INMUNIDAD Y VACUNAS CONTRA COVID-19 - Dr. Xavier Sáez-Llorens
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INMUNIDAD Y VACUNAS
CONTRA COVID-19
Dr. Xavier Sáez-Llorens
Profesor de Pediatría, Jefe de Infectología, Director
de Investigación Clínica
Hospital del Niño Dr. José Renán Esquivel
Investigador Distinguido (Senacyt; Cevaxin)
Ciudad de Panamá, Rep. de Panamá
xsaezll@cwpanama.net @xsaezll
Conflictos de interés ◦ Estudios financiados (grants): Takeda, Janssen, GSK, Sanofi, NIH, FIDEC, Fundación Bill & Melinda Gates ◦ Consultorías (advisory boards): Takeda, FIDEC ◦ Panel independiente de monitoreo de datos (IDMC): Janssen
SARS-CoV-2
◦ Coronaviridae, Orthocoronaviridae
◦ Betacoronavirus
◦ ARN virus, hebra única (30kb), 15 genes (>25 proteinas)
◦ 4 cepas tradicionales: 229E (1966), OC43 (1967), NL63 (2003), HKU1 (2005)
◦ SRAS-CoV-1 (2002-2003): 8,000 casos, 29 países, 774 muertes (letalidad 10%)
◦ MERS-CoV (2012-2015): 2,500 casos, 27 países, 858 muertes (letalidad 34%)
◦ SARS-CoV-2: (2019-?): >12 millones casos, global, >500 mil muertes (letalidad?)
América: >6.5 millones casos, toda la región, >250 mil muertes
INMUNIDAD NATURAL CONTRA SARS-CoV-2
INMUNIDAD ENTRENADA CONTRA SARS-CoV-
2
INMUNIDAD ADQUIRIDA CONTRA SARS-CoV-2
◦ Coronavirus del resfriado común
◦ SARS-CoV-1 y MERS
◦ Reinfecciones de COVID-19
◦ Desafío de SARS-CoV-2 en macacos
◦ Plasma convaleciente (?)
◦ Anticuerpos monoclonales (?)
◦ Inmunidad humoral y celular post-COVID
◦ Resultados preliminares de vacunas
COVID en modelos animales
https://www.nature.com/articles/s41577-020-0389-z; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.13.20130252v1.full.pdf; Nature
Med June 2020; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1; BioRxiv 2020
(doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.13.990226); Nature Commun 2020 | https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y;
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1;
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.093195v1.full.pdf
160 vacunas en desarrollo vs SARS-CoV-2 (julio 10, 2020)
FASES CLÍNICAS
I. 20-100 adultos voluntarios saludables: se evalúa
seguridad e inmunogenicidad a varias dosis;
típicamente 1-2 años, para COVID: 3 meses
II. 100-300 sujetos saludables o enfermos: se evalúa
seguridad, dosis óptima, duración de inmunidad,
esquema de vacunación; típicamente 2-3 años, para
COVID: 8 meses
III. 300->3000 sujetos enfermos: se evalúa seguridad
(adversidades tardías) y eficacia, duración de
inmunidad; típicamente 2-5 años, para COVID:
simultánea con fase 2
Operation Warp Speed, CEPI
Amanat and Krammer, SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report, Immunity (2020), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.03.007
21 Vacunas contra SARS-CoV-2 en fases clínicas
Fases 2-3 Fase 1
https://www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
Vacunas contra SARS-CoV-2 en fases clínicas
Vacunas contra SARS-CoV-2 basadas
en la glicoproteína de espícula
o Debate: glicoproteína completa o solo la fracción (RBD: receptor-
binding domain) de unión al receptor ACE2. Usada sola (proteina
natural o recombinante) o incorporada a plataforma mARN/ADN o
vector viral
o Ejemplos: hepatitis B, zoster
o No infecciosas
o Riesgo teórico de ADE (mayor con prot. completa)
o Eficacia depende de elevado niveles de anticuerpos neutralizantes e
inducción de Th-1 (prefusión?)
o Probable necesidad de adyuvantes
o Producción consistente y rápida
o Clover, Vaxine
Du L, et al. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 226–236
Quinian B, et al. BioRxiv 2020Vacunas contra SARS-CoV-2 basadas
en cepas vivas atenuadas o inactivadas
◦ Rápido desarrollo, amplia experiencia
◦ Ejemplos: IPV, influenza, hepatitis A (inactivadas); OPV, MMR,
varicela (vivas atenuadas)
◦ Elevada inmunogenicidad humoral y celular
◦ Cepas vivas: Reversión de virus atenuado? No recomendada en
infantes, embarazadas, ancianos e inmunosuprimidos
◦ Cepas inactivadas: Seguras en personas con deficiencia
inmunológica; se puden formular con varios adyuvantes; riesgo
de imbalance a respuesta Th-2
◦ Sinovac, Sinopharm
Callaway E. Nature, 28 abril 2020
Gao Q, et al. BioRxiv 2020; https://doi.org/10.1101/2020.04.17.046375Vacunas contra SARS-CoV-2 basadas
en ácidos nucleicos (mARN-ADN)
o Dan instrucciones genéticas para codificar antígenos relevantes del virus (glicoproteínas de
espícula) que induzcan respuestas inmunes específicas; son vacunas no infecciosas
o Seguras y fáciles de producir, pero requieren facilitadores para acceder a células (electroporación,
cubiertas lipídicas)
o Inducen inmunidad humoral y celular (modelos animales, SARS, MERS)
o No hay todavía ninguna vacuna licenciada
o BioNTech 162 (academia alemana/Pfizer): 4 candidatas de mARN (2 glicoproteina entera, 2
fracción de unión a receptor), combinadas con nanopartículas lipídicas
o Moderna/NIH tiene 2 candidatas mARN-1273 (50 y 250 mcg): fase I, preliminar no publicado:
buena tolerancia e inmunogenicidad
o Innovio, Genexine: candidatas basadas en tecnología ADN
o Curevac, Walvax (mARN)
o Sanofi/GSK: ADN o mARN en plataforma de expresión de baculovirus (similar a influenza
recombinante) + diferentes adyuvantes
Lurie N, et al. New England J Med 2020
Shang, et al. NPJ Vaccines 5 (18), 2020Vacunas contra SARS-CoV-2 basadas
en vectores virales
o Uso de virus de sarampión, adenovirus, estomatitis vesicular, genéticamente
modificados por inserción de antígenos específicos del coronavirus
o Experiencia previa con varias vacunas (ébola, RSV)
o Riesgo de inmunidad contra el vector?
o Riesgo en inmunosuprimidos?
o No adyuvantes; probable necesidad de refuerzos
o ChAd0x1 (Oxford-Astra Zeneca): glicoproteina de espícula en adenovirus de
chimpancé; protección demostrada en macacos
o Ad5COVID (Beijing-CanSino Bio): adenovirus humano; fase I clínica: buena
tolerancia e inmunogenicidad
o Johnson & Johnson, Merck
Thanh Le, et al. Nature Rev Drig Disc 2020; www.ovg.ox.ac.uk/news/oxford-covid-19-vaccine;
Lancet, mayo 22, 2020Vacunas contra SARS-CoV-2 basadas
en partículas cuasi-virales
o Partículas cuasi-virales (VLP): caparazones virales
vacíos que simulan estructura del coronavirus,
pero no contienen su genoma
o Tecnología de nanopartículas (proteínas
específicas, conformación de pre-fusión)
o Elevada inmunogenicidad
o Difícil producción
o Ejemplo: vacunas de VPH, RSV (Novavax)
Thanh Le, et al. Nature Rev Drug Disc 2020
Amanat F, Krammer F. Immunity 52:583, 2020Riesgo de inmunopotenciación
en infecciones por coronavirus
◦ Anticuerpos no neutralizantes (en elevadas
diluciones) dirigidos contra las glicoproteínas
de espícula del SARS-CoV-1 podría causar
efecto ADE, fenómeno similar en
coronavirus felino, RSV, dengue y otros
flavivirus
◦ VAERD (complejos inmunes, RSV)
◦ Th2 > Th1 (RSV, sarampión)
Wang SF, et al. Biochem Biophys Res Commun 2014; 451:208
Chun-Sheng Y, et al. Journal of Virus Eradication 2016; 2 supplement 1, abstract P84 Graham BS. Science 08 May 2020Vacunas contra SARS-CoV-2 Estudio Solidaridad de OMS
Vacunas contra COVID-19
Retos y Peligros
◦ Prevención de infección vs modificación de severidad (20-40% asintomáticos)
◦ Inmunogenicidad transitoria o duradera
◦ Necesidad y tipos de adyuvantes
◦ Número de dosis/refuerzos, interferencia con otras vacunas
◦ Grupos de edad y riesgo a vacunar (diferencias en eficacia?)
◦ Marcadores de protección: inmunidad humoral + celular
◦ Seguridad a corto y largo plazo (efectos indeseables, ADE? VAERD?)
◦ Mutaciones del SARS-CoV-2 (proteína de espícula)También puede leer
