Cuando creíamos que ya lo sabíamos todo de nuestro genoma

OPINIÓN

ANÁLISIS

Cuando creíamos que ya lo sabíamos todo
de nuestro genoma
Un consorcio internacional acaba de ampliar en 200 millones de letras lo que
sabíamos del genoma humano, que incluyen por lo menos 115 nuevos
genes que desconocíamos.

Lluís Montoliu                   8/6/2021 10:00 CEST

Hace unos meses e cumplieron 20 años de de la publicación del primer borrador del genoma
humano. Pixabay

En febrero se cumplieron 20 años de la publicación del primer borrador del
genoma humano, aparecido simultáneamente en las revistas Nature y
Science, que daban cuenta de los resultados del proyecto público y privado,
respectivamente. Dos años después, en abril de 2003, con motivo de la
celebración del cincuentenario de la publicación de la estructura del ADN,
determinada por Watson y Crick, se completó el borrador y se publicó
en Nature la versión del genoma que hemos venido usando hasta ahora, con
sucesivas actualizaciones, la última de las cuales, está fechada en diciembre
de 2013.

                   Sabemos poco o nada de un 8 % de nuestro

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             genoma, que o bien no logramos secuenciar, o no
             logramos ensamblar correctamente, o ninguna de
               las dos cosas. Hay muchas zonas repetitivas,
                    difíciles de secuenciar y ensamblar

Esencialmente, desde entonces, dejando a un lado los genomas propios de
cada grupo poblacional que muchos países han ido construyendo para
analizar y filtrar mejor sus proyectos de secuenciación masiva, lo cierto es
que hemos venido usando un mismo genoma humano como referencia,
entendiendo por tal un conjunto de secuencias genéticas de ADN que
incluyen las que corresponden a los 22 cromosomas autosómicos (del 1 al
22), los cromosomas sexuales X e Y, y el ADN mitocondrial.

Genoma de referencia
El genoma humano actual de referencia, que se usa para comparar con
cualquier otra secuencia de genomas humanos, sean con objetivos
diagnósticos o de investigación, es el identificado como GRCh38.p13, y
contiene exactamente 3.096.649.726 pares de bases y 20.442 genes
codificantes, como puede comprobarse en el portal europeo de genomas
ENSEMBL, cifras que solemos simplificar hablando de alrededor de 3.000
millones de pares de bases para el tamaño de nuestro genoma, y de unos
20.000 para el número de genes que tiene la especie humana.

¿Quiere esto decir que tenemos todo el genoma humano resuelto, sin
indeterminaciones ni incertidumbres, sin huecos ni agujeros que todavía
estén por completar, sin secuencias desconocidas por asignar a algún
cromosoma?

Pues me temo que no. Sabemos poco o nada de un 8 % de nuestro genoma,
que o bien no logramos secuenciar, o no logramos ensamblar
correctamente, o ninguna de las dos cosas. Hay muchas zonas repetitivas,
difíciles de secuenciar y ensamblar (como intentar resolver las zonas
uniformes de cielo azul de un puzzle, pues todas se parecen y cuesta mucho
identificar qué pieza va en cada lugar).

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Muchas veces, el número de unidades que las forman está todavía por
definir (sabiendo además que el número de repeticiones puede cambiar
entre individuos). La secuenciación por el método de Sanger (con lecturas de
hasta 800 a 1000 nucleótidos), que fue la que inicialmente se usó para la
secuenciación del genoma humano, y la secuenciación masiva a través de
millones de pequeños fragmentos de ADN (de 100 a 200 nucleótidos de
longitud), que deben ser ensamblados mediante algoritmos bioinformáticos,
deja muchos espacios y huecos que quedan por definir, y que, por
limitaciones de estas aproximaciones metodológicas ha costado poder
resolver, y en algunos casos todavía no se han resuelto.

En este sentido, al consultar el portal de genomas estadounidense NCBI
puede comprobarse que el genoma humano actual de referencia contiene
más de 183 millones de pares de bases que no hemos podido asignar
todavía a ningún cromosoma.

Nuevas tecnologías de secuenciación
Un consorcio de investigadores acaba de depositar un manuscrito en
bioRxiv, pendiente de revisión y publicación en alguna revista científica, en el
que informan de la secuenciación del genoma de una línea celular humana
casi homocigota (las dos copias de cada gen son idénticas) usando las
nuevas tecnologías de secuenciación PacBio y NanoPore, que permiten la
obtención de secuencias de ADN mucho más largas, desde unas pocas
decenas de miles de nucleótidos (

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fiable, tiene un porcentaje de error de alrededor del 0,001 %, mientras que la
secuenciación masiva actual (NGS), según los métodos, tiene un error del
0,1-1 %. Por eso todos los diagnósticos genéticos basados en métodos de
secuenciación masiva deben confirmarse y validarse mediante la técnica de
Sanger antes de ser comunicados a los pacientes.

Este consorcio, denominado Telomere to Telomere (T2T) “de cabo a
rabo”, diríamos aquí, formado por numerosos investigadores de hasta treinta
instituciones implicadas, ha logrado completar la secuenciación del genoma
de las células humanas CHM13, incluidas las regiones centroméricas
(centrales) y las subtelómericas (de los extremos) de los brazos cortos de
los cromosomas acrocéntricos, que hasta ahora se resistían a los
algoritmos de ensamblado.

Esta iniciativa de secuenciación de “un” genoma humano (el de estas
células), como indican los autores en el título de su manuscrito (no de “el”
genoma humano) ofrece casi 200 millones de pares de bases nuevos, con
más de 2.000 supuestos nuevos genes, de los cuales 115 parecen codificar
nuevas proteínas.

Las líneas celulares CHM (mola hidatiforme completa, por sus siglas en
inglés) derivan de patologías placentarias, una complicación poco frecuente
del embarazo que produce gestaciones de pseudoembriones
monoparentales, que en origen suelen ser haploides, porque han perdido el
genoma de uno de los progenitores (normalmente el masculino) y acaban
duplicando el genoma que les queda, lo cual facilita su secuenciación
posterior. Si secuenciamos una persona cualquiera, dado que de cada gen
tenemos dos copias, una heredada de nuestro padre y otra de nuestra
madre, que no tienen por qué ser idénticas, la secuencia resultante será
compleja, pues para muchas posiciones del genoma no tendremos una solo
letra sino dos diferentes.

Falta el cromosoma Y
Lo primero que hay que destacar es que la secuenciación de este genoma
no contiene el cromosoma Y, puesto que las células CHM13 son 46XX. Ya
están trabajando en ello e intentarán la secuenciación completa, con
técnicas similares, de otras líneas celulares que sí hayan retenido el

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cromosoma Y.

Los autores proponen que este nuevo genoma humano, más completo que
el actual, sea la nueva referencia. Esto puede ser complicado. Primero
porque falta el cromosoma Y. Y después porque para que esta propuesta
funcione debería ser adoptada solidaria y universalmente por toda la
comunidad científica. Algo que creo todavía tardará en ocurrir.

             Esta nueva versión de un genoma humano puede
               servir para descubrir mejor las mutaciones y
            analizar las diferencias genéticas existentes entre
             los seres humanos, y su impacto en la salud y la
                                enfermedad

Sin embargo, es cierto que este nuevo genoma humano puede ayudar a
interpretar, alinear y anotar muchos fragmentos cortos de ADN derivados de
la secuenciación masiva que hasta ahora no encontraban donde encajar en
el genoma habitualmente usado de referencia. Y puede que resuelva la
existencia de mutaciones en pacientes en los que el aparente análisis de su
"genoma completo" no había dado resultados hasta ahora, cuando quizás, su
mutación se ocultaba en ese 8 % del cual desconocíamos su existencia.

No hay un genoma humano sino muchos, tantos como personas. Todos
compartimos aproximadamente el 99,9 % del ADN, y por lo tanto nos
diferenciamos en apenas un 0.1 %, que corresponde a unos tres millones de
pares de bases. Tres millones de letras que nos hacen afortunadamente
diferentes, entre las cuales pueden aparecer algunos errores que causen
alguna enfermedad. Ser capaz de diagnosticar estas mutaciones es esencial
para diseñar terapias o anticipar tratamientos que alivien o curen esa
enfermedad. Por eso, bienvenida sea esta nueva versión de un genoma
humano que puede servir para descubrir mejor esas mutaciones y analizar
las diferencias genéticas existentes entre los seres humanos, y su impacto
en la salud y la enfermedad.

   Lluís Montoliu es investigador científico del Centro Nacional de

OPINIÓN

   Biotecnología (CNB-CSIC) y Centro de Investigación Biomédica en Red
   en Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII). Además, es presidente del
   Comité de Ética del CSIC.

Derechos: Creative Commons.

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