparados con ácido ursodesoxicólico no ha mostrado be-
el placebo, tanto en el análisis por intención neficio en esta entidad, por lo que no se pue-
a tratar (23% versus 12%, riesgo relativo de recomendar su uso actualmente [66,67].
1,9) como por protocolo (29% versus 16%,
riesgo relativo 2,2) [63]. Se esperan los • Ácidos grasos poliinsaturados
resultados completos de este estudio para
octubre de 2022. Los principales eventos Representan una opción plausible dado que
adversos relacionados con este medicamen- disminuyen los niveles de triglicéridos, incre-
to son el prurito leve a moderado, depen- mentan los niveles de adiponectina, mejo-
diente de la dosis, y aumento del colesterol ran la disfunción endotelial e incrementan
de baja densidad (LDL) que responde al la sensibilidad a la insulina. Los más estu-
manejo con estatinas [62,63], siendo este diados son el ácido docosahexaenoico y el
último de principal atención dado el riesgo ácido eicosapentaenoico. Con la evidencia
cardiovascular inherente que presentan mu- actual no se puede sustentar su aplicación
chos pacientes con EHGNA. como tratamiento de EHNA, pero las guías
de la AASLD proponen su consideración
Existen algunos tratamientos cuyo mecanis- para el tratamiento de hipertrigliceridemia
mo de acción respondería a la fisiopatolo- en pacientes con EHGNA [54].
gía de la EHGNA, pero que hasta el mo-
mento no han mostrado ser eficaces. Entre Conclusiones
estos se encuentran:
La EHGNA es una enfermedad de preva-
• Metformina lencia en aumento y está acompañada en
muchos casos de síndrome metabólico o
Es un antidiabético oral que disminuye la alguno de sus componentes. Comprende
resistencia a la insulina, sin embargo, no desde la presencia de esteatosis hepática
ha demostrado de forma consistente ser efi- simple, hasta su evolución en esteatohepa-
caz para mejorar las pruebas de función titis, cirrosis hepática o hepatocarcinoma.
hepática ni los componentes histopatológi- En su patogenia intervienen factores como
cos de la EHNA (esteatosis, balonización, el estrés oxidativo y las citoquinas proinfla-
inflamación y fibrosis) [64]. A pesar de lo matorias. En la actualidad, existen múltiples
anterior, los pacientes con EHGNA y pre- pruebas no invasivas para su estudio, inclu-
diabetes o diabetes podrían recibir este yendo exámenes de laboratorio, técnicas de
medicamento, ya que su uso ha demos- imagen (ecografía, TAC y RM), NFS, FIB-4
trado disminución de mortalidad general y la elastografía transitoria, con aumento en
y del riesgo de hepatocarcinoma, por lo su rendimiento cuando se utilizan de forma
que inclusive en pacientes con hepatopatía combinada. Sin embargo, la biopsia hepáti-
crónica es importante considerar su uso en ca sigue siendo la única forma de definir de
quien tenga indicación clínica [65]. forma fidedigna la presencia de EHGNA,
320 Aspectos relevantes de la enfermedad por hígado graso no alcohólicoy determinar con exactitud el grado de fi- 7. Piscaglia F, Svegliati-Baroni G, Barchetti A, Pe-
brosis. El tratamiento de la EHGNA se basa corelli A, Marinelli S, Tiribelli C, et al. Clinical
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además de no estar libres de efectos adver- lence of the most common causes of chronic liver
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