Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la enfermedad del Alzheimer
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TRABAJO DE FIN DE GRADO
20TFG344
Grado en Biología
Curso 2019/2020
Implicaciones de la microbiota intestinal en el
desarrollo de la enfermedad del Alzheimer
Gut microbiota implications in the development of
Alzheimer´s disease
Autora: Laura Monge Olivares
Salamanca, Julio de 2020
Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
RESUMEN
La microbiota intestinal hace referencia al conjunto de microorganismos que se encuentran en
nuestro intestino y que pueden llegar a intervenir a través del eje microbiota-intestino-cerebro en
diversas enfermedades, como el Alzheimer (EA), la forma más común de demencia caracterizada por
la acumulación y mal plegamiento de las proteínas tau y β - amiloide (Aβ). El aumento de la
permeabilidad del intestino y de la barrera hematoencefálica (BHE) como consecuencia de la
alteración de la diversidad bacteriana intestinal (disbiosis) permite la llegada tanto de bacterias
patogénicas como de sus metabolitos (lipopolisacáridos, amiloides…) al cerebro, lo que contribuye
a la formación de citocinas pro-inflamatorias que fomentan la inflamación y el desarrollo de la
enfermedad.
Numerosos estudios demuestran que mientras Firmicutes y Proteobacteria disminuyen su
abundancia en pacientes con EA, Bacteroidetes y Verrucomicrobia aumentan su densidad. Además,
probióticos, prebióticos y nuevas alternativas pueden considerarse como tratamientos para
reducir/eliminar la disbiosis de la microbiota intestinal, originada por múltiples factores (dieta,
antibióticos…). La mayoría de los estudios se han realizado en modelos murinos y no aportan la
suficiente información con respecto a las rutas fisiopatológicas de la enfermedad; por ello, el uso de
modelos humanos es trascendental para conocer los mecanismos subyacentes.
ABSTRACT
Gut microbiota refers to the group of microorganisms that are inside our intestine and can interfere
through microbiota-intestine-brain axis in various diseases, such as Alzheimer (EA), the most
common form of dementia characterized by the accumulation and misfolding of tau and β - amyloid
(Aβ) proteins. Increasing intestinal and blood-brain barrier (BHE) permeability as a consequence of
bacterial diversity alteration (dysbiosis) allows pathogen bacteria and their metabolites (e.g.,
lipopolysaccharides, amyloids) to enter the brain, which leads to the formation of pro-inflammatory
cytokines that promote inflammation and disease development.
Several studies demonstrate that Firmicutes and Proteobacteria decrease in abundance, while
Bacteroidetes and Verrucomicrobia increases in the gut of EA patients. Moreover, probiotics,
prebiotics and new alternatives can be considered as treatments for reducing or removing the
dysbiosis, caused by multiple factors, such as diet and antibiotics. Most studies utilized murine
models that do not provide enough information about physiopathological pathways; thus, human
studies are vital for understanding the underlying mechanisms.
Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
ÍNDICE
Introducción .................................................................................................................... 1
Alzheimer ....................................................................................................................... 1
Microbiota intestinal ...................................................................................................... 2
Eje microbiota-intestino-cerebro ................................................................................... 3
Objetivo ............................................................................................................................ 4
Metodología ..................................................................................................................... 4
Parámetros estudiados que nos permiten conocer cómo la microbiota intestinal
es capaz de contribuir en el desarrollo del Alzheimer ................................................. 4
Inflamación .................................................................................................................... 4
Lipopolisacárido ............................................................................................................ 5
Ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) ........................................................................ 7
Dieta ............................................................................................................................... 9
Neurotransmisores ....................................................................................................... 10
Amiloides ..................................................................................................................... 11
Resultados que relacionan la microbiota con la EA .................................................. 12
Tratamientos y perspectivas de futuro ....................................................................... 15
Probióticos ................................................................................................................... 16
Prebióticos/dieta ........................................................................................................... 16
Antibióticos .................................................................................................................. 17
Trasplante de microbiota intestinal .............................................................................. 18
Otras estrategias y terapias........................................................................................... 18
Conclusiones .................................................................................................................. 18
Bibliografía y referencias ............................................................................................. 19
Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
INTRODUCCIÓN
Alzheimer
La enfermedad del Alzheimer (EA) es una de las principales enfermedades crónicas
neurodegenerativas (Li et al., 2018) y una de las formas más frecuentes de demencia en las personas
mayores (Nagpal et al., 2019). Su descubrimiento tuvo lugar a comienzos del siglo XX, cuando el
Dr. Alzheimer examinó a una paciente con síntomas de paranoia, desorientación y alucinaciones,
entre otros (Takashima, Wolozin, & Buee, 2019). Esta demencia se caracteriza principalmente por
un descenso de la función cognitiva y neuroinflamación, que deriva en la pérdida de las sinapsis y en
la muerte neuronal (Kowalski & Mulak, 2019).
Se trata de una de las formas más comunes de demencia (60-80% de las demencias) y su incidencia
aumenta año tras año, afectando a la calidad de vida de las personas enfermas (Hu et al., 2016).
Concretamente, 1 de cada 3 personas mayores muere con Alzheimer y entre 2000 y 2018 las muertes
por Alzheimer han aumentado un 146% (Alzheimer´s association). Además, la neuropatología y las
progresiones clínicas de la EA difieren entre mujeres y hombres. Aunque todavía no se conoce cómo
puede afectar el sexo, se piensa que los estrógenos y los andrógenos son factores claves en la
asociación existente entre la edad, el sexo y la EA (Pike, 2017). También es destacable la existencia
de un componente genético, como la apolipoproteína E (ApoE) – 4, que constituye un factor de riesgo
para el desarrollo de Alzheimer (Fox et al., 2019).
A pesar de numerosas investigaciones, aún no se sabe con certeza cuál es la causa principal de este
síndrome (Bostanciklioğlu, 2019); sin embargo, la mayoría de los estudios apuntan a que la base
principal de la EA es la formación y acumulación progresiva de péptidos β-amiloide extracelulares
(Aβ péptidos) que dan lugar a las placas seniles, y proteínas fibrilares intracelulares que dan lugar a
ovillos neurofibrilares (consecuencia de la hiperfosforilación de la proteína tau) (Angelucci et al.,
2019; García & Jay, 2004; Li et al., 2018; Nagpal et al., 2019; Zhuang et al., 2018).
Como se ha dicho, las placas seniles están
formadas por Aβ péptidos, productos del corte
de la proteína precursora amiloide (APP).
Sobre este precursor actúan secretasas, que
originan Aβ péptidos de diferentes longitudes,
siendo el Aβ40 el más frecuente y el Aβ42 el
menos abundante pero el más tóxico. Esos Fig. 1. Formación de las placas seniles Aβ a partir de APP
(Kowalski & Mulak, 2019).
péptidos pueden formar oligómeros,
protofibrillas y fibrillas, que se depositan en las placas seniles (Fig. 1) (Kowalski & Mulak, 2019).
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enfermedad del Alzheimer
Por otro lado, los ovillos neurofibrilares están formados por plegamientos anómalos de la proteína
tau (Fig. 2), que comienza a fosforilarse en diferentes sitios como consecuencia del desequilibrio de
la acción de fosfatasas y kinasas (García & Jay, 2004). Además, parece ser que estas formas agregadas
y modificadas de tau pueden resultar tóxicas y contribuir a la
neurodegeneración (Kowalski & Mulak, 2019).
Para hacer un diagnóstico preciso es necesario detectar
ambas estructuras mencionadas, por lo que se hace a ciencia
cierta con la muerte de la persona afectada. De este modo se
puede confundir con otras demencias en base a los síntomas.
Esta problemática hace más difícil estudiar las causas y entre
ellas se baraja en los últimos años la importancia que pueda Fig. 2. Estructura del protofilamento de la
proteína tau en la EA (Takashima, Wolozin,
tener la microbiota intestinal. & Buee, Tau Biology, 2019).
Microbiota intestinal
Nuestro organismo está formado por una gran cantidad de microorganismos y sus derivados, que
actúan como barrera frente a patógenos e influyen en la salud humana (Tabla 1) (Li et al., 2018).
Concretamente, la microbiota intestinal juega un papel realmente importante en el mantenimiento de
la salud del individuo (Van Giau et al., 2018). Se estima que en el intestino humano se encuentran
alrededor de 1014 microorganismos, de al menos 1.000 especies bacterianas diferentes (Li et al.,
2018). Los phylum más abundantes en el intestino adulto son Bacteroidetes, Firmicutes,
Actinobacteria, Proteobacteria y Verrucomicrobia, principalmente (Bostanciklioğlu, 2019).
Alteraciones y modificaciones en la composición de la microbiota intestinal (disbiosis), originadas
por hábitos alimenticios pobres, consumo desmedido de antibióticos y estrés, entre otros, pueden
poner en riesgo el bienestar del huésped, pudiendo desencadenar la aparición de enfermedades como
la obesidad, la diabetes tipo 2 o el Alzheimer, entre otras (Angelucci et al., 2019).
Estudios recientes sugieren que la
modificación de la microbiota
intestinal puede llegar a estar asociada
con la EA, ya que parece ser que los
microbios intestinales tienen relación
con el papel inflamatorio de esta
Tabla 1. Adaptación de Li et al., 2018 de los principales phylum
enfermedad (Angelucci et al., 2019). existentes en el intestino.
Así mismo, la dieta puede llegar a influir en la composición de la microbiota intestinal, lo que sugiere
que un cambio en la ingesta alimentaria y el uso de probióticos y prebióticos puede llegar a ser una
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enfermedad del Alzheimer
estrategia para reducir los niveles inflamatorios y los péptidos β-amiloide, relacionados con la EA
(Fig. 3) (Pistollato et al., 2016).
Sin embargo, aún teniendo motivos para pensar que la enfermedad del Alzheimer comienza en el
intestino, la búsqueda de la relación entre la EA y la microbiota intestinal no ha hecho más que
comenzar y uno de los principales focos de atención podría ser el eje microbiota-intestino-cerebro
(Hu et al., 2016).
Eje microbiota-intestino-cerebro
La relación existente entre la microbiota
intestinal y el sistema nervioso central
(SNC) se pone de manifiesto debido a la
interacción existente entre el intestino y el
cerebro, a través del sistema nervioso o de
sustancias capaces de atravesar la barrera
hematoencefálica; por ejemplo, el nervio
vago se encarga de comunicar las neuronas
Fig. 3. Eje microbiota-intestino-cerebro y cuáles son los
intestinales con las neuronas del sistema
principales factores que provocan alteraciones (disbiosis) o que
nervioso central (Angelucci et al., 2019). mejoran el estado de salud (Angelucci et al., 2019).
La microbiota intestinal puede regular el eje microbiota-intestino-cerebro de diversas formas (Fig.
3). Por ejemplo, los microorganismos pueden sintetizar neurotransmisores y neuromoduladores -
ácidos grasos de cadena corta, aminas biogénicas, serotonina, GABA…- que pueden actuar a nivel
cerebral y regular la actividad neuronal afectando proteínas y receptores implicados en la plasticidad
neuronal como el receptor de NMDA (NMDAR) y el factor neurotrófico derivado de cerebro (BNDF)
(Fig. 3). Otra posibilidad es la liberación de sustancias tóxicas y proteínas perjudiciales para el
cerebro, como el amonio y las citocinas proinflamatorias, respectivamente (Angelucci et al., 2019).
Además, son numerosos los estudios que han demostrado que el intestino y el eje microbiota-
intestino-cerebro pueden jugar un papel muy importante en la formación de los acúmulos del péptido
β-amiloide y, por ello, en la EA (Pistollato et al., 2016).
Por tanto, modificaciones a lo largo del eje microbiota-intestino-cerebro pueden contribuir de una
forma muy significativa a la patogénesis de diversos desórdenes neurodegenerativos, como el
Alzheimer, en nuestro caso (Kowalski & Mulak, 2019).
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Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
OBJETIVO
El objetivo del trabajo es llevar a cabo una revisión bibliográfica sobre la enfermedad del Alzheimer
(EA) y de las implicaciones de la microbiota intestinal en la misma, analizando la evidencia científica
existente resultado de comparar la composición de la microbiota intestinal entre pacientes sanos y
pacientes con EA.
METODOLOGÍA
En este trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica durante el período comprendido entre
septiembre de 2019 y abril de 2020, en las principales bases de datos y buscadores: “Pubmed”,
“Medline”, “Google Académico”. Las palabras empleadas en la búsqueda son las que refieren al tema
que concierne (“Alzheimer”, “gut microbiota”, “amyloid protein”, “neurodegeneration”, etc) y la
búsqueda fue realizada principalmente en inglés. Conforme se iban consiguiendo artículos, se utilizó
la bibliografía de los mismos para poder seguir recopilando información. Cabe destacar que todos los
artículos seleccionados han sido publicados en los últimos 20 años, ya que se trata de una
investigación bastante reciente.
PARÁMETROS ESTUDIADOS QUE NOS PERMITEN CONOCER CÓMO LA
MICROBIOTA INTESTINAL ES CAPAZ DE CONTRIBUIR EN EL DESARROLLO DEL
ALZHEIMER
En este apartado se recogen los
principales parámetros en los que se ha
trabajado para poder llegar a una serie de
resultados y conclusiones sobre la relación
existente entre la microbiota intestinal y el
Alzheimer.
Inflamación
El Alzheimer es considerado a día de hoy Fig. 4a. Barrera intestinal y bacterias dominantes en el intestino
una enfermedad sistémica, ya que presenta en condiciones fisiológicas. Los metabolitos anti-inflamatorios
atraviesan la barrera y junto con las células y componentes del
tanto neuroinflamación en el cerebro como sistema inmune llegan al sistema capilar para llevar a cabo la
respuesta anti-inflamatoria (Bostanciklioğlu, 2019).
reacciones inflamatorias en la periferia del
mismo. Sin embargo, los más importantes son los procesos inflamatorios que ocurren en el cerebro,
que se pueden iniciar y actuar muchos años antes de la aparición de las placas seniles (Sochocka et
al., 2019).
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Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
A pesar de que la mayoría de los estudios
y trabajos se han realizado con modelos
animales, Vogt et al., 2017 trataron de
analizar la composición de la microbiota
intestinal de varios pacientes con
Alzheimer mediante la secuenciación del
gen del RNA ribosómico 16S (RNAr). En
sus estudios observaron que la microbiota
intestinal estaba alterada, siendo los phylum
más abundantes Firmicutes (78%) y Fig. 4b. En condiciones patológicas existe una alteración de la
Bacteroidetes (15%), especies bacterianas barrera intestinal y una abundancia de bacterias pro-inflamatorias.
Se genera una gran respuesta inflamatoria debido a la presencia de
pro-inflamatorias (secretan metabolitos y metabolitos pro-inflamatorios, ausencia de metabolitos anti-
compuestos que fomentan la inflamación, inflamatorios y presencia de citocinas pro-inflamatorias, de manera
que la respuesta inflamatoria llega al sistema capilar y se distribuirá
como el succinato (Serena et al., 2018)), por todo el organismo (Bostanciklioğlu, 2019).
frente a Bifidobacterium y Actinobacteria, entre otras, que son especies bacterianas anti-
inflamatorias (secretan metabolitos con respuesta anti-inflamatoria, como, ácidos grasos de cadena
corta (SCFAs), neurotransmisores etc) (Fig. 4a). Finalmente se llegó a la conclusión de que las
alteraciones más distintivas de la microbiota intestinal correspondían con el descenso de especies
bacterianas anti-inflamatorias y con el aumento de especies bacterianas pro-inflamatorias ya
mencionadas anteriormente (Fig. 4b) (Bostanciklioğlu, 2019).
Además, cabe destacar que estas especies pro-inflamatorias, como Bacteroides fragilis, pueden
llegar a aumentar los niveles inflamatorios en el plasma y, consecuentemente, en el SNC (Kobayashi
et al., 2017).
En condiciones fisiológicas (Fig. 4a) existe una flora más variada y hay un balance entre las
bacterias pro-inflamatorias y anti-inflamatorias, de manera que los productos bacterianos no originan
inflamación. Sin embargo, en condiciones patológicas (Fig. 4b) existe una disbiosis y una abundancia
de las bacterias pro-inflamatorias, de manera que una gran cantidad de metabolitos producidos por
estas bacterias pasan al sistema sanguíneo y provocan un aumento de la inflamación.
Lipopolisacárido
Uno de los principales y más abundantes componentes estructurales externos de las bacterias Gram–
que pueden liberarse al lisarse las células y actuar como endotoxinas para el hospedador es el
lipopolisacárido (LPS). Esta molécula glicolípidica consta de un núcleo hidrófobo y lipófilo, el lípido
A (una cadena hidrofílica de polisacáridos) y el antígeno O (una cadena de unidades repetidas de
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enfermedad del Alzheimer
residuos glicosídicos), que determina el serotipo
bacteriano (Fig. 5) (Zhao et al., 2015).
El LPS puede llegar a contribuir al desarrollo de
la EA sobre todo durante el envejecimiento, ya que
tanto la barrera hematoencefálica (BHE) como el
tracto gastrointestinal se vuelven más permeables y
permiten su paso de forma directa o indirecta -
mediante citocinas u otras sustancias
proinflamatorias- (Fig. 6) (Zhao et al., 2015). El
Fig. 5. Adaptación de la estructura general del LPS
papel del LPS en esta enfermedad implica (https://pt.slideshare.net/munevarjuan/genetica-del-
interacciones con receptores de la respuesta inmune lipopolisacarido/2).
.
innata (TLR4) y con proteínas accesorias (como CD14). Estas interacciones provocan la activación
de TLR4, que produce una gran cantidad de citocinas y quimiocinas que promueven la inflamación,
como IL-6 y TNF-α (Kowalski & Mulak, 2019).
Cabe destacar que el LPS, además de ser el componente mayoritario de las membranas de las
bacterias Gram - (Zhao et al., 2015), también es capaz de potenciar la fibrilogénesis de péptidos Aβ
y su acumulación en el hipocampo, originando defectos cognitivos asociados a la EA (Jiang et al.,
2017).
Un estudio reciente de Lukiw, 2016
demostró que el LPS de Bacteroides fragilis
(BF-LPS) podía llegar a inducir la
transcripción pro-inflamatoria del factor NF-
κB, que fomenta la inflamación
neurodegenerativa en los cerebros con EA.
No solo el LPS como exudado bacteriano
afecta, sino que, como se ha demostrado en
un estudio experimental con modelos
animales, la inyección del LPS en el cuarto
ventrículo del cerebro reproduce muchas de
las características patológicas e
Fig. 6. Adaptación de Pistollato et al., 2016 en la que se explica
inflamatorias vistas en la EA (Kowalski &
gráficamente cómo las bacterias intestinales producen LPS y
Mulak, 2019). estos, tras su activación, generan citocinas pro-inflamatorias que
llegan al cerebro y fomentan la inflamación. BHE: Barrera
HematoEncefálica.
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Ácidos grasos de cadena corta (SCFAs)
Los SCFAs son ácidos grasos de 5 o menos átomos
de carbono. En ellos incluimos el ácido valérico y el
ácido isovalérico (5C), el ácido butírico y el ácido
isobutírico (4C), el ácido propiónico (3C), el ácido
acético (2C) y el ácido fórmico (1C) (Fig. 7) (Lap et
al., 2018). Fig. 7. Elaboración propia de los tipos de ácidos
grasos de cadena corta (SCFAs).
La microbiota intestinal se encarga de la formación
de estas moléculas a partir del metabolismo de la fibra alimentaria; además, se piensa que los SCFAs
pueden servir como sustrato del metabolismo energético y, por ello, podrían tener un papel en la
atenuación del Alzheimer (rectificando las condiciones neurodegenerativas y las disfunciones
neuronales y modulando la maduración y función de la microglía, los macrófagos del SNC) (Lap et
al., 2018). No solo eso, sino que también se piensa que pueden reducir la inflamación, la agregación
de Aβ y la agregación de tau (Bostanciklioğlu, 2019).
Fig. 8. Adaptación de Lap et al., 2018, en la que A) y C) representan los agregados Aβ40 y Aβ42 observados en una
cromatografía de gel; mientras que B) y D) representan los perfiles de Aβ40 y Aβ42 según la intensidad de densitometría.
Los SCFAs vienen representados por las líneas verticales: el ácido propiónico en proporción SCFA:Aβ 1:1 (línea 9) o
4:1 (línea 10); el ácido butírico en proporción SCFA: Aβ 1:1 (línea 11) o 4:1 (línea 12) y el ácido valérico en proporción
SCFA: Aβ 1:1 (línea 13) o 4:1 (línea 14). Las líneas verticales 3-8 corresponden al resto de SCFAs. Las flechas
observadas muestran los controles (Aβ40 y Aβ42 incubados en ausencia de SCFA).
De los siete SCFAs mencionados nos vamos a centrar en el ácido valérico, el ácido butírico y el
ácido propiónico. Un estudio reciente demuestra que estos SCFAs, principalmente el ácido valérico,
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influyen en la formación de monómeros, dímeros y trímeros de Aβ40 y Aβ42 (Lap et al., 2018).
Como se observa en la Fig. 8, el ácido valérico interviene en la formación de dímeros y trímeros de
Aβ40 y, al aumentar la proporción molar de 1:1 a 4:1 el efecto es mayor. El ácido butírico y el ácido
propiónico también intervienen, pero su efecto es menor si lo comparamos con el ácido valérico. En
el caso de Aβ42, no se aprecia la intervención de los SCFAs, salvo en el caso del ácido valérico en
proporción molar 4:1, donde sí se observa que no se forman los oligómeros de Aβ42.
Fig. 9. Imágenes al microscopio electrónico de Lap et al., 2018 en las que se aprecia como en II y IV, en presencia de
ácido valérico, no hay formación de fibrillas de Aβ40 ni Aβ42; en contraste con I y III, donde en ausencia de ácido valérico
sí aparecen estas fibrillas.
Por tanto, estos tres SCFAs, y sobre todo el ácido valérico, se encargan de disminuir la agregación
de Aβ40 y Aβ42 (mediante la intervención en las interacciones proteína-proteína de estos) y, por
tanto, la formación de Aβ fibrillas: disminuye el mal plegamiento de Aβ y su posterior formación de
agregados neurotóxicos (Fig. 9) (Lap et al., 2018).
Debido a estas evidencias, los SCFAs se consideran moléculas que podrían traer beneficios frente
al Alzheimer, ya que no solo disminuyen la agregación de Aβ, sino que también disminuyen la
neuroinflamación (modulando la maduración y función de la microglía en el cerebro), alivian el
hipometabolismo cerebral (proporcionando sustratos alternativos para el metabolismo cerebral) e
inhiben las desacetilasas de las histonas, lo que permite una correcta acetilación de las histonas en el
cerebro con Alzheimer (Lap et al., 2018). Concretamente, el ácido butírico afecta a las neuronas
colinérgicas que correlacionan el sistema nervioso y el intestino, y el ácido propiónico disminuye la
motilidad y aumenta las secreciones. De los demás SCFAs, hay que destacar que parece ser que el
ácido acético puede disminuir la permeabilidad de la BHE y afectar también en el correcto
funcionamiento de la microglía cerebral (Sochocka et al., 2019).
Los SCFAs no solo actúan a nivel circulatorio, sino que también lo hacen a través de las fibras
aferentes vagales. Los SCFAs y demás metabolitos bacterianos son reconocidos por receptores
presentes en las células del epitelio intestinal, lo atraviesan y activan los receptores presentes en las
fibras aferentes vagales, que se encargan de modificar los niveles de neurotransmisores en el cerebro
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y, por tanto, modulan la maduración de la microglía y reducen la inflamación (Bostanciklioğlu, 2019).
Sin embargo, como la microbiota cambia y se va modificando según maduramos, la producción de
SCFAs se va reduciendo con la edad y sus efectos son menos notorios. Por ello, la aparición de
diversas enfermedades, como el Alzheimer, predomina en personas mayores (Sochocka et al., 2019).
Dieta
La dieta juega un papel fundamental en la composición de la microbiota intestinal. Además,
cambios en la ingesta de ciertos nutrientes (ácidos grasos, carbohidratos, micronutrientes…) no solo
afectan a la microbiota intestinal, sino que también pueden modular la expresión de genes y de
proteínas específicas de ciertos tejidos, como hígado, tejido adiposo, intestino y músculo, entre otros
(Pistollato et al., 2016).
Precisamente, dietas ricas en ácidos grasos omega-3 (abundan en nueces, pescados y aceites
vegetales) influyen en funciones cerebrales al ser absorbidos, reduciendo el riesgo de desarrollar
Alzheimer (Hu et al., 2016). Estos ácidos grasos presentan propiedades anti-inflamatorias y se utilizan
en la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con una inflamación crónica del
intestino y neurodegeneración, como el Alzheimer (Pistollato et al., 2016). Niveles bajos de estos
ácidos grasos omega-3 pueden estar relacionados con enfermedades neurodegenerativas; mientras
que elevados niveles incluidos a partir de la dieta pueden llegar a reducir el riesgo de desarrollar
Alzheimer y, además, ralentizar el detrimento cognitivo relacionado con la edad (Hu et al., 2016).
En lo que refiere a las dietas basadas en plantas (frutas y vegetales), pueden disminuir la disbiosis
intestinal y se encuentran relacionadas con una buena condición de salud (Pistollato et al., 2016).
Como son dietas ricas en antioxidantes y vitaminas, pueden llegar a disminuir el riesgo de desarrollar
Alzheimer (Hu et al., 2016).
Por el contrario, están las dietas occidentales y las dietas ricas en calorías o grasa. Las primeras son
dietas ricas en azúcar y grasas, que pueden conducir al deterioro cognitivo, a trastornos de memoria
relacionados con el hipocampo y al aumento de la incidencia de la EA. El segundo tipo de dieta
presenta muchas grasas saturadas (factor de riesgo del Alzheimer), que pueden inducir la acumulación
de Aβ en el sistema nervioso central y el deterioro de la memoria. Además, pueden llegar a aumentar
la permeabilidad intestinal y la absorción de LPS, lo que desencadena una mayor inflamación
sistémica y la patogénesis de la enfermedad (Hu et al., 2016).
En contraposición a estas dietas se encuentran las dietas bajas en calorías, que pueden retrasar el
envejecimiento cerebral y evitar la acumulación de Aβ, disminuyendo así el riesgo y progreso del
Alzheimer. Estas dietas bajas en calorías también son importantes desde el punto de vista de la
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microbiota, ya que pueden aumentar la proporción de bacterias beneficiosas relacionadas con la salud,
como Lactobacillus, y disminuir aquellas perjudiciales (Hu et al., 2016).
Por último, pero no menos importante, está la Dieta Mediterránea, que se considera una de las dietas
más saludables del mundo. Está compuesta por abundantes frutas, verduras, cereales, aceite de oliva,
legumbres y frutos secos, como fuente principal de grasa; implica una ingesta diaria de productos
lácteos, una ingesta moderada de pescado, huevos y carne, así como un consumo moderado de vino
durante las comidas y un bajo consumo de carne roja, carnes procesadas y dulces. Ciertos estudios
han demostrado que un estricto seguimiento de esta dieta disminuye el riesgo de desarrollar
Alzheimer, ya que provoca un descenso de Bacteroidetes y un aumento de Proteobacteria. Además,
como veremos en el siguiente apartado, recientemente se ha demostrado que el Alzheimer y el
deterioro cognitivo medio (MCI, en inglés) predominan en aquellas personas que no siguen este tipo
de dieta (Hu et al., 2016).
Neurotransmisores
Los neurotransmisores son moléculas que se
encargan de transmitir la información del estímulo
nervioso de una neurona a otra. Algunas bacterias son
capaces de producir estos compuestos, de ellos
destacamos: acetilcolina (producido por Bacillus
spp), dopamina y noradrenalina (producidos por
Bacillus spp y Escherichia spp), GABA (producido
por Bifidobacterium spp), histamina (producido por
Enterococcus spp) y serotonina (producidos por Fig. 10. Principales neurotransmisores (Brenner &
Enterococcus spp y Escherichia spp) (Fig. 10) Stevens, 2018).
(Bostanciklioğlu, 2019).
Aunque se piensa que estos neurotransmisores producidos en el intestino pueden llegar a regular
funciones cerebrales y que pueden llegar a ser partícipes de la aparición de la neurodegeneración, la
demencia y el Alzheimer, todavía no se ha llegado a demostrar (Bostanciklioğlu, 2019). Se piensa
que GABA es uno de los que más relación puede tener con esta enfermedad, ya que es capaz de
modular las fibras aferentes vagales (Fox et al., 2019). Es necesario conocer cómo estos
neurotransmisores intestinales se comunican con el SNC, cómo afectan a las funciones cognitivas,
cuál es su papel sobre los péptidos Aβ y en la agregación de tau y cuáles son aquellos
neurotransmisores capaces de cambiar la diversidad de la microbiota intestinal (Bostanciklioğlu,
2019).
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enfermedad del Alzheimer
Amiloides
Como hemos visto, los amiloides son las proteínas que juegan un papel realmente importante en la
EA (el término “amiloide” hace referencia a cualquier agregado insoluble, rico en lipoproteínas, que
presenta láminas β plegadas). Sin embargo, algunas especies de enterobacterias y hongos son capaces
de producir péptidos amiloides o “fibras curli” (secreción común que sirve como material estructural
para facilitar la atracción y adhesión superficial entre bacterias, el desarrollo de biofilms y la
protección frente a la respuesta inmune) (Zhao et al., 2015). Algunas de las principales bacterias
productoras de “fibras curli” son Escherichia coli y Salmonella spp. Las “fibras curli” producidas por
Escherichia coli están formadas por al menos seis proteínas, codificadas por los genes específicos de
la “fibra curli” (Fig. 11) (Hammer et al., 2017).
Fig. 11. Adaptación de Barnhart & Chapman, 2006
del ensamblaje de la “fibra curli”. En la parte
inferior hay un diagrama que muestra los dos
operones de la “fibra curli”. CsgA (A) y CsgB (B)
son las proteínas que conforman la proteína curli.
CsgD (D) es un activador transcripcional del
operon csgBA. Todas las proteínas salvo CsgD
presentan señales de translocación al periplasma.
CsgG (G) actúa como proteína de membrana
necesaria para la secreción de las dos subunidades
de curli, CsgA y CsgB. La formación de CsgA
ocurre fuera de la célula y, posteriormente, CsgB se
unirá para la correcta formación de la fibra curli.
CsgE (E) y CsgF (F) interactúan con CsgG para el
correcto ensamblaje de la “fibra curli”.
Hay que destacar que, aunque los amiloides bacterianos sean diferentes de los amiloides del SNC
en su estructura primaria, comparten similitudes en su estructura terciaria (Kowalski & Mulak, 2019).
La subunidad CsgA presenta un patrón molecular asociado a patógenos (PAMP) que, al igual que la
proteína Aβ42, es reconocido por el receptor TLR1/TLR2 (Zhao et al., 2015), desencadenando la
secreción de citocinas pro-inflamatorias (Bostanciklioğlu, 2019).
Estos amiloides bacterianos son capaces de romper la barrera intestinal y provocar una
translocación de metabolitos bacterianos. No se sabe aún con certeza, pero se piensa que se encargan
de provocar una disminución de los niveles de expresión de las uniones existentes entre las células
epiteliales (ocludinas, zónulas ocluyentes, claudinas…), lo que aumenta la permeabilidad del epitelio
intestinal. Una vez que atraviesan dicho epitelio, llegan al SNC y aumentan la formación de agregados
Aβ, lo que desencadena diversas respuestas inflamatorias, un aumento en los niveles de los receptores
TLR2, una diferenciación de CD14 y un aumento del factor NF-κB que, como hemos visto
11Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
anteriormente, fomenta los procesos inflamatorios. Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas parece
que los amiloides bacterianos son capaces de disgregar los agregados Aβ mediante la activación de
la microglía (Bostanciklioğlu, 2019).
Por tanto, los amiloides microbianos pueden controlar la inflamación del SNC y los niveles de Aβ
mediante la regulación de la glía del cerebro (provocan la desregulación de los receptores de la
microglía y, consecuentemente, la microglía es incapaz de proteger el tejido nervioso y, por tanto, no
es capaz de fagocitar, dando lugar a la acumulación de Aβ42) (Jiang et al., 2017). Además, la disbiosis
de la microbiota intestinal puede llegar a modificar los niveles de amiloides bacterianos, provocando
un incremento en la neurodegeneración y en el desarrollo de la EA (Bostanciklioğlu, 2019).
A pesar de estas evidencias, aún se desconoce cómo estos amiloides bacterianos son capaces de
interactuar con las demás patologías del Alzheimer (mal plegamiento de la proteína tau, degeneración
cerebrovascular, inflamación…) (Bostanciklioğlu, 2019).
RESULTADOS QUE RELACIONAN LA MICROBIOTA CON LA EA
Como ya se ha mencionado en apartados anteriores, cada vez se encuentran más evidencias
experimentales que resaltan la existencia de una disbiosis en la microbiota relacionada con la
aparición de EA. En este apartado se hará una revisión pormenorizada de las diferencias existentes
en la composición de la microbiota intestinal a nivel taxonómico entre pacientes con EA y pacientes
control (sin demencia) a diferentes niveles, encontradas (muchas de ellas) de forma coincidente en
múltiples trabajos y que se resumen en la Tabla 2 de elaboración propia.
Tabla 2. Tipos bacterianos que se han visto modificados en la microbiota intestinal de pacientes con Alzheimer (EA)
y deterioro cognitivo medio (MCI). ↑↓ hace referencia a aumento/disminución de la abundancia bacteriana en
pacientes con EA frente a pacientes control. ↑↓ hace referencia a aumento/disminución de la abundancia bacteriana
en pacientes con MCI frente a pacientes control (ver referencias en el texto).
12Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
El primer filo en el que centrarse es Firmicutes, ya que se ha
observado un descenso en los niveles de pacientes con EA (Vogt et al.,
2017; Kowalski & Mulak, 2019). Cabe mencionar que Nagpal et al.,
2019 realizaron un estudio en el que trataron de observar diferencias en
la composición microbiana de pacientes con deterioro cognitivo medio
(MCI, un estado temprano de la patología del Alzheimer) y pacientes
control sin patología. Ambos tipos de pacientes fueron sometidos a la
intervención de la Dieta Cetogénica Mediterránea Modificada Fig. 12. Abundancia relativa a
nivel de filo de los grupos MCI y
(MMKD) o de la Dieta de la Asociación Americana del Corazón control (Nagpal et al., 2019).
(AHAD). Observaron que hay una ligera abundancia de Firmicutes en
los pacientes con MCI, frente a los pacientes control (Fig. 12), y que
se encuentra relacionado positivamente con la proteína tau. En cuanto
a la categoría de familia, Mogibacteriaceae es ligeramente abundante
en pacientes control y está relacionado positivamente con Aβ (Nagpal
et al., 2019). Sin embargo, en los pacientes con EA (AD) sus niveles
son inferiores (Fig. 13), al igual que Clostridiaceae (Vogt et al., 2017). Fig. 13. Abundancia relativa de
Mogibacteriaceae y
Los niveles de Ruminococcaceae son superiores en pacientes control Ruminococcaceae en los grupos
y tienen relación negativa con tau (Nagpal et al., 2019), mientras que EA (AD) y control (Vogt et al.,
2017).
en pacientes con EA son inferiores (Fig. 13) (Vogt et al., 2017). En
cuanto al género Clostridium, con propiedades anti-inflamatorias
(produce butirato) y capaz de disminuir la permeabilidad intestinal, sus
niveles son menos abundantes en pacientes con EA (Fig. 14). Dialister
(bacterias capaces de disminuir la permeabilidad intestinal) presentan
menor abundancia en pacientes MCI (Fig. 15) (Nagpal et al., 2019) al
igual que en pacientes EA (Fig. 14) (Vogt et al., 2017). Ruminococcus Fig. 14. Abundancia relativa de
Clostridium y Dialister en los
(degrada mucinas y ayuda en el consumo de azúcar por las células) es grupos EA (AD) y control (Vogt et
menos abundante en pacientes con EA (Hu et al., 2016). En cuanto a al., 2017).
especies, Faecalibacterium prausnitzii (produce butirato (Haran et al.,
2019) además de disminuir la inflamación intestinal (Jiang et al.,
2017)) es menos abundante en pacientes con EA (Fig. 16) (Haran et
al., 2019).
Respecto al filo Bacteroidetes, en los pacientes con MCI se pudo
observar una disminución de su abundancia (Fig. 12) (Nagpal et al.,
Fig. 15. Abundancia relativa de
2019). Sin embargo, a partir de la secuenciación del RNAr 16S de Dialister en los grupos MCI y
control (CN) (Nagpal et al., 2019).
13Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
muestras fecales de pacientes con EA se ha visto que existe un
aumento de Bacteroidetes (Vogt et al., 2017; Kowalski & Mulak,
2019). En lo referido a las familias, los niveles de Bacteroidaceae
(presentan LPS en su membrana que fomenta la producción de CN EA
citocinas pro-inflamatorias y la deposición de péptidos Aβ), son Fig. 16. Abundancia relativa de
Faecalibaterium prausnitzii en los
elevados en los pacientes con EA (Vogt et al., 2017). Rikenellaceae grupos EA y control (CN) (Haran
presenta una relación positiva con Aβ42 en pacientes con MCI et al., 2019).
(Nagpal et al., 2019) y una mayor abundancia en los pacientes con EA
(Fig. 17) (Harach et al., 2017; Vogt et al., 2017). El género
Bacteroides (aumenta el estado inflamatorio y fomenta el paso de LPS
desde el intestino a la circulación sistémica) aumentó en pacientes con
EA (Fig. 18) (Haran et al., 2019) y está relacionado con tau/Aβ42
(Vogt et al., 2017). Recientemente Haran et al., 2019 corroboraron el
Fig. 17. Abundancia relativa de
incremento de este género en los pacientes con EA (Fig. 19). Rikenellaceae y Bacteroidaceae en
los grupos AD (Alzheimer) y
Concretamente, la especie Bacteroides fragilis se ha visto que es control (Vogt et al., 2017).
capaz de producir LPS (Haran et al., 2019) y de interrumpir las
uniones adherentes (Kowalski & Mulak, 2019). Alistipes aumenta en
algunos pacientes EA (Fig. 18) (Vogt et al., 2017) y disminuye en
otros (Haran et al., 2019). Odoribacter disminuye en pacientes con
EA (concretamente Odoribacter splanchnicus) (Haran et al., 2019).
En cuanto al filo Proteobacteria, en pacientes con MCI se observa
Fig. 18. Abundancia relativa de
una ligera abundancia (Fig. 12) además de una correlación positiva Bacteroides y Alistipes en los
con Aβ (Nagpal et al., 2019). Sin embargo, en los pacientes con EA grupos AD (Alzheimer) y NO
(control) (Vogt et al., 2017).
los niveles decaen (Fox et al., 2019). La familia Enterobacteriaceae
es significativamente abundante en pacientes con MCI (Fig. 20) y está
relacionada positivamente con tau y negativamente con Aβ42 (Nagpal
et al., 2019). Pacientes con deterioro cognitivo y amiloidosis en el
cerebro mostraron un aumento de citocinas pro-inflamatorias y de
bacterias pro-inflamatorias como Escherichia o Shigella, capaces de Fig. 19. Abundancia relativa de
Bacteroides en los grupos AD
modificar las uniones adherentes del intestino y aumentar su (Alzheimer) y NO (control)
(Haran et al., 2019).
permeabilidad (Cattaneo et al., 2017; Vogt et al., 2017). La infección
originada por Citrobacter rodentium (produce enteritis temporal en ratones (Hu et al., 2016)) puede
estar involucrada en la patogénesis inicial de la EA (Jiang et al., 2017). Recientes estudios en humanos
14Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
demostraron que algunas infecciones bacterianas pueden llegar a
desencadenar la EA, como es el caso de Helicobacter pylori, capaz
de liberar mediadores inflamatorios (Angelucci et al., 2019).
Además, infecciones originadas por Chlamydia pneumoniae
estimulan la producción de la respuesta pro-inflamatoria (Bu et al.,
2015) (por ello se piensa que puede estar involucrada en la
patogénesis inicial de la EA (Jiang et al., 2017)).
El filo Actinobacteria, a través de la secuenciación del RNAr 16S Fig. 20. Abundancia relativa a
nivel de familia en los grupos
de diferentes muestras fecales, aumenta en los pacientes con EA (Fig. MCI y control (Nagpal et al.,
2019).
21) (Zhuang et al., 2018; Fox et al., 2019). Sin embargo, también se
han podido observar casos en los que su abundancia es menor, si se
compara con pacientes control (Vogt et al., 2017). Los niveles de la
familia Coriobacteriaceae son ligeramente superiores en pacientes
con MCI (Nagpal et al., 2019), mientras que Bifidobacteriaceae
disminuye en pacientes con EA (Vogt et al., 2017). El género
Bifidobacterium, que mantiene la integridad de la barrera intestinal
y previene la translocación de endotoxinas (Jiang et al., 2017), es Fig. 21. Abundancia relativa a
menos abundante en pacientes con EA (Kowalski & Mulak, 2019; nivel de filo en los grupos EA
(AD) y control (CN) (Zhuang et
Vogt et al., 2017) y está relacionado negativamente con tau/Aβ42 al., 2018).
(Vogt et al., 2017).
En lo referido al filo Verrucomicrobia, sus niveles se vieron ligeramente disminuidos en pacientes
con MCI (Fig. 12) (Nagpal et al., 2019), aunque en pacientes con EA se pudo observar una mayor
abundancia (Fig. 21) (Zhuang et al., 2018). Akkermansia disminuye en pacientes con EA (Harach et
al., 2017) y principalmente Akkermansia muciniphila, que promueve la barrera intestinal y reduce la
inflamación sistémica (Kowalski & Mulak, 2019).
No solo es importante la microbiota intestinal, sino que se ha visto que la composición de la
microbiota oral puede estar asociada con la EA. Infecciones orales por Porphyromonas gingivalis
(productora de LPS) en ratones producen citocinas pro-inflamatorias que dañan la BHE, lo que
permite la entrada al cerebro de LPS, bacterias y otros productos tóxicos, originando la producción
de Aβ y la hiperfosforilación de tau (Sureda et al., 2020).
TRATAMIENTOS Y PERSPECTIVAS DE FUTURO
Para entender los principales mecanismos fisiopatológicos del Alzheimer y cuáles podrían ser los
posibles enfoques terapéuticos se emplean modelos animales (principalmente ratones transgénicos).
15Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
Sin embargo, los mecanismos de acción tanto de los factores protectores como de los factores
desencadenantes de la enfermedad todavía no se conocen con certeza. En los últimos años no se han
desarrollado nuevos fármacos y los existentes únicamente estabilizan los síntomas de forma temporal,
sin llegar a reducir la progresión de la demencia (Pistollato et al., 2016). Algunos de estos tratamientos
actúan modificando o alterando la microbiota normal del cuerpo, como los siguientes:
Probióticos
Son microorganismos no patogénicos que se administran para mejorar el equilibrio de la
microbiota. Principalmente se utilizan bacterias lácticas, como especies de Lactobacillus y
Bifidobacterium, y levaduras como Saccharomyces boulardii (Williams, 2010), capaces de producir
altos niveles de GABA (Jiang et al., 2017). Los probióticos son capaces de corregir cambios en la
función de la barrera intestinal (Marchesi et al., 2016) mediante la producción de agentes
antimicrobianos o compuestos metabólicos o mediante competición con otros microorganismos por
los receptores de la mucosa intestinal (Van Giau et al., 2018).
Recientemente se ha visto que los probióticos pueden suprimir el crecimiento de microorganismos
patógenos y estimular la proliferación y diferenciación de células (Leblhuber et al., 2018), reduciendo
así la inflamación (Li et al., 2018), las agregaciones Aβ (fomentando la proteólisis de APP) y
mejorando la función cognitiva (Bonfili et al., 2017).
Se ha podido apreciar que los niveles de RNA de Faecalibacterium prausnitzii aumentaron tras una
suplementación con probióticos (Leblhuber et al., 2018), mientras que los niveles de marcadores
inflamatorios se vieron disminuidos tras la suplementación (Akbari et al., 2016) . Un ejemplo claro
del poder que pueden llegar a tener los probióticos sobre la microbiota intestinal es el que muestran
Wang et al., 2015, donde la administración de Lactobacillus fermentum NS9 en ratas consiguió
revertir y normalizar la composición de la microbiota intestinal que se había visto alterada por el uso
de ampicilina, además de disminuir la ansiedad y la pérdida de memoria (efectos originados por el
uso del antibiótico). Cabe destacar que, en combinación con prebióticos, pueden proporcionar efectos
sinérgicos (Leblhuber et al., 2018).
Pese a todo esto, las terapias con probióticos presentan limitaciones, como la baja capacidad para
llegar a establecer una población estable dentro del huésped (Van Giau et al., 2018).
Prebióticos/dieta
Son ingredientes fermentarios que permiten cambios específicos tanto en la composición como en
la actividad de la microbiota gastrointestinal, confiriendo beneficios al bienestar del huésped (Gibson
et al., 2004). Principalmente, podemos destacar dentro de los prebióticos a oligosacáridos y ciertos
16Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
carbohidratos, que estimulan una mejora en la absorción de nutrientes y cambios en la composición
y población de la microbiota intestinal (Shokryazdan et al., 2016).
El uso de prebióticos como aditivos nutricionales puede proporcionar efectos beneficiosos en la
salud humana, debido a la estimulación del sistema inmune mediante cambios en la expresión de
citocinas, fomentando la expresión de citocinas anti-inflamatorias y reduciendo la expresión de
citocinas pro-inflamatorias (Shokryazdan et al., 2016).
La dieta puede ser un factor determinante en la modificación de la microbiota intestinal, como ya
se ha explicado con detalle en apartados anteriores y, por tanto, en la EA. Dietas ricas en aceite de
oliva, vegetales, frutas, frutos secos, pescados y baja cantidad de azúcares y carnes rojas están
relacionadas con un menor riesgo de demencia y mejoras cognitivas (Pistollato et al., 2018) al
disminuir las agregaciones Aβ (Pistollato et al., 2016). Dentro de ese tipo de dietas destaca la Dieta
Mediterránea, que puede llegar a prevenir/disminuir el desarrollo del Alzheimer (Pistollato et al.,
2018).
Una administración conjunta de dieta y probióticos y/o prebióticos puede disminuir la respuesta
inflamatoria del intestino y el desequilibrio de la microbiota intestinal modulando el eje intestino-
cerebro y reduciendo la neuroinflamación (Pistollato et al., 2016). No solo la dieta, sino que otros
aspectos como el tabaco (Savin et al., 2018) o el consumo regular de alcohol (Engen et al., 2015) son
capaces de modificar la microbiota intestinal y, con ello, afectar al desarrollo de la EA.
Antibióticos
Normalmente son empleados para eliminar bacterias que colonizan el cuerpo del hospedador. Por
tanto, antibióticos de amplio espectro pueden llegar a afectar considerablemente la composición de
la microbiota intestinal, reduciendo la diversidad y ralentizando la capacidad de colonizar de nuevo
el intestino. Podemos destacar la vancomicina, que disminuye los niveles de Firmicutes y aumenta
los niveles de Proteobacteria; la amoxicilina, que disminuye los niveles de Bifidobacterium y
aumenta los niveles de Enterobacteriaceae; o la ampicilina, que aumenta los niveles de
Proteobacteria y disminuye los niveles de Actinobacteria y Lactobacillus (Van Giau et al., 2018).
Sin embargo, no siempre tienen efectos perjudiciales sobre la microbiota intestinal, algunos como la
rifampicina o la minociclina reducen los niveles cerebrales de Aβ y la producción de citocinas
inflamatorias. Por lo tanto, los efectos beneficiosos de los antibióticos dependen del tipo y de la
cantidad del antibiótico (Angelucci et al., 2019).
Las infecciones intestinales provocadas por Helicobacter pylori están directamente relacionadas
con la hiperfosforilación de tau, con la formación de placas Aβ42 y con las funciones sinápticas, al
modificar significativamente la microbiota intestinal. Por ello, la erradicación de esta especie
17Laura Monge Olivares / Implicaciones de la microbiota intestinal en el desarrollo de la
enfermedad del Alzheimer
bacteriana podría ser una diana para evitar/mejorar la EA (Franceschi et al., 2019), además de
interferir en otras infecciones, como la provocada por Chlamydia pneumoniae, que podría tener un
efecto desencadenante de la EA (Kountouras et al., 2009). La eliminación de H.pylori mediante una
combinación de antibióticos (omeprazol, claritromicina y amoxicilina) ha proporcionado buenos
resultados acerca del desarrollo de la enfermedad (Angelucci et al., 2019).
Cabe destacar que a partir de la microbiota oral es posible modificar la microbiota intestinal y
ralentizar el desarrollo de la EA. Por lo tanto, la salud oral es un factor clave en la prevención de la
disbiosis de la microbiota intestinal y un correcto tratamiento con antibióticos podría posicionarse
como una nueva estrategia terapéutica para la EA (Sureda et al., 2020).
Trasplante de microbiota intestinal
Otro de los tratamientos para lograr una correcta microbiota es el trasplante de microbiota intestinal
(Sochocka et al., 2019), que consiste en la transferencia de la misma de un donante sano a un paciente
(Marchesi et al., 2016), a través de un tubo nasogástrico, cápsulas o enemas, entre otros (Zhang et al.,
2018). Este trasplante de microbiota se considera una terapia efectiva para tratar pacientes con
infecciones intestinales, como la originada por Clostridium difficile (Jiang et al., 2017).
Otras estrategias y terapias
Aunque aún son pocos los estudios realizados, la interacción entre la microbiota existente y la
infección por los parásitos helmintos dentro del hospedador puede ofrecer una nueva visión acerca
de terapias alternativas con la capacidad de mejorar la salud humana (Glendinning et al., 2014).
A día de hoy también se plantea la idea de utilizar la estimulación del nervio vago como terapia
para la EA, ya que se ha utilizado satisfactoriamente en otras patologías como la epilepsia o la
depresión. La microbiota intestinal es capaz de estimular el nervio vago y las señales vagales
procedentes del intestino informan al SNC sobre la inflamación, de manera que se estimulan
mediadores (como la acetilcolina) con el objetivo de reducir la inflamación (Jiang et al., 2017).
Por último, los avances en la secuenciación de RNA, metagenómica, metabolómica, proteómica y
otras -ómicas permitirán descubrir los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la
disbiosis de la microbiota y a la patogénesis de la EA, así como nuevos biomarcadores para el
diagnóstico precoz de la enfermedad (Jiang et al., 2017).
CONCLUSIONES
Es necesario pensar en la EA como una enfermedad multifactorial en la que la edad, los genes, la
dieta y la microbiota, entre otros, participan en su progresión. Como se ha demostrado, son varios los
parámetros empleados a día de hoy para conocer cómo influye la microbiota intestinal en la
enfermedad; sin embargo, todavía no se conoce con exactitud cuáles son las especies bacterianas de
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