CARACTERIZACIÓN, CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA Y MOLECULAR DE LA HEPATITIS C EN CHILE
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
JORNADAS DE INVESTIGACIÓN 2005 - FACULTAD DE MEDICINA
CARACTERIZACIÓN, CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA Y MOLECULAR
DE LA HEPATITIS C EN CHILE
Investigadores Participantes: Ursula León (1), Pamela Torres (2), Alejandro Soza (3)
Colaboradores: Marcelo López-Lastra (4)
La mortalidad por cirrosis hepática en costo y efectividad aún
Chile es una de las más altas del mundo, limitada, es importante
siendo la hepatitis C una de la principales identificar factores que
causas. Nos interesa caracterizar esta permitan identificar a los
enfermedad en nuestro país, desde el pacientes en mayor riesgo
punto de vista epidemiológico, clínico de progresión. Habíamos
y molecular, con lo que esperamos participado en estudios
avanzar en la identificación de enfocados a factores del
mecanismos potenciales de control huésped, particularmente
de esta enfermedad. Nuestro primer polimorfismos de genes
objetivo fue describir las características relacionados a la respuesta
Figura 1 : Ver texto
clínicas de nuestros enfermos infectados inmunológica e inflamación.
con este virus. En una serie de 147 Proponemos ahora estudiar factores no estructural (NS4), cuya función se
pacientes chilenos pudimos observar propiamente virales que puedan tener desconoce, pero que se ha postulado
que aproximadamente la mitad de importancia en la historia natural puede tener importancia en la diferente
los enfermos ya estaban en una etapa (velocidad de progresión) de la sensibilidad a interferón de las variantes
avanzada de la enfermedad (cirrosis enfermedad. Con el apoyo de un proyecto virales.
hepática). El genotipo predominante en FONDECYT de 3 años recientemente
Simultáneamente estamos trabajando en
nuestros enfermos es el 1b. aprobado, estamos trabajando en la
el estudio de la replicación extrehepática
caracterización molecular mediante
Un segundo punto que nos interesaba del virus de la hepatitis C. Diversos
secuenciación de una región del genoma
aclarar es la prevalencia de la infección estudios han sugerido que el virus de
viral que codifica para una proteína
en la población general en nuestro país.
En un estudio epidemiológico de una
muestra representativa de la población
general de la Florida (N=959), la
seroprevalencia fue de 1.15% por ELISA,
0.83% por RIBA. De estos últimos, un
62.5% era virémico (con RNA circulante
detectado por RT-PCR). Además se pudo
estimar la incidencia de la infección: 15
nuevos casos por 100.000 sujetos al año
(período 1993-2000).
Dado que la terapia antiviral es de alto
Figura 2 : Ver texto
(1) Biotecnóloga
(2) Enfermera
(3) Investigador Principal
Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, P.U.C
(4) Laboratorio de Virología Molecular, Centro de Investigaciones Médicas, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, P.U.C
51
Correspondencia: asoza@med.puc.cl
Financiamiento: Proyecto FONDECYT #1050782; 2005-2008 a AS - Grant intramural NIDDK, NIH
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
• Hoofnagle JH, Ghany MG, Kleiner DE, Doo
E, Heller T, Promrat K, Ong J, Khokhar F, Soza
A, Herion D, Park Y, Everhart JE, Liang TJ.
Maintenance therapy with ribavirin in patients
with chronic hepatitis C who fail to respond to
combination therapy with interferon alfa and
ribavirin. Hepatology. 2003;38:66-74.
• Promrat K, McDermott DH, Gonzalez
CM, Kleiner DE, Koziol DE, Lessie M,
Merrell M, Soza A, Heller T, Ghany M, Park
Y, Alter HJ, Hoofnagle JH, Murphy PM,
Liang TJ. Associations of chemokine system
polymorphisms with clinical outcomes and
treatment responses of chronic hepatitis C.
Gastroenterology. 2003;124:352-360.
• Soza A, Lau DT, Khokhar MF, Conjeevaram
H, Park Y, Hoofnagle JH. Resolution of chronic
hepatitis B-associated autoimmune neutropenia
with alpha interferon therapy. J Pediatr
Figura 3 : La replicación extrahepática del virus de hepatitis C se estudiará mediante la demostración Gastroenterol Nutr. 2003;36:141-3.
de RNA de hebra negativa mediante PCR, por demostración de proteínas no estructurales virales y
por demostración de alteraciones de membrana celulares características (“membranous web”) por • Soza A, Everhart J, Ghany M, Doo E, Heller
micrografía electrónica, como se aprecia en la foto. T, Promrat K, Park Y, Liang J, Hoofnagle JH.
Neutropenia associated with alpha interferon
therapy of chronic hepatitis C. Hepatology.
2002;36:1273-1279.
la hepatitis C es capaz de replicarse en hepatitis C. Ann Hepatol. 2004;3:146-51.
tejidos extrahepáticos, particularmente • Riquelme A, Soza A, Nazal L, Martínez G, COLABORADORES
linfocitos. Con la colaboración estratégica Kolbach M, Patillo A, Arellano JM, Duarte I, INTERNACIONALES
del Laboratorio de Virología Molecular Martínez J, Molgó M, Arrese M. Histological
resolution of steatohepatitis after iron depletion.
• Jay Hoofnagle, MD. Liver Diseases
se está avanzando en la demostración Dig Dis Sci. 2004;49:1012-5. Branch. NIDDK, NIH.
de esta replicación mediante diversos • Jake Liang, MD. Liver Diseases
• Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI,
métodos, lo que tiene importantes Freedman RJ, Soza A, Heller T, Doo E, Ghany Branch. NIDDK, NIH.
implicancias para desarrollar un modelo M, Premkumar A, Park Y, Liang TJ, Yanovski • Theo Heller, MD. Liver Diseases
de replicación viral in vitro. JA, Kleiner DE, Hoofnagle JH. A pilot study
Branch. NIDDK, NIH.
of pioglitazone treatment for nonalcoholic
steatohepatitis. Hepatology. 2004;39:188-96.
PUBLICACIONES
• Soza A, Heller T, Ghany M, G, Liang J,
Germain J, Hsu HH, Park Y, Hoofnagle JH.
Pilot study of interferon gamma for chronic
hepatitis C. J Hepatol 2005;43:67-71.
• Soza A, Riquelme A, Gonzalez R, Alvarez
M, Perez-Ayuso RM, Glasinovic JC, Arrese M.
Increased orocecal transit time in patients with
nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci
2005;50:1136-40.
• González R, Soza A, Hernández V, Pérez RM,
Alvarez M, Morales A, Arrellano M, Riquelme
A, Viviani P, Covarrubias C, Arrese M, Miquel
JF, Nervi F. Incidence and prevalence of
hepatitis C virus infection in Chile. Ann Hepatol
2005;4:127-30.
• Soza A, Arrese M, González R, Alvarez M,
Figura 4 : HCV RNA levels during treatment by interferon gamma dose (dashed lines) and neutrophil
Pérez RM, Cortés P, Patillo A, Riquelme A,
counts (continuous lines) according to interferon gamma dose. The time axis is not to scale in order to
Riquelme A. Clinical and epidemiological
show the early phase kinetics. There are no changes in HCV viral load, whereas there is a significant
features of 147 Chilean patients with chronic
drop in neutrophil count (neutrophil counts from 6 to 48h of treatment were interpolated).
52BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI Y RIESGO DE CÁNCER
GÁSTRICO EN CHILE
Investigadores Participantes: Antonio Rollan R., Catterina Ferreccio R., Paul Harris D.,
Alejandro Venegas E.
Colaboradores: Carolina Serrano, Karen Neumann, Alejandra Gederlini.
Chile presenta por un riesgo relativo una submuestra de 500 y 300 sujetos
(RR) de motalidad por Cáncer Gástrico respectivamente (la mitad de AR y BR),
(CG), heterogéneo, siendo menor en determinamos niveles de pepsinógeno I,
el extremo norte y mayor en la zona II y gastrina-17 por ELISA, e infección
centro-sur. Los factores determinantes por cepas HP CagA(+) por western-
son probablemente múltiples, pero blot.
un candidato obvio es la infección
por Helicobacter pylori, el principal RESULTADOS
factor etiológico conocido del CG. No La frecuencia de infección por H. pylori
conocemos la distribución geográfica de en la población chilena adulta alcanza
la infección por H. pylori ni su correlación 73% (IC95%: 70%-76%). A nivel regional
con el RR de mortalidad por CG. no existe correlación entre el RR de
CG y la frecuencia de infección. A nivel
OBJETIVOS
comunal existe correlación (+) entre el
Determinar la frecuencia de infección nivel de IgG anti-HP y el RR de CG. La
por H. pylori en Chile. frecuencia de infección es 68.1% en BR
y 79.5% en AR (p 65 años.
Utilizando tasas ajustadas de mortalidad Los datos sobre atrofia gástrica y CagA
por CG (INE: 1985-2002) se calculó el están en proceso.
RR para todas las comunas de Chile
(n=333), ajustado mediante un modelo CONCLUSIONES
de regresión de Poisson, y separadas en 2
La infección por HP pudiera explicar
grupos: Alto Riesgo (AR), RR promedio
en parte la notoria variación geográfica
(rango): 1,25 (1,01-2,25) y Bajo Riesgo
en el RR CG que existe en Chile. La
(BR), RR promedio: 0,85 (0,28-0,99).
infección precoz parece ser el principal
Determinamos IgG anti-HP y % de determinante del riesgo.
seropositividad por ELISA previamente
validado, en una muestra aleatoria de
2609 sujetos mayores de 17 años, 1302
de comunas de AR y 1307 de BR. En
53
Deptos. Gastroenterología, Salud Pública, Pediatría y Genética Molecular y Microbiología. F. de Medicina y F. de Ciencias Biológicas.
Financiamiento: Fondecyt 1040823BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
EL METABOLISMO LIPOPROTEICO HEPÁTICO CONTROLA LA
SECRECIÓN BILIAR DE COLESTEROL Y LA LITOGENICIDAD BILIAR
Investigadores Participantes: Attilio Rigotti (1), Silvana Zanlungo (1)
Colaboradores: Verónica Quiñones, Ludwig Amigo, Andrea Leiva, María Gabriela
Morales, Víctor Cortés, Dania Valdovinos, Katherine Donoso, Nicolás Quezada, Mariela
Muñoz
Como antecedentes, la litiasis biliar como objetivos generales de trabajo PUBLICACIONES
por cálculos de colesterol es una evaluar el efecto de: 1) el polimorfismo • Amigo L., Quinones V., Mardones P.,
enfermedad de alta prevalencia y de la apoE humana, el receptor Zanlungo S., Miquel J.F., Nervi F., Rigotti
una causa frecuente de morbilidad lipoproteico LRP y los proteoglicanes, A. Impaired biliary cholesterol secretion and
en Chile. La fisiopatología básica de todas moléculas relacionadas con el decreased gallstone formation in apolipoprotein
esta enfermedad es primariamente E-deficient mice fed a high-cholesterol diet.
metabolismo del colesterol exógeno Gastroenterology 118: 772-779 (2000)
metábolica, donde la secreción hepática
transportado en quilomicrones, y 2) la
de bilis sobresaturada de colesterol • Mardones P., Quinones V., Amigo L., Moreno
enzima de transferencia de ésteres de
constituye el primer evento patogénico M., Miquel J.F., Schwarz M., Miettinen H.E.,
crítico y necesario para la formación colesterol CETP y variantes funcionales y Trigatti B., Krieger M., VanPatten S., Cohen
de los cálculos biliares. Dado que el de distribución hepatocelular del receptor D.E., Rigotti A. Hepatic cholesterol and bile acid
SR-BI, ambas proteínas involucradas en metabolism and intestinal cholesterol absorption
colesterol biliar se origina mayoritaria-
in SR-BI-deficient mice. J Lipid Res 42:170-180
mente de la captación del colesterol el metabolismo del colesterol endógeno
(2001)
transportado en las lipoproteínas del transportado en HDL, sobre los niveles
plasma, existiría una relación funcional • Rigotti A., Miettinen H.E., Krieger M. The
de colesterol lipoproteico plasmático,
role of the high density lipoprotein receptor SR-
estrecha entre el metabolismo hepático el metabolismo hepático de colesterol y BI in the lipid metabolism of endocrine and other
del colesterol lipoproteico y la secreción sales biliares, la secreción de colesterol tissues. Endocr Reviews 24: 357-387 (2003)
biliar de colesterol, tanto en condiciones biliar y el desarrollo de colelitiasis. • Kocher O., Yesilaltay A., Cirovic C., Pal R.,
fisiológicas como fisiopatológicas.
Rigotti A., Krieger M. Targeted disruption of
Como diseño experimental se propone
Nuestra hipótesis de trabajo plantea the PDZK1 gene in mice causes tissue-specific
utilizar manipulación estable (transgenia, depletion of the high density lipoprotein receptor
que la disponibilidad de colesterol
knockout) o transitoria (adenovirus SR-BI and altered lipoprotein metabolism. J Biol
hepático destinado para eliminación
recombinante) de la expresión de los Chem 278: 52820-52825 (2003)
biliar y el desarrollo de colelitiasis están
genes de interés en ratones, los cuales • Zanlungo S., Rigotti A., Nervi F. Hepatic
regulados por la expresión y/o función de
moléculas involucradas en el metabolismo serán alimentados con dieta control, cholesterol transport from plasma into bile. Curr
dieta suplementada con colesterol y dieta Opin Lipidol 15: 279-286 (2004)
hepático del colesterol lipoproteico tanto
de origen dietético como endógeno. litogénica. • Burgos P.V., Klattenhoff C., de la Fuente E.,
Rigotti A., Gonzalez A. Cholesterol depletion
De hecho, hemos establecido que la
Como implicancias mayores, este induces PKA-mediated basolateral-to-apical
expresión hepática de la apolipoproteína
proyecto debiera permitir identificar transcytosis of the scavenger receptor class B
E (apoE) y del receptor de HDL SR-BI type I in MDCK cells. Proc Nat Acad Sci USA
con mayor precisión los elementos y
controlan la secreción biliar de colesterol 101: 3845-3850 (2004)
mecanismos específicos del metabolismo
y que la apoE, en particular, regula el
lipoproteico hepático que normalmente • Yesilaltay A., Kocher O., Rigotti A., Krieger
desarrollo de colelitiasis inducida por M. Regulation of SR-BI-mediated high density
una dieta litogénica en el ratón. regulan la secreción biliar de colesterol
lipoprotein metabolism by the tissue specific
y que, en condiciones patológicas, adaptor PDZK1. Cur Opin Lipidol 16: 147-152
El proyecto de investigación en curso tiene contribuyen al desarrollo de colelitiasis. (2005)
54
(1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUC
Financiamiento: FONDECYT No.1030416 - FOGARTY- NIH No. TW006153BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Monty Krieger (MIT, Cambridge, USA)
Olivier Kocher (Harvard Medical School,
Boston, USA)
David Cohen (Harvard Medical School, Boston,
USA
Helen Hobbs (Southwestern Medical School,
Dallas, USA)
Joachim Herz (Southwestern Medical School,
Dallas, USA)
Helena Oliveira (Universidad de Sao Paulo,
Brazil)
Eder Quintao (Universidad de Sao Paulo, Sao
Paulo, Brazil)
IMPORTANCIA DE LAS PROTEÍNAS NPC1, NPC2 Y MLN64 EN EL
TRÁFICO HEPÁTICO DE COLESTEROL
Investigadores Participantes: Juan Francisco Miquel P. (1), Flavio Nervi O. (1), Attilio
Rigotti R. (1), Silvana Zanlungo M. (1)
Colaboradores: Cristian Amador C., Ludwig Amigo B., Ignacio Bravo A., Juan Castro
S., Andrés Klein P., Andrea Leiva M., Hegaly Mendoza V., Gabriela Morales F., Mariela
Muñoz Q., Verónica Quiñones L., Juan Tichauer C.
El hígado es el principal sitio del constituye la fuente principal de PROPÓSITO
organismo involucrado en el metabolismo colesterol secretado a la bilis. Evidencias Determinar si las proteínas de tráfico
de colesterol, ya que es el órgano clave recientes sugieren que los transportadores intracelular de colesterol NPC1, NPC2
involucrado en la síntesis y el catabolismo intrahepáticos de colesterol involucrados y MLN64, que participan en la vía
de lipoproteínas, y en la eliminación de en la movilización del colesterol captado endocítica de captación de colesterol
colesterol del organismo a través de la desde las lipoproteínas regulan la lipoproteico, tienen una función
bilis. Se sabe que el colesterol captado disponibilidad de colesterol para la importante en el tráfico intracelular de
desde las lipoproteínas plasmáticas secreción biliar. colesterol y su destinación a la bilis. Por
55
(1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUC
Financiamiento: Proyectos FONDECYT 1000567 y 1030415. - Proyectos FONDECYT Cooperación Internacional 7040143 y 7050126BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
dieta. NPC2 en bilis humana se une a
Concanavalina-A, en una fracción que
favorece la formación de cristales de
colesterol. MLN64. La sobreexpresión
de MLN64 en el hígado del ratón se
asocia a cambios en el metabolismo
lipoproteico, el contenido hepático de
colesterol libre, y la secreción de ácidos
biliares. Además, e inesperadamente
la sobreexpresión hepática de MLN64
produjo un aumento de la apoptosis.
Estos resultados se correlacionan muy
bien con un aumento en la expresión del
gen mln64 en modelos de daño hepático
como los producidos por una sobrecarga
dietética de ácido quenodeoxicólico y en
colestasia producida por la obstrucción de
lo tanto, podrían ser factores reguladores la secreción biliar de colesterol y la vía biliar. Conclusiones. Las proteínas
relevantes de la secreción de colesterol sales biliares cuando son alimentados NPC1, NPC2 y MLN64 son relevantes
biliar in vivo. Estos estudios contribuirán con una dieta rica en colesterol. Al en el tráfico hepático de colesterol y
a determinar si npc1, npc2 y mln64 son sobreexpresar la proteína NPC1 en en su destinación a la secreción biliar.
genes potencialmente involucrados en el hígado de ratones NPC1 +/+ (wild- Además las proteínas NPC1 y NPC2
litiasis, una enfermedad primariamente type) y NPC1 -/-, mediante adenovirus aparecen como buenos candidatos para
metabólica, en la cual la secreción recombinantes, la secreción de colesterol estar involucrados en litiasis biliar. La
hepática de bilis sobresaturada de biliar aumentó en forma importante. proteína MLN64 podría tener un papel
colesterol constituye el primer evento NPC2. Hemos demostrado que esta en patologías asociadas a daño hepático.
patológico. proteína, que une colesterol en forma
específica, se encuentra en el plasma
MATERIAL Y MÉTODOS y la bilis, de ratón y humana. Además
esta proteína se encuentra en mayores
Como modelos de estudio para explorar
niveles en la bilis de ratones prolitiásicos
la importancia de las proteínas NPC1,
(C57BL/6) respecto a ratones resistentes
NPC2 y MLN64 en el metabolismo,
a la litiasis (BALB/c) inducida por
transporte y secreción biliar de colesterol
in vivo se utilizaron ratones con
manipulación de la expresión génica,
ya sea con sobreexpresión hepática
mediada por adenovirus recombinantes
o mutantes genéticos. En animales con
sobreexpresión hepática de la proteína
MLN64 también se evaluó apoptosis.
RESULTADOS
NPC1. Los ratones con deficiencia
genética de NPC1 (NPC1-/-) muestran
un aumento en el contenido hepático
de colesterol, y una disminución de
56BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
PUBLICACIONES
-Amigo L, Quinones V, Mardones P, Zanlungo
S, Miquel JF, Nervi F, Rigotti A. Impaired biliary
cholesterol secretion and decreased gallstone
formation in apolipoprotein E-deficient mice
fed a high-cholesterol diet. Gastroenterology
2000;118:772-779.
-Zanlungo S, Amigo L, Mendoza H, Miquel
JF, Vio C, Glick JM, Rodriguez A, Kozarsky K,
Quiñones V, Rigotti A, Nervi F. Overexpression
of Sterol Carrier Protein-2 Leads to Altered
Lipid Metabolism and Enhanced Enterohepatic
Sterol Circulation in Mice. Gastroenterology
2000; 119:1708-1719.
-Amigo L, Mendoza H, Castro J, Quiñones V,
Miquel JF, Zanlungo S. Relevance of Niemann-
Pick type C1 protein expression in controlling
plasma cholesterol and biliary lipid secretion in
mice. Hepatology 2002;36:819-828.
-Amigo L, Zanlungo S, Miquel JF, Glick JM,
Rodríguez A, Hyogo H, Cohen D, Rigotti
A, Nervi F. Hepatic Overexpression of Sterol
Carrier Protein 2 Inhibits VLDL Production and
Reciprocally Enhances Biliary Lipid Secretion.
J. Lipid Res. 2003;44(2):399-407.
-Zanlungo S, Nervi F. The molecular and
metabolic basis of biliary cholesterol secretion
and gallstone disease. Front Biosci. 2003;8:
s1166-74.
-Moreno M, Molina H, Amigo L, Zanlungo
S, Arrese M, Rigotti A, Miquel JF. Hepatic
overexpression of caveolins increases bile salt
secretion in mice. Hepatology 2003;38:1477-
1488.
-Zanlungo S, Rigotti A, Nervi F. Hepatic
cholesterol transport from plasma into bile:
implications for gallstone disease. Curr Opin
Lipidol. 2004;15:279-286.
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Laura Liscum, Tufts University, Boston
Peter Pentchev, NIH, Bethesda
Omar Francone, Pfizer, Croton
Peter Lobel, UMDNJ, Piscataway
William Sherman Garver, The University
of Arizona, Tucson
57BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
TRANSPORTE HEPATOBILIAR Y COLESTASIA
Investigadores Participantes: Marco Arrese J.* (1), Nancy Solís L. (1), Margarita Pizarro R.
(1), Luigi Accatino L. (1) , Juan Francisco Miquel P(1).
Colaboradores: Juan Pablo Arab V. (2), Pablo Muñoz Sch. (2), Marcela Garrido (3).
La secreción de bilis por parte de
los hepatocitos constituye la función
excretora del hígado. La producción
de bilis hepática es el resultado de la
secreción activa de compuestos con
capacidad osmótica desde los hepatocitos
al espacio canalicular lo que es seguido
de movimiento pasivo de agua a través
de las uniones estrechas. El transporte
vectorial de sustancias desde la sangre
a la bilis resulta de la acción coordinada
de sistemas de transporte en ambos
dominios de membrana del hepatocito
(1) (Figura 1). Las sales biliares (SB)
son consideradas la principal fuerza
osmótica en la generación del flujo
biliar y son transportadas vectorialmente
desde la sangre portal hacia la bilis Figura 1: Esquema de los transportadores hepatobiliares existentes en las membranas de hepatocitos
por proteínas de transporte altamente y colangiocitos de mamíferos. A la izquierda de la figura se encuentran (en azul) los transportadores
de sales biliares y aniones orgánicos que captan los respectivos sustratos desde la sangre portal. En
eficientes que captan estos compuestos el canalículo biliar se aprecian (en rosado) los transportadores ABC responsables de la excreción de
a nivel del sinusoide hepático y luego SB y aniones o cationes orgánicos a la bilis. Los transportadores sufren, en condiciones de colestasia,
los exportan en el canalículo biliar. modificaciones probablemente adaptativas caracterizadas por una reducción de los transportadores
sinusoidales de sales biliares (Ntcp y Oatp’s) un aumento o conservación de los transportadores
Además de las proteínas transportadoras
canaliculares de sales biliares (Bsep) y una sobre-expresión de los transportadores basolaterales
de SB, el hepatocito posee un conjunto Mrp3 y 4 cuya expresión basal es escasa. Estos cambios adaptativos protegerían al hepatocito de
de otras proteínas transportadoras la acumulación de compuestos potencialmente tóxicos. [Abreviaciones principales: Ntcp (por Na+/
taurocholate cotransporter polypeptide), OATP’s (organic anion transporter polypeptide), OATs
de otros solutos incluyendo aniones
(Organic anion trasnporters), OCT (organic cation transporter), Bsep (por Bile salt export pump),
orgánicos, fosfolípidos, esteroles MDR (multidrug Resistance), MRP (multidrug resistance-associated proteins), Figura adaptada de:
dietéticos, cationes y otros. Una vez ref. 11 (Arrese M & Trauner M. Molecular aspects of bile formation and cholestasis Trend Mol Med
secretada hacia el canalículo la bilis 2003;9:558-64)]
hepática sufre modificaciones en el
al estudio de la regulación de la particular, nuestro enfoque se centra en
árbol biliar consistentes básicamente en
expresión de las proteínas de transporte explorar las respuestas adaptativas (up-
la adición de bicarbonato por parte de
hepatobiliar en diversas condiciones /down-regulation de los transportadores
las células que recubren el árbol biliar
experimentales tales como el embarazo hepatobiliares) que se generan a nivel del
(colangiocitos). Posteriormente, la bilis
(2,3), la injuria por isquemia-reperfusión hepatocito en condiciones patológicas.
alcanza el duodeno donde contribuye a
(4,5), el daño hepático endotóxico, la Una caracterización detallada de los
la absorción de grasa dietéticas.
colestasia por obstrucción biliar y el eventos moleculares que ocurren en
Nuestro grupo de trabajo se ha abocado hígado graso no alcohólico (6-8). En el hígado en las condiciones descritas
58 (1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUC
(2) Alumnos de Cuarto Año, Carrera de Medicina PUC
(3) Alumnos de Quinto Año, Carrera de Medicina PUC
Financiamiento: FONDECYT #1050780 ([vigente, 2005-2008], Investigador responsable): “Factores Determinantes y Estrategias De Modulación
de La Injuria Hepática Experimental”. - Proyectos FONDECYT previos (#1020641, #1990519, #1000563, #7030025BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
puede ser de utilidad en la identificación disease? [letter to the editor] Gastroenterology. transport function. Gut. 2004;53:1837-43
de nuevos blancos terapéuticos. De 2003;125:1922-3
ello pueden derivarse eventuales • Arrese M, Accatino L. From blood to bile:
intervenciones que modulen y/o Recent advances in Hepatobiliary transport
COLABORADORES
aminoren la injuria en las enfermedades Annals of Hepatology 2002;1:64-72
INTERNACIONALES
hepáticas colestásicas. • Accatino L, Pizarro M, Solís M, Arrese M,
Michael Trauner, MD, Laboratory of
Koenig C. Bile Secretory Function after Warm
Experimental and Molecular Hepatology,
Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury in the Rat
DIvision of Gastroenterology and Hepatology,
PUBLICACIONES Liver Transplantation 2003;9:1199-210
Department of Internal Medicine, Medical
• Arrese M, Trauner M, Molecular aspects of • Arrese M, Karpen SJ. HNF-1 alpha: have bile University Graz, Graz, Austria
bile formation and cholestasis. Trends Mol Med. acid and cholesterol genes found their “master”?.
Journal of Hepatology 2002;36:142-5 M.Ananthanarayanan, Ph.D, Director,
2003;9:558-64
Laboratory of Developmental and Molecular
• Arrese M, Trauner M, Ananthanarayanan • Arrese M, Ananthanarayanan M.The bile salt Hepatology, Mount Sinai School of Medicine,
M, Pizarro M, Solís M, Accatino L, Soroka export pump: molecular properties, function New York, NY, USA
C, Boyer JL, Karpen SJ , Miquel JF, Suchy and regulation. Pflugers Arch 2004;449:123-31.
Frederick J. Suchy, M.D., Chair, Department
FJ. Down-regulation of the Na+/taurocholate
• Pizarro M, Balasubramaniyan N, Solís N, of Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine,
cotransporting polypeptide during pregnancy in
Solar A, Duarte I, Miquel JF, Suchy FJ, Trauner New York, NY, USA
the rat. J Hepatol 2003;38:148-5
M, Accatino L, Ananthanarayanan M, Arrese M.
Bile secretory function in the obese Zucker rat: Saul J. Karpen, M.D., Ph.D., Director, Texas
• Arrese M, Accatino L. Is intrahepatic
cholestasis of pregnancy a MDR3-related evidence of cholestasis and altered canalicular Children's Liver Center, Houston, TX, USA
PATOLOGÍA MOLECULAR DEL METABOLISMO HEPÁTICO DEL
COLESTEROL Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES
BILIARES
Investigadores Participantes: Flavio Nervi (1), Juan Francisco Miquel (1), Silvana
Zanlungo (1), Ludwig Amigo (1), Juan Castro (1).
Colaboradores: Alejandro Raddatz (1), Fernando Pimentel (1), Eduardo Crovari (1),
Nicolás Jarufe (1), Roberto Jalil (2), María José García (3), Luis Villarroel (3).
INTRODUCCION La principal anomalía de la formación de 2. Demostramos que el principal
cálculos está en una regulación anormal factor patogénico responsable de la
La colelitiasis de colesterol y el cáncer
del tráfico intrahepático de colesterol; precipitación de colesterol en la vesícula
vesicular (CAV) tienen carácter epidémico
sus causas todavía se desconocen. es su sobresaturación biliar.
en Chile. La colecistectomía es una de
Nuestros estudios han contribuido
las cirugías más frecuentes y representa 3. Con técnicas de adenovirus
significativamente al conocimiento de
la segunda causa de hospitalización recombinante, descubrimos un rol
la epidemiología, transporte hepático de
después de las obstétricas. La primera fisiológico para la “Sterol Carrier
colesterol y patogenia de la litiasis en los
causa de muerte por cáncer en la mujer Protein”(SCP-2), en el tráfico del
últimos 5 años:
Chilena es por CAV, cuyo principal factor colesterol intrahepático hacia la bilis y
de riesgo es la colelitiasis. Estudios de 1. Pusimos en evidencia la existencia de hacia el sinusoide.
prevalencia permiten estimar que existen genes litogénicos en población Chilena
aproximadamente un y medio millones Amerindia y caracterizado los factores 4. Demostramos una correlación
de Chilenos litiásicos y un tercio de ellos asociados más relevantes (Obesidad recíproca entre secreción de colesterol
sintomáticos con indicación quirúrgica. – Diabetes- Síndrome Metabólico). biliar y colesterol secretado al sinusoide
(1) Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, PUC
(2) Departamento de Cirugía Digestiva, Facultad de Medicina, PUC
59
(3) Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina, PUC
(4) Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: Proyectos Fondecyt Regulares - Programa de Cooperación Internacional: “Centro para la Prevención del Cáncer Digestivo”BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
como VLDL.
OBJETIVOS
Señalados en Tabla 2.
RESULTADOS
A) Estudio en población de la
correlación entre Proteína C Reactiva
de alta sensibilidad como marcador
de inflamación crónica y colelitiasis
asintomática: EN CURSO.
B) Estudio de la patología celular y
molecular de la colelitiasis en humanos.
Demostración de alteraciones en la
regulación de la síntesis de colesterol,
sales biliares y VLDL en litiásicos. EN Tabla 1
CURSO
C) Estudio del rol de la “Microsomal
Triglyceride Transport Protein” (mttp) nuevas vías de tráfico hepatocelular de Production and Reciprocally Enhances Biliary
hepática en la producción de litiasis colesterol dirigidas al canalículo biliar, Lipid Secretion. J Lipid Res 44: 399-407.
experimental y en el metabolismo mediadas por proteínas transportadoras - R Pérez, V. Hernández, B. González, M.
hepático del colesterol en un modelo y regulables farmacológica y, o Alvarez, R. González, G.Marshall, JF Miquel, F.
de ratón con deleción génica hígado dietéticamente. Nervi. 2002. Historia natural de la colelitiasis.
– específica de mttp. EN CURSO Incidencia de colecistectomía en un área urbana
y una rural mapuche, en la última década. Rev
Méd Chile 130; 723-730.
PUBLICACIONES
SIGNIFICADO DEL PROYECTO - JF Miquel, C. Ferrecio, I. Wistuba, F. Nervi.
- S. Zanlungo, A. Rigotti, F. Nervi. 2004.
2001.Epidemiology and Molecular Pathology
La identificación de factores de riesgo Hepatic cholesterol transport from plasm into
bile: implications for gallstone disease. Curr of Gallbladder Cancer: A Review. CA Cancer J
específicos y el conocimiento de la
Opin Lipidol 15: 279 – 286. Clin 51: 349 - 364.
patología molecular de la colelitiasis
de colesterol, permitirá la prevención - C. Gälman, J.F. Miquel, R. Pérez, G. Marshall, - F. Nervi. 2000. Significance of Biliary
F. Nervi, M. Rudling. 2004. Bile acid synthesis Phospholipids for Maintenance of the
primaria de un grupo de enfermedades
is increased in Chilean Hispanics with gallstones Gastrointestinal Mucosal Barrier and
que alcanza proporciones “epidémicas” Hepatocellular integrity. Gastroenterology 118:
and in gallstone High risk Mapuche Indians.
en Chile. El conocimiento de la Gastroenterology 126: 741 – 748. 1265-1267.
Historia Natural de la colelitiasis y la
- A. Cuevas, J.F. Miquel, S. Zanlungo, F. Nervi. - L. Amigo, S. Zanlungo, J.F. Miquel, A. Rigotti,
aplicación terapéutica dirigida a grupos
2004. Diet as risk factor for cholesterol gallstone S. González, F. Nervi. 1999. Enrichment of
identificados de alto riesgo, puede disease. J Amer Coll Nutr 23: 187 – 196. canalicular membrane with cholesterol prevents
permitir la disminución de la frecuencia bile salt induced hepatic damage. J Lipid Res 40:
- S. Zanlungo, F. Nervi. 2003. The molecular and
de cáncer vesicular y así, su prevención 533-542.
metabolic basis of biliary cholesterol secretion
secundaria. Así mismo. se pueden poner and gallstone disease. Frontiers in Bioscience 8: - J.F. Miquel, C. Covarrubias, L. Villarroel, P.
en evidencia interrelaciones patogénicas 1166-1174. Carvallo, G.Marshall, G. Del Pino, y F. Nervi.
entre colelitiasis por cálculos de colesterol - L. Amigo, S. Zanlungo, J.F. Miquel, J. Glick, 1998. Genetic epidemiology of cholesterol
y aterosclerosis. Los estudios metabólicos D. Cohen, F. Nervi. 2003. Overexpression of cholelithiasis among Chilean Hispanics and
celulares pueden poner en evidencia Sterol Carrier Protein 2 Gene Inhibits VLDL Maoris. Gastroenterology 115: 937-946.
60BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Facoltá di Medicina, Universitá Cattolica del of Medicine, Karolinska Institute at Huddinge,
Sacro Cuore, Roma. Stockholm
COLABORADORES
INTERNACIONALES SUECIA. Mats Rudling, Curt Einarsson. USA. David Cohen Dept. of
Centers for Metabolism and Endocrinology, Medicine, Gastroenterology Division,
ITALIA. Aldo V. Greco, Geltrude Mingrone,
Gastroenterology, and Nutrition Departments Brigham and Women’s Hospital, Harvard
Luigi Puglielli, Istituto di Medicina Interna,
CARACTERIZACIÓN GENÉTICO-MOLECULAR DE LAS VARIANTES
HEREDITARIAS DEL CÁNCER COLORECTAL
Investigadores Participantes: Francisco López K.(1), Pilar Carvallo de S-Q.(2), Karin
Álvarez V.(1, 2), Felipe Bellolio R.(1), Marjorie De la Fuente L.(2), Alejandro Letelier G.(2),
Mariana Acuña A(2), Montserrat Hevia H.(2), Claudia Hurtado R.(2), Francisca León G(1),
Demian Fullerton M(1), Gonzalo Soto D.(1)
Colaboradores: Eliana Pinto EU(1), Dr Alejandro Corvalán(3)
El cáncer colorrectal (CC) es uno de MATERIALES Y MÉTODOS
los tumores malignos más frecuentes.
Han sido estudiadas 23 familias, 12 con simple (SSCP), test de la proteína trunca
El pronóstico de este tumor es bastante
PAF y 11 con HNPCC mediante las (PTT) y secuenciación de DNA (ver
favorable, en especial si es detectado en
técnicas de Conformómeros de hebra Figura 1).
etapas tempranas. Entre las variantes
hereditarias de CC existen dos síndromes:
la poliposis adenomatosa familiar (PAF)
y el cáncer colorrectal hereditario no
polipósico (HNPCC). PAF es causado
por mutaciones en el gen APC, gen
supresor de tumores, mientras que
HNPCC se origina por mutaciones en
los genes que codifican para proteínas del
sistema reparador de errores del DNA,
dentro de los cuales los más frecuentes
son MLH1 y MSH2. El objetivo de este
trabajo es identificar mutaciones en la Figura 1
línea germinal en los genes involucrados
en estos síndromes.
(1) Departamento de Cirugía Digestiva, Facultad de Medicina, PUC
61
(2) Departamento de Biología Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biológicas, PUC
(3) Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: Proyecto FONDECYT 1040827BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
RESULTADOS
En gris, mutaciones no descritas
previamente en la literatura internacional
(ver Tabla 1).
CONCLUSIÓN
Este es el primer estudio de mutaciones
en familias chilenas con variantes
hereditarias de CCR. Las mutaciones
nuevas contribuirán a las bases de
datos internacionales. Estos resultados
permitirán extender el estudio a
familiares asintomáticos y establecer
correlaciones genotipo-fenotipo que
modifiquen la conducta y tratamiento
de estos pacientes.
PUBLICACIONES
Tabla 1
• FULLERTON DA, LOPEZ F, RAHMER
A. Cáncer colorrectal hereditario no poliposo:
tratamiento quirúrgico y análisis de genealogías.
COLABORADORES
Rev Méd Chile 2004; 117:206-212 INTERNACIONALES
• SOTO G, LÓPEZ-KÖSTNER F, ZÁRATE Dr James W Church, Department of
A, VULETIN F, RAHMER A, LEÓN F et al. Colorectal Surgery, Cleveland Clinic
Poliposis adenomatosa familiar: alternativas Foundation, USA
terapéuticas y estudio de los familiares. Rev Méd Dra Gabriele Möeslein, Universidad de
Chile (Aceptado para publicación) Düsseldorf, Alemania
62BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Y LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y SU PAPEL EN LA DIABETES Y LA
OBESIDAD.
Investigadores Participantes: Rocío Foncea A., Ph.D. (1),1 Valentina Serrano L., M.D.,
M.S. (1),Victoria Velarde A., Ph.D. (2),Roberto Ebensperger G., Ph.D. (3)
Colaboradores: Estudiantes de pregrado; Felipe Reyes C. (Facultad de Medicina),
Rodrigo Lagunas P., Eileen Collyer. (Facultad de Ciencias Biológicas). Estudiantes
de postgrado: Karen Pérez de Arce G., Andres Rodriguez (Doctorado en Ciencias
Biológicas). Valerie Engler T. Bioquímico, M.S.
El propósito central de nuestra línea
de investigación es entender cómo
diferentes factores de riesgo, tales cómo
homocisteína, glucosa o leptina, modulan
la acción biológica de la insulina, y
dilucidar los mecanismos moleculares
que dan cuenta del establecimiento de la
Resistencia a la Insulina y la Disfunción
Endotelial, y su relación con la
fisiopatología de la Diabetes, Obesidad y
las enfermedades Cardiovasculares.
La Disfunción Endotelial es considerada
un evento primario fundamental en el
desarrollo de enfermedades vasculares,
especialmente en la aterosclerosis, y
en el desarrollo de las complicaciones
vasculares en la Diabetes.
La Resistencia a la Insulina (RI) es
la respuesta alterada a la insulina, sería el mecanismo patogénico que de serina-treonina kinasas, tales como
que precede por largos períodos a relaciona la Resistencia a la Insulina con ERK1/2, p38MAPK, JNK y PKCa.
la Diabetes Mellitus tipo 2, donde la Disfunción Endotelial. Estas kinasas fosforilan en residuos de
los niveles de glucosa sanguínea se serina al receptor de insulina y a IRS-1,
Nuestro objetivo es establecer si factores
mantienen relativamente normales por lo que induce la degradación de IRS-
de riesgo como homocisteína, glucosa y
una hiperinsulinemia compensatoria. 1 y la desensibilización del sistema de
leptina, modifica el efecto de insulina en
Diversas evidencias postulan que las señalización del receptor de insulina
la célula endotelial y determinar si éste
señales que median la acción de la presente en la célula endotelial, alterando
efecto se asocia con el desarrollo de la
insulina en células endoteliales participan la respuesta fisiológica de insulina. Este
en mecanismos que conectan la función Disfunción Endotelial.
cambio se traduciría en una disminución
vascular y la RI a nivel sistémico. Además Proponemos que el mecanismo por el de sustancias vasodilatadores, tales
del efecto vasodilatador, la insulina tiene cual se produce Resistencia a la Insulina como el óxido nítrico (NO), y aumento
otros efectos biológicos a nivel endotelial en la célula endotelial, se inicia con la de vasoconstrictores, como endotelina-1
que, en conjunto, regulan la función generación de especies reactivas del (ET-1). Además, aumenta la expresión
endotelial. oxígeno (ROS) derivadas de la NADPH de moléculas de adhesión tales como
Se ha señalado que el estrés oxidativo oxidasa, las que inducen la activación VCAM-1. Todo esto en su conjunto
(1) Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina, PUC
63
(2) Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas, PUC
(3) Departamento de Farmacia, Facultad de Química, PUC
Financiamiento: FONDECYT 1020486 (RF) - FONDEDYT 1040816 (VV) - DIPUC 2005/07PF (RF) - DIPUC 2005/18PI (VS) - DIPUC 2005/23PI (RE)BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
tendrá por consecuencia el desarrollo de 3. Foncea R, Galvez A, Perez V, Morales 7. Velarde V, de la Cerda PM, Duarte C,
MP, Calixto A, Melendez J, Gonzalez-Jara F, Arancibia F, Abbott E, Gonzalez A, Moreno
Disfunción Endotelial.
Diaz-Araya G, Sapag-Hagar M, Sugden PH, F, Jaffa AA. Role of reactive oxygen species in
El conocimiento de los mecanismos LeRoith D, Lavandero S. ERK, but not PKC, bradykinin-induced proliferation of vascular
moleculares que participan en este proceso is an antiapoptotic signal of insulin-like growth smooth muscle cells. Biol Res. 2004; 37:419-30.
factor-1 on cultured cardiac myocytes. Biochem
permitirá promover estrategias para 8. Velarde V, Jenkins AJ, Christopher J, Lyons
Biophys Res Commun. 2000;273:736-44.
disminuir o incluso prevenir el desarrollo TJ, Jaffa AA. Activation of MAPK by modified
de las complicaciones cardiovasculares 4.Lavandero S, Foncea R, Perez V, Sapag-Hagar low-density lipoproteins in vascular smooth
M. Effect of inhibitors of signal transduction on muscle cells. J Appl Physiol. 2001; 91:1412-20.
secundarias a la hiperhomocisteinemia,
IGF-1-induced protein synthesis associated with
hiperinsulinemia e hiperglicemia. hypertrophy in cultured neonatal rat ventricular
myocytes. FEBS Lett. 1998; 422:193-6.
COLABORADORES
PUBLICACIONES
5. Foncea R, Andersson M, Ketterman A, INTERNACIONALES
Blakesley V, Sapag-Hagar M, Sugden PH,
Michael J. Quon, M.D., Ph.D.
1. Guarda E, Godoy I, Foncea R, Perez D, LeRoith D, Lavandero S. Insulin-like growth
Chief of the Diabetes Unit
Romero C, Venegas R, Leighton F. Red wine factor-I rapidly activates multiple signal
Laboratory of Clinical Investigation, Division of
reduces oxidative stress in patients with acute transduction pathways in cultured rat cardiac
Intramural Research,
coronary syndrome. myocytes. J Biol Chem. 1997; 272:19115-24.
National Center for Complementary and
Int J Cardiol. 2005; 104:35-8. 6. Rodriguez JA, De la Cerda P, Collyer ET, Alternative Medicine (NCCAM),
Decap VR, Vio CP, Velarde V. Cyclooxygenase- National Institutes of Health (NIH),
2. Foncea R, Carvajal C, Almarza C, Leighton
2 induction by bradykinin in aortic vascular Bethesda, MD, USA
F. Endothelial cell oxidative stress and signal
smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ
transduction. Biol Res. 2000; 33:89-96.
Physiol. 2005 (in press).
64BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL E INGESTA DE ÁCIDOS
GRASOS OMEGA-3.
Investigadores Participantes: Dr. Jaime Rozowski N., Bq. Carmen Gloria Parodi F., Dra.
Andrea Huidobro M.
Colaboradores: Dr. Enrique Oyarzún E. (1), Dr. Ricardo Uauy D. (2)
El Departamento de Nutrición,
Diabetes y Metabolismo, en conjunto
con el Departamento de Obstetricia y
Ginecología, han realizado desde el año
2002, protocolos de investigación con
mujeres embarazadas. Estos estudios,
en el cual se lograron reclutar 600
mujeres embarazadas seguidas hasta
el momento del parto, han tenido por
objetivo encontrar la incidencia de
Diabetes Mellitus Gestacional (DMG)
en población chilena, los factores de
riesgo que la producen y el consumo de
ácidos grasos omega-3. En una primera
etapa se ha encontrado que la Obesidad
fue el principal factor de riesgo asociado
con el desarrollo de DMG. La población
diabética, en general, presentó un alto
porcentaje de Obesidad y Sobrepeso,
especialmente en el 2do trimestre
de embarazo. Esto lleva a un punto
importante que mostró el estudio. Por el
diseño de éste, en el cual se realizaba el
test de tolerancia oral a la glucosa en el
2do y 3er trimestre, se observó que un
porcentaje de la población desarrollaba
DMG en el 3er trimestre. El resultado
final del estudio arrojó una incidencia
de DMG de 19.6%; un 12.9% fue
diagnosticado durante el 2do trimestre
y un 6.7% en el 3er trimestre. Los
resultados se muestran en las Figuras 1 y
2 respectivamente.
Desde el punto de vista obstétrico se
observó que la población diabética
presentó un mayor porcentaje de
complicaciones y macrosomías (Fig.3).
65
1) Depto. de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, PUC
(2) INTA, Universidad de Chile
Financiamiento: Fundación Wellcome Troust , Inglaterra - Nestle S.A , Suiza - Universidad de Connecticut, USABOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Siguiendo esta línea de investigación y
reconociendo la importancia del consumo
de omega-3, ambos departamentos han
seguido trabajando con embarazadas,
DMG y omega-3.
El año 2004 nos adjudicamos un
Proyecto FONIS, el cual tiene como
objetivo mostrar que la suplementación
con ácido docosahexanoico (DHA),
un ácido graso omega-3, en mujeres
con DMG aumenta la transferencia
de dicho ácido graso desde la madre al
feto, debido a que las mujeres con DMG
tienen disminuida esta capacidad.
Este proyecto se encuentra en marcha
esperándose obtener resultados a fines en Embarazadas Chilenas”. Revista Chilena de COLABORADORES
del año 2006. Nutrición 2004, Vol. 31 Suplemento 1: 243. INTERNACIONALES
Huidobro A, Parodi CG y Rozowski J. “ Dra. Carol Lammi-Keefe (Universidad de
PUBLICACIONES Incidencia y Temporalidad en el Diagnóstico Connecticut, USA)
Huidobro A, Parodi CG y Rozowski J. “Factores de Diabetes Gestacional”. Revista Chilena de Dr. Andrew Prentice. (London School of
Tradicionales de Riesgo de Diabetes Gestacional Nutrición 2004, Vol. 31 Suplemento 1: 237. Medicine and Tropical Hygene)
MANEJO DE LA NEUMONÍA DEL ADULTO ADQUIRIDA EN LA
COMUNIDAD.
Investigadores Participantes: Dr. Fernando Saldías P. (1) y Dr. Alejandro Díaz F. (1)
Colaboradores: Dr. Mauricio Alvarez M; Dra. Vivianne Agar F; Dra. Paulina Barría P; Dr. Mario Calvo A; Dra. Patricia García C; Sra.
Alessandra Gederlini G; Dr. Andrés O`Brien; EU Denisse Conejeros; Dr. José M. Mardónez U; Dr. Miguel Marchesse R; T.M. Gesma
Mercado; Dra. Juana Pavié G, Dr. Julio M. de la Prida C; EU Alejandra Soza; Dr. Gonzalo Valdivia C; Sr. Luis Villarroel D; Sra. Paola
Viviani G.
Ayudantes Alumnos: Catalina Andriguetti, Claudio Callejas C, Bernardita Couble P, Jorge Dreyse, Manuel Espinoza, Gonzalo Farías G,
Luis José Flores S, Gino Fuentes L, Pamela Hernández, Ianiv Klaber, Gabriela Kuzmanic G, Ignacio Méndez, Roberto Rosso A, Ignacio
de Solminihac L, Reinaldo Uribe R, Liesbeth Platzer, David Ramírez, Francisca Sanfuentes, Katty Schnettler I; Catalina Torres M.
INTRODUCCIÓN presencia de comorbilidad, estado enfermedad y se somete a un proceso de
inmune del huésped, consumo de tabaco atención. El resultado de la interacción
La neumonía adquirida en la comunidad
(NAC) es la infección respiratoria y alcohol, lugar de adquisición de la entre ellos determina la resolución
aguda que compromete el parénquima infección, microorganismo causal, área completa de la infección pulmonar en la
pulmonar adquirida fuera del ambiente geográfica, accesibilidad a los servicios mayoría de los casos, y ocasionalmente
hospitalario. de salud, lugar de manejo y tratamiento deja secuelas o determina el fallecimiento
antimicrobiano prescrito. del enfermo.
El cuadro clínico, la etiología, la
gravedad y la evolución de la neumonía El proceso de atención de salud tiene dos A partir de 1999, nuestro equipo de
dependen de múltiples variables: edad, componentes: el paciente que adquiere la trabajo ha centrado su interés en examinar
66 (1) Depto. Enfermedades Respiratorias, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: Proyecto de Investigación Clínica de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias año 2002. - Proyecto de
Investigación Clínica de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias año 2004.- Proyecto Investigador Joven, DIPUC 2003.- Proyecto
de Investigación Becados de Medicina Interna 2005, P. Universidad Católica de Chile.BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
los componentes de este proceso. b) Describir la evolución clínica de los 39: 333-40, 2003.
pacientes con neumonía comunitaria Díaz A, Alvarez M, Callejas C, Rosso R,
OBJETIVOS
según lugar de admisión7. Schnettler K, Saldías F. Cuadro clínico y
EN RELACIÓN AL PACIENTE CON factores pronósticos de la neumonía comunitaria
NEUMONÍA COMUNITARIA: c) Examinar la utilidad clínica del
grave en adultos hospitalizados en la Unidad de
tratamiento antimicrobiano empírico Cuidados Intensivos. Arch Bronconeumol 41:
a) Describir las características clínicas de recomendado por la Guía de Manejo 20-6, 2005.
los enfermos hospitalizados por neumonía de la NAC de la Sociedad Chilena de
comunitaria, los factores pronósticos y el Díaz A, Torres C, Flores L, García P, Saldías
Enfermedades Respiratorias8.
F. Neumonía neumocócica adquirida en la
manejo de la enfemedad1.
d) Evaluar la utilidad clínica de los comunidad en adultos hospitalizados. Rev Méd
b) Describir las características clínicas hemocultivos en el manejo del adulto Chile 131: 505-14, 2003.
y el manejo de los enfermos de alto hospitalizado por NAC9. Díaz A, Fuentes G, Couble B, Uribe R, Mercado
riesgo hospitalizados por neumonía G, Soza A, Barría P, Dreyse J, Saldías F. Etiología
e) Describir el manejo ambulatorio del
comunitaria: adulto mayor2, de la neumonía adquirida en la comunidad
adulto con NAC de bajo riesgo en las en adultos hospitalizados en Santiago, Chile:
neumonía grave en UCI3 y neumonía
Unidades de Emergencia10. implicancias para las guías clínicas. Rev Chil Enf
neumocócica4.
Respir 21: 23-32, 2005.
f) Diseñar un índice pronóstico
c) Identificar los patógenos respiratorios
simple para evaluar la gravedad del Saldías F, Flores LJ, Torres C, García P, Díaz
involucrados en la neumonía comunitaria A. Susceptibilidad a antimicrobianos de
paciente adulto con NAC en el ámbito
del adulto inmunocompetente Streptococcus pneumoniae en población infantil
ambulatorio11.
hospitalizado en sala y UCI5. y adulta de Santiago. Periodo 1997-2003. Rev
Méd Chile 133: 42-9, 2005.
d) Describir el patrón de resistencia PUBLICACIONES
a antimicrobianos de Streptococcus Saldías F, Mardónez JM, Marchesse M, Díaz
Saldías F, Mardónez JM, Marchesse M, Viviani A. Evolución clínica y pronóstico del paciente
pneumoniae en población infantil y
P, Farías G, Díaz A. Neumonía adquirida en la hospitalizado por neumonía adquirida en la
adulta de nuestro país6. comunidad en el adulto hospitalizado. Cuadro comunidad según lugar de admisión. Rev Chil
clínico y factores pronósticos. Rev Méd Chile Med Intensiva 19: 13-20, 2004.
130: 1373-82, 2002.
EN RELACIÓN AL PROCESO DE Díaz A, Kuzmanic G, Platzer L, Sanfuentes
ATENCIÓN DE SALUD: Saldías F, O`Brien A, Gederlini A, Farías G, F, Espinoza M, Saldías F. Utilidad clínica del
Díaz A. Neumonía adquirida en la comunidad tratamiento antibiótico de la guía de la Sociedad
a) Determinar la sensibilidad y en el anciano inmunocompetente que requiere Chilena de Enfermedades Respiratorias para la
especificidad de la historia y examen hospitalización. Cuadro clínico, factores neumonía comunitaria en adultos hospitalizados.
físico en el diagnóstico de NAC. pronósticos y tratamiento. Arch Bronconeumol Rev Méd Chile 131: 847-56, 2003.
67BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Díaz A, Calvo M, O’Brien A, Farías G, adulto en las Unidades de Emergencia. Servicio COLABORADORES
Mardónez JM, Saldías F. Utilidad clínica de los de Salud Viña del Mar-Quillota de la V Región. INTERNACIONALES
hemocultivos en pacientes hospitalizados por Rev Méd Chile (en prensa), 2005. Carlos M. Luna, Profesor Adjunto de Medicina
Interna, División Neumonología, Hospital
neumonía adquirida en la comunidad. Rev Méd Saldías F, Farías G, Villarroel L, Valdivia G, de Clínicas, Universidad de Buenos Aires,
Mardónez JM, Díaz A. Diseño de un índice Argentina.
Chile 130: 993-1000, 2002.
pronóstico clínico para el manejo de la neumonía Clarissa Valim PhD., Departamento de
Pavié J, de la Prida JM, Díaz A, Saldías F. Manejo del adulto adquirida en la comunidad. Rev Méd Bioestadística del Children`s Hospital. Harvard
ambulatorio de la neumonía comunitaria del Chile 132: 1037-46, 2004. University, Boston, Estados Unidos.
DIFERENCIAS INTERESPECIE EN SUSCEPTIBILIDAD PARA
DESARROLLAR ENFISEMA.
Investigadores Participantes: Gisella Borzone T(1,3), Fernando Saldías P(1), Claudia Sáez
S (2,3) , Rodrigo Moreno(1), Carmen Lisboa B(1).
Colaboradores: Tatiana Reyes R, Leonel Liberona, Oriana Urrutia, Andrea Bustamante,
Alejandro Ramírez, Ignacio Salazar, Rubén Torres, Daniela Urrutia.
Estudios previos en nuestro laboratorio IMPLICANCIAS
han demostrado que ratas Sprague
La identificación de mecanismos de
Dawley y hamsters Syrian Golden defensa del pulmón deficientes en especies
difieren en la magnitud y tipo de enfisema vulnerables permite orientar estudios
que desarrollan después de la instilación tendientes a comprender la distinta
instilación intratraqueal de elastasa. susceptibilidad de los seres humanos
Los hamsters desarrollan enfisema frente a los efectos del cigarrillo.
panacinar con graves alteraciones de la
mecánica respiratoria, mientras que las
ratas desarrollan enfisema centroacinar
menos grave. La hipótesis es que ratas
y hamsters difieren en respuesta de
antiproteasas y/o manejo del estrés
oxidativo frente a la elastasa. Se estudia:
a) la actividad antielastasa basal y post-
elastasa tanto en suero como en lavado
broncoalveolar y b) el metabolismo
del glutatión pulmonar. Los resultados
muestran que el hamster en comparación
con la rata posee: a) una menor actividad
antielastasa sérica, b) una respuesta de
fase aguda post- elastasa deficiente en
antiproteasas y c) graves alteraciones del
metabolismo del glutatión.
68 (1) Depto. Enfermedades Respiratorias, Facultad de Medicina, PUC
(2) Departamento de Hematología-Oncología, Facultad de Medicina, PUC
(3) Centro de Investigaciones Médicas, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: FONDECYT 1030412También puede leer
