Papel de la infección en la exacerbación de la EPOC
←
→
Transcripción del contenido de la página
Si su navegador no muestra la página correctamente, lea el contenido de la página a continuación
emergencias 2005;17:S7-S12
Papel de la infección en la exacerbación de la EPOC
F. González Romo, E. Pérez-Cecilia, J. J. Picazo
UNIDAD DE MICROBIOLOGÍA CLÍNICA. HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. MADRID.
RESUMEN ABSTRACT
l mecanismo patogénico de la exacerbación de la EPOC no es
E bien conocido por las dificultades para utilizar técnicas agresivas
durante los episodios. Se trata de un complejo proceso inflama-
torio en el que la infección parece ser la responsable de hasta el 70-
Role of infection in chronic obstructive pulmonary disease
(COPD) exacerbations
he pathogenetic mechanism of chronic obstructive pulmonary dise-
80% de los episodios. Las bacterias se aíslan en el 40-60% de los cul-
tivos de esputo de estos enfermos, encontrándose, sobre todo,
Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella ca-
T ase (COPD) exacerbation is not fully known because of the diffi-
culties implicit in the use of aggressive techniques and procedures
in the course of acute episodes. In general terms, it is a complex inflam-
tarrhalis. En pacientes con EPOC basal más grave se pueden aislar matory event in which infection appears to be responsible for up to 70 or
también Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus parainfluenzae y en- 80% of the episodes. Bacteria are isolated in 40-60% of the sputum cul-
terobacterias. Cada vez se aíslan con más frecuencia bacterias atípi- tures of these patients, with predominance of Haemophilus influenzae,
cas, especialmente Chlamydia pneumoniae, que además puede per- Streptococcus pneumoniae and Moraxella catarrhalis. In patients with
manecer de forma indefinida, jugando un papel en el mantenimiento more severe baseline COPD, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus
de la inflamación bronquial. Los virus pueden ser responsables del parainfluenzae and enterobacteriae may also be isolated. Atypical bacte-
30% de las exacerbaciones y favorecen la infección bacteriana. Los ria are isolated with increasing frequence, particularly Chlamydia pneu-
principales virus implicados son ARN (rhinovirus, influenza, parain- moniae, which may furthermore persist indefinitely and play a significant
fluenza, coronavirus y virus respiratorio sinticial) y menos virus ADN role in the maintenance of bronchial inflammation. Viruses may be res-
(adenovirus y citomegalovirus). Se discuten los mecanismos patogéni- ponsible in up to 30% of exacerbations and they favour bacterial infec-
cos por los que los microorganismos pueden dar lugar a la exacerba- tion. The main involved viruses are of the RNA type (rhinovirus, influen-
ción y las evidencias que existen de ello. zavirus, parainfluenzavirus, coronavirus and Respiratory Syncitial virus)
and, to a lesser extent, DNA viruses (adenovirus and cytomegalovirus).
The pathogenetic mechanisms whereby microorganisms may cause exa-
cerbation are discussed, together with the supporting evidence.
Palabras clave: EPOC. Infección. Bacteria. Virus. Key Words: Infection. COPD. Viruses.
INTRODUCCIÓN cisa de la EAEPOC es tan necesaria como controvertida debi-
do a la gran variabilidad y compleja naturaleza del propio
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está proceso. Han sido numerosas las propuestas para unificarla,
producida por la bronquitis crónica, el enfisema o una combi- sin que exista aún una definición establecida5. Una de las más
nación de ambas, caracterizándose por una limitación al flujo utilizadas es el aumento subjetivo de uno o más de los sínto-
aéreo y por la presencia de intermitentes exacerbaciones agu- mas basales crónicos entre los que se encuentran el acorta-
das (EAEPOC) que cursan con un empeoramiento de la sinto- miento de la respiración, tos y aumento de la producción, pu-
matología y funcionalidad pulmonar, representando una im- rulencia o consistencia del esputo 6. Pero otros autores la
portante causa de empeoramiento de la calidad de vida, definen en términos etiológicos, así Madison et al7 consideran
morbilidad, mortalidad y coste sanitario1-4. La definición pre- la EAEPOC como una traqueobronquitis aguda, de etiología
Correspondencia: J. J. Picazo.
Unidad de Microbiología Clínica. Hospital Clínico San Carlos.
Profesor Martín Lagos, s/n.
28040 Madrid.
S7emergencias 2005;17:S7-S12
generalmente infecciosa, que tiene lugar en un paciente con especialmente Chlamydia pneumoniae, aunque se piensa que
EPOC establecida. El hecho de que se incluya la infección en Mycoplasma pneumoniae, más difícil de estudiar, también es-
la propia definición nos orienta del importante papel que pue- té implicado27. Se han encontrado en mayor porcentaje entre
de jugar la misma en la génesis de estos episodios. los casos más graves23, 28 y, aún pendientes de más estudios
El mecanismo patogénico de la EAEPOC no es del todo que aclaren su papel, se sospecha que puedan estar muy pre-
bien conocido debido principalmente a las dificultades para sentes en la EPOC 29, especialmente en el enfisema grave,
utilizar técnicas de estudio agresivas, como la biopsia bron- siendo los responsables del 5 al 20% de los episodios de EA-
quial, durante los episodios, lo cual obliga al empleo de mar- EPOC6, 30. Además la posibilidad de que C. pneumoniae per-
cadores indirectos con sus comprensibles limitaciones. Se sa- manezca indefinidamente tras la infección aguda le confiere
be que se trata de un complejo proceso inflamatorio en el que un posible papel adicional en el mantenimiento de la respues-
interaccionan células inflamatorias (eosinófilos, neutrófilos, ta inflamatoria y, por tanto, en la progresión de la
macrófagos y linfocitos), sus mediadores (IL-6, IL-8, FNT al- enfermedad31.
fa, leucotrieno B4 e interferón gamma) y el epitelio bronquial,
desembocando en la obstrucción de la vía aérea de pequeño Mecanismos patogénicos
calibre y en la destrucción del parénquima pulmonar2, 8-12. Pe-
ro, ¿qué desencadena toda esta cascada inflamatoria? Se han Los potenciales mecanismos por los cuales las bacterias
responsabilizado principalmente a los contaminantes aéreos y pueden desencadenar una exacerbación se pueden dividir en
a la infección como los principales factores etiológicos de la indirectos y directos. Los indirectos hacen referencia a la bien
EAEPOC, bien de forma aislada o en combinación. Así, los definida hipótesis del círculo vicioso según la cual la presen-
contaminantes aéreos, especialmente el NO2, aunque también cia de bacterias y de algunas de sus toxinas estimula la pro-
el SO2 y el ozono13, además de desencadenar las exacerbacio- ducción de enzimas y citokinas proinflamatorias por los ma-
nes por sí mismos, podrían aumentar la susceptibilidad frente crófagos alveolares. Las primeras degradan por si mismas el
a determinadas infecciones víricas14 y éstas, a su vez, servir de epitelio32 y las segundas provocan la migración de abundantes
base para una infección bacteriana secundaria15. Otros posibles neutrófilos hacia el pulmón33, 34. Los neutrófilos se han recono-
desencadenantes que podrían estar implicados son alergenos, cido como una de las principales células que contribuye al
tabaco, hipersecreción mucosa16, comorbilidad1 y la baja tem- proceso destructivo del intersticio pulmonar en la EPOC y el
peratura17. A continuación nos centraremos en el papel de la incremento de su presencia se ha constatado durante las EAE-
infección, responsable hasta del 70-80% de los episodios de POC9, 34. Todo este fenómeno inflamatorio conduce, además, al
EAEPOC6, 18, 19. fracaso del aclaramiento mucociliar que permite que la infec-
ción bacteriana persista de forma continuada y que la respues-
ta inflamatoria se convierta en crónica35.
PAPEL DE LAS BACTERIAS Por otro lado, de forma más directa se ha demostrado co-
mo las bacterias más frecuentemente aisladas durante las exa-
Etiología cerbaciones pueden estimular la secreción de moco en exce-
so36, inhibir la frecuencia de batido de los cilios37 o producir
Estos microorganismos se aíslan en el 40-60% de los cul- daño epitelial directo38.
tivos de esputo de pacientes con EAEPOC6 encontrando tanto
bacterias grampositivas como gramnegativas. La mayoría de Evidencias
las especies aisladas se corresponden con Haemophilus in-
fluenzae no tipable, Streptococcus pneumoniae y Moraxella El papel de la infección bacteriana en la EAEPOC ha sido
catarrhalis6, 20, 21. El tipo de microorganismo implicado varía muy discutido durante años. Aunque ya desde mediados del
de acuerdo a la gravedad de la EPOC basal, de forma que en siglo XX se planteó esta posibilidad, la mayoría de los estu-
los pacientes con mayor limitación al flujo aéreo se encuen- dios no encontraron diferencias con el paciente estable, lo que
tran también microorganismos como Pseudomonas aerugino- llevó a descartarla como posible desencadenante de la EAE-
sa, Haemophilus parainfluenzae y enterobacterias22-25. No obs- POC. En cambio, durante la última década del pasado siglo,
tante, en algunos estudios no se han encontrado estas ha resurgido el interés por su estudio quizás debido a la dis-
diferencias26. En pacientes con frecuentes o recientes ingresos ponibilidad de nuevas técnicas de investigación y diagnóstico
hospitalarios o aquellos que han recibido gran cantidad de an- más precisas que han ayudado a establecer una mejor correla-
tibióticos se pueden encontrar cambios de flora y bacterias ción entre infección y EAEPOC6, 39.
nosocomiales más resistentes según los patrones locales de El cultivo de esputo no resulta muy útil en la mayoría de
cada área. las EAEPOC, salvo que se trate de episodios recurrentes, fraca-
Las bacterias atípicas se reconocen, cada vez con más fre- so terapéutico o previo al inicio de un tratamiento antibiótico
cuencia, como posibles agentes etiológicos de la EAEPOC, profiláctico, dado que se ha evidenciado su contaminación en el
S8F. González Romo, et al. PAPEL DE LA INFECCIÓN EN LA EXACERBACIÓN DE LA EPOC
paciente estable6. En cambio, la recogida de secreciones del ár- de cada caso y se están desarrollando modelos de predicción
bol respiratorio distal mediante cepillo protegido para la reali- clínica para identificar los pacientes que mayor beneficio po-
zación de cultivo cuantitativo ha permitido mostrar que, aunque drían obtener del tratamiento antibiótico58.
en el paciente estable también se aíslan bacterias en concentra- Aunque no se ha realizado aún ningún estudio preciso al
ciones suficientes para definir una neumonía (>103 ufc), en la respecto, se estima que la vacunación frente al neumococo
EAEPOC este hallazgo se duplica en frecuencia (25% de los podría disminuir el número de exacerbaciones dado que estos
pacientes estables y 52% de las EAEPOC) y se multiplica por pacientes generan respuestas inmunológicas adecuadas frente
cuatro si consideramos >104 ufc (5% y 24% respectivamente)40. a los serotipos que incluyen59, lo que apoyaría el papel de esta
Este hecho se ha constatado también en otros estudios23,41. In- infección como desencadenante.
cluso la carga bacteriana se ha relacionado con la presencia de
marcadores inflamatorios, encontrando mayor grado de infla-
mación en la vía aérea a mayor colonización bacteriana42, 43 y en
PAPEL DE LOS VIRUS
estos casos mayor frecuencia de exacerbaciones44. Por otro la-
do, aunque se aíslen bacterias de una misma especie en pacien-
tes con EPOC estable y durante los episodios de EAEPOC, no Etiología
se puede asumir que en todos los casos se trate del mismo mi-
croorganismo ya que se ha mostrado, mediante estudios de epi- Se estima que los virus podrían ser los responsables del
demiología molecular, que la infección respiratoria en la EPOC 30% de las EAEPOC6, 12, 60. En muchos de los casos la infec-
no es un proceso estático y que el recambio dinámico de cepas ción por virus respiratorios sienta la base de una infección
de una misma especie puede estar asociado a las exacerbacio- bacteriana concomitante o secundaria23 que le confiere mayor
nes45-47. Además no se ha establecido claramente hasta donde gravedad al episodio.
llega la colonización y hasta donde una posible infección sub- Los principales virus implicados en el desencadenamiento
clínica48. Precisamente según la hipótesis de la "caída y eleva- de las exacerbaciones son virus ARN como rhinovirus, in-
ción" cada paciente requeriría una concentración diferente de fluenza, parainfluenza, coronavirus y virus respiratorio sinci-
unidades formadoras de colonias para iniciar el episodio de tial y, con menor frecuencia virus ADN como adenovirus y
EAEPOC atendiendo a múltiples factores tanto extrínsecos co- citomegalovirus60-63.
mo intrínsecos al paciente49. Así en los pacientes con EAEPOC
con peor función pulmonar se ha encontrado mayor incidencia Mecanismos patogénicos
de infecciones bacterianas26.
A pesar de que los primeros intentos para demostrar el De nuevo los virus pueden producir un daño directo o in-
desarrollo de una respuesta inmunológica durante las EAE- directo a las vías respiratorias. De forma directa pueden pro-
POC no mostraron diferencias con respecto a los pacientes es- ducir una alteración en el aclaramiento mucociliar20 mediante
tables, el empleo de nuevas técnicas de inmunoensayo que de- un aumento de la exudación de plasma, una pérdida del epite-
terminan anticuerpos específicos frente a determinados lio ciliar y un incremento en la producción de moco64, 65. Por
epítopos de cepas bacterianas homólogas con capacidad bac- otro lado, a través de receptores muscarínicos, pueden provo-
tericida, apoyan en gran medida el papel de la infección en car broncoconstricción en el árbol bronquial distal66.
los episodios de EAEPOC50-52. En un trabajo reciente se apre- Entre los mecanismos indirectos destacan su capacidad
ció un aumento hasta cuatro veces mayor en la respuesta in- para adherirse al epitelio de las vías aéreas a través de las mo-
munológica tras la adquisición de una nueva cepa en el mo- léculas de adhesión intracelular (ICAM-1) que conduce al re-
mento de la EAEPOC comparado a la presencia de una cepa clutamiento y activación de células inflamatorias, como se ha
persistente53. mostrado en estudios con rhinovirus67. Así mismo, se ha de-
El empleo de antibióticos durante la EAEPOC produce tectado durante las EAEPOC un aumento de los niveles de
una mayor y más rápida mejoría tanto de los síntomas como endotelina-1, péptido broncoconstrictor que favorece la infla-
de la funcionalidad pulmonar, como se ha mostrado en los re- mación y la producción de moco68 y que podría jugar un papel
sultados de un meta-análisis que evaluaba 9 ensayos clínicos importante al igual que se ha mostrado en el asma69. Se ha
aleatorizados controlados con placebo54. El beneficio aumenta- visto que la infección con algunos virus puede inducir la ex-
ba según lo hacía el número de síntomas presentes en los pa- presión de genes que codifican enzimas antioxidantes70 que
cientes. Además los pacientes tratados con antibióticos pade- conducen a un incremento del estrés oxidativo71 lo que puede
cen menos recaídas que los que no los reciben55, 56 apoyando favorecer o potenciar los efectos inflamatorios presentes du-
una vez más la etiología infecciosa como desencadenante de rante la EAEPOC72.
estos episodios y la posibilidad de que la erradicación o re- Durante la infección aguda por adenovirus el virus se re-
ducción de la carga bacteriana se asocie a la resolución de la plica en el epitelio y en ocasiones puede persistir el ADN viral
inflamación57. No obstante, es necesaria la individualización en el núcleo de la célula mucho tiempo después de la infec-
S9emergencias 2005;17:S7-S12
ción aguda73, pudiendo relacionarse con un aumento de la res- cadores inflamatorios, a peores y más duraderos síntomas res-
puesta inflamatoria a través de la expresión mantenida de pro- piratorios y a mayor gravedad de las exacerbaciones11, 12, 62, 79, 80.
teínas virales74. También de forma indirecta la infección vírica La época del año en la que se producen más exacerbaciones es
puede conducir a un incremento en la presencia de eosinófilos el invierno17, coincidiendo con el momento de mayor prevalen-
en el árbol bronquial que contribuyen al proceso inflamatorio75. cia de infecciones virales respiratorias en la comunidad.
Por último, la vacunación frente a la gripe se ha mostrado
Evidencias eficaz disminuyendo el número de episodios de infección res-
piratoria y la hospitalización por neumonía en pacientes con
En el caso de los virus resulta difícil establecer la eviden- EPOC en estudios observacionales81 e, incluso, en un reciente
cia directa sobre su contribución en la EAEPOC. Hasta hace ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo82, por lo
poco el papel de la infección vírica se topaba con limitaciones que se recomienda su empleo anual en la prevención de las
en las técnicas de estudio disponibles. Actualmente se han exacerbaciones.
identificado infecciones por virus respiratorios, no sólo por
incremento en los títulos de anticuerpos, método más contro-
vertido a la hora de extrapolar los resultados, sino a través de CONCLUSIÓN
detección de antígenos, cultivo celular de virus y reacción de
la cadena de la polimerasa (PCR), durante episodios de EAE- El proceso etiopatogénico que conduce a la exacerbación
POC seguidos de forma prospectiva76. Este último método se de la EPOC resulta complejo y, aunque se barajan distintos
ha mostrado como el de mayor sensibilidad y especificidad77. mecanismos desencadenantes, el papel de la infección en la
Así se han encontrado casi tres veces más virus respiratorios mayoría de estos episodios parece quedar fuera de toda duda.
en pacientes con EAEPOC que en controles63. Tanto las bacterias como los virus, bien de forma aislada, en
Igualmente se plantea cuál es la muestra más representati- combinación o interaccionando con otros factores como los
va de lo que sucede en el árbol distal. Desde el lavado nasal contaminantes ambientales, pueden favorecer los fenómenos
hasta la biopsia bronquial, la obtención del esputo inducido pa- inflamatorios que conducen a cada episodio. No obstante, el
rece la técnica no agresiva que mayor rendimiento aporta12, 62. desarrollo de las técnicas que están permitiendo desenmarañar
El hecho de que se encuentren más frecuentemente los virus la importancia de la infección en la EAEPOC es tan reciente
en muestras de vías bajas que en muestras de vías altas sugiere que aún son necesarios más estudios que nos ayuden a com-
su papel como responsables directos de infección respiratoria y prender y relacionar todos los acontecimientos que tienen lu-
su contribución al proceso inflamatorio que desencadena las gar de cara a poder establecer medidas preventivas y terapéu-
exacerbaciones12, 63, 78. Por otro lado, algunos episodios de infec- ticas eficaces que impidan que la morbilidad y mortalidad
ción por rhinovirus se han asociado a mayor elevación de mar- asociada a la EPOC continúen en ascenso83.
BIBLIOGRAFÍA
1- Connors AF, Jr., Dawson NV, Thomas C, Harrell FE, Jr., Desbiens N, flammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic
Fulkerson WJ, et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chro- obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1998;12:380-6.
nic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Unders- 9- Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleu-
tand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments). kin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with
Am J Respir Crit Care Med 1996;154:959-67. chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care
2- Pietila MP, Thomas CF. Inflammation and infection in exacerbations of Med 1996;153:530-4.
chronic obstructive pulmonary disease. Semin Respir Infect 2003;18:9-16. 10- Jeffery PK. Structural and inflammatory changes in COPD: a compari-
3- Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzi- son with asthma. Thorax 1998;53:129-36.
cha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic 11- Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418- sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in
22. COPD exacerbations. Thorax 2000;55:114-20.
4- Miravitlles M, Ferrer M, Pont A, Zalacain R, Alvarez-Sala J, Masa F, et 12- Seemungal TA, Harper-Owen R, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha
al. Effect of exacerbations on quality of life in patients with chronic obs- JA. Detection of rhinovirus in induced sputum at exacerbation of chronic
tructive pulmonary disease: a 2 year follow up study. Thorax 2004;59:387- obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2000;16:677-83.
95. 13- Anderson HR, Atkinson RW, Bremner SA, Marston L. Particulate air
5- Pauwels R, Calverley P, Buist A, Rennard S, Fukuchi Y, Stahl E, et al. pollution and hospital admissions for cardiorespiratory diseases: are the el-
COPD exacerbations: the importance of a standard definition. Respir Med derly at greater risk? Eur Respir J Suppl 2003;40:39s-46s.
2004;98:99-107. 14- Goings SA, Kulle TJ, Bascom R, Sauder LR, Green DJ, Hebel JR, et
6- Sethi S. Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. al. Effect of nitrogen dioxide exposure on susceptibility to influenza A virus
Chest 2000;117:380S-5S. infection in healthy adults. Am Rev Respir Dis 1989;139:1075-81.
7- Madison J, Irwin R. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 15- Wilson R, Grossman R. Introduction: the role of bacterial infection in
1998;352:467-73. chronic bronchitis. Semin Respir Infect 2000;15:1-6.
8- Pesci A, Balbi B, Majori M, Cacciani G, Bertacco S, Alciato P, et al. In- 16- Wilson R, Dowling RB, Jackson AD. The biology of bacterial coloniza-
S10F. González Romo, et al. PAPEL DE LA INFECCIÓN EN LA EXACERBACIÓN DE LA EPOC
tion and invasion of the respiratory mucosa. Eur Respir J 1996;9:1523-30. 40- Monso E, Ruiz J, Rosell A, Manterola J, Fiz J, Morera J, et al. Bacte-
17- Donaldson GC, Seemungal T, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of tem- rial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable
perature on lung function and symptoms in chronic obstructive pulmonary and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Res-
disease. Eur Respir J 1999;13:844-9. pir Crit Care Med 1995;52:1316-20.
18- Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exa- 41- Pela R, Marchesani F, Agostinelli C, Staccioli D, Cecarini L, Bassotti
cerbations. Chest 1995;108:43S-52S. C, et al. Airways microbial flora in COPD patients in stable clinical condi-
19- Soto F, Varkey B. Evidence-based approach to acute exacerbations of tions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation. Monaldi
COPD. Curr Opin Pulm Med 2003;9:117-24. Arch Chest Dis 1998;53:262-7.
20- Wilson R. Evidence of bacterial infection in acute exacerbations of ch- 42- Hill AT, Campbell EJ, Hill SL, Bayley DL, Stockley RA. Association
ronic bronchitis. Semin Respir Infect 2000;15:208-15. between airway bacterial load and markers of airway inflammation in pa-
21- MacNee W. Acute exacerbations of COPD. Swiss Med Wkly tients with stable chronic bronchitis. Am J Med 2000;109:288-95.
2003;133:247-57. 43- Wilkinson TM, Patel IS, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Air-
22- Eller J, Ede A, Schaberg T, Niederman M, Mauch H, Lode H. Infective way bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive
exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1090-5.
and lung function. Chest 1998;113:1542-8. 44- Patel IS, Seemungal TA, Wilks M, Lloyd-Owen SJ, Donaldson GC,
23- Soler N, Torres A, Ewig S, Gonzalez J, Celis R, El-Ebiary M, et al. Wedzicha JA. Relationship between bacterial colonisation and the fre-
Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive quency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax
pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir 2002;57:759-64.
Crit Care Med 1998;157:1498-505. 45- Murphy TF, Sethi S, Klingman KL, Brueggemann AB, Doern GV. Si-
24- Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, Martos J, Maldonado J, multaneous respiratory tract colonization by multiple strains of nontypeable
Gallego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional Haemophilus influenzae in chronic obstructive pulmonary disease: implica-
impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of tions for antibiotic therapy. J Infect Dis 1999;180:404-9.
Bacterial Infection in COPD. Chest 1999;116:40-6. 46- Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. New strains of bacteria and
25- Lieberman D. Pseudomonal infections in patients with COPD: epide- exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med
miology and management. Am J Respir Med 2003;2:459-68. 2002;347:465-71.
26- Groenewegen KH, Wouters EF. Bacterial infections in patients requiring 47- Niederman MS. Who should receive antibiotics for exacerbations of ch-
admission for an acute exacerbation of COPD; a 1-year prospective study. ronic bronchitis? A plea for more outcome-based studies. Clin Infect Dis
Respir Med 2003;97:770-7. 2004;39:987-9.
27- Meloni F, Paschetto E, Mangiarotti P, Crepaldi M, Morosini M, Bulghe- 48- Hillberg R. The role of infection in acute exacerbations of chronic obs-
roni A, et al. Acute Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae tructive pulmonary disease. Am J Manag Care 2000;6:S427-36.
infections in community-acquired pneumonia and exacerbations of COPD 49- Miravitlles M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:
or asthma: therapeutic considerations. J Chemother 2004;16:70-6. when are bacteria important? Eur Respir J Suppl 2002;36:9s-19s.
28- Blasi F, Damato S, Cosentini R, Tarsia P, Raccanelli R, Centanni S, et 50- Chapman AJ, Jr., Musher DM, Jonsson S, Clarridge JE, Wallace RJ, Jr.
al. Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity Development of bactericidal antibody during Branhamella catarrhalis in-
and bacterial clearance following treatment. Thorax 2002;57:672-6. fection. J Infect Dis 1985;151:878-82.
29- Von Hertzen L, Alakarppa H, Koskinen R, Liippo K, Surcel HM, Lei- 51- Musher DM, Kubitschek KR, Crennan J, Baughn RE. Pneumonia and
nonen M, et al. Chlamydia pneumoniae infection in patients with chronic acute febrile tracheobronchitis due to Haemophilus influenzae. Ann Intern
obstructive pulmonary disease. Epidemiol Infect 1997;118:155-64. Med 1983;99:444-50.
30- Mogulkoc N, Karakurt S, Isalska B, Bayindir U, Celikel T, Korten V, et 52- Yi K, Sethi S, Murphy TF. Human immune response to nontypeable
al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease Haemophilus influenzae in chronic bronchitis. J Infect Dis 1997;176: 1247-
and Chlamydia pneumoniae infection. Am J Respir Crit Care Med 52.
1999;160:349-53. 53- Sethi S, Wrona C, Grant BJ, Murphy TF. Strain-specific immune res-
31- Wu L, Skinner SJ, Lambie N, Vuletic JC, Blasi F, Black PN. Immu- ponse to Haemophilus influenzae in chronic obstructive pulmonary disease.
nohistochemical staining for Chlamydia pneumoniae is increased in lung Am J Respir Crit Care Med 2004;169:448-53.
tissue from subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res- 54- Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstruc-
pir Crit Care Med 2000;162:1148-51. tive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA
32- Finlay GA, O'Driscoll LR, Russell KJ, D'Arcy EM, Masterson JB, Fitz- 1995;273:957-60.
gerald MX, et al. Matrix metalloproteinase expression and production by al- 55- Adams S, Melo J, Luther M, Anzueto A. Antibiotics are associated with
veolar macrophages in emphysema. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest
40-7. 2000;117:1345-52.
33- Di Stefano A, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Ruggieri MP, Roggeri 56- Chodosh S, Schreurs A, Siami G, Barkman HW, Jr., Anzueto A, Shan
A, et al. Airflow limitation in chronic bronchitis is associated with T-lymp- M, et al. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. clarithromycin for treatment of
hocyte and macrophage infiltration of the bronchial mucosa. Am J Respir acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The Bronchitis Study
Crit Care Med 1996;153:629-32. Group. Clin Infect Dis 1998;27:730-8.
34- Balbi B, Bason C, Balleari E, Fiasella F, Pesci A, Ghio R, et al. Increa- 57- White AJ, Gompertz S, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary
sed bronchoalveolar granulocytes and granulocyte/macrophage colony-sti- disease. 6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary
mulating factor during exacerbations of chronic bronchitis. Eur Respir J disease. Thorax 2003;58:73-80.
1997;10:846-50. 58- van der Valk P, Monninkhof E, van der Palen J, Zielhuis G, van Herwa-
35- Sethi S. Bacterial infection and the pathogenesis of COPD. Chest arden C, Hendrix R. Clinical predictors of bacterial involvement in exacer-
2000;117:286S-91S. bations of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Infect Dis
36- Adler KB, Hendley DD, Davis GS. Bacteria associated with obstructive 2004;39:980-6.
pulmonary disease elaborate extracellular products that stimulate mucin se- 59- Bogaert D, van der Valk P, Ramdin R, Sluijter M, Monninkhof E, Hendrix
cretion by explants of guinea pig airways. Am J Pathol 1986;125:501-14. R, et al. Host-pathogen interaction during pneumococcal infection in patients
37- Wilson R, Roberts D, Cole P. Effect of bacterial products on human ci- with chronic obstructive pulmonary disease. Infect Immun 2004;72:818-23.
liary function in vitro. Thorax 1985;40:125-31. 60- Greenberg SB, Allen M, Wilson J, Atmar RL. Respiratory viral infec-
38- Read RC, Wilson R, Rutman A, Lund V, Todd HC, Brain AP, et al. In- tions in adults with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am
teraction of nontypable Haemophilus influenzae with human respiratory J Respir Crit Care Med 2000;162:167-73.
mucosa in vitro. J Infect Dis 1991;163:549-58. 61- Wedzicha JA. Exacerbations: etiology and pathophysiologic mecha-
39- Murphy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmo- nisms. Chest 2002;121:136S-141S.
nary disease. Am Rev Respir Dis 1992;146:1067-83. 62- Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, Moric I, Sanderson G,
S11emergencias 2005;17:S7-S12
Message S, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with
in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:469-73.
Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1618-23. 74- Ogawa E, Elliott WM, Hughes F, Eichholtz TJ, Hogg JC, Hayashi S.
63- Rohde G, Wiethege A, Borg I, Kauth M, Bauer T, Gillissen A, et al. Latent adenoviral infection induces production of growth factors relevant to
Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary di- airway remodeling in COPD. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
sease requiring hospitalisation: a case-control study. Thorax 2003;58:37- 2004;286:L189-97.
42. 75- Zhu J, Qiu YS, Majumdar S, Gamble E, Matin D, Turato G, et al. Exa-
64- Hegele RG, Hayashi S, Hogg JC, Pare PD. Mechanisms of airway na- cerbations of Bronchitis: bronchial eosinophilia and gene expression for in-
rrowing and hyperresponsiveness in viral respiratory tract infections. Am J terleukin-4, interleukin-5, and eosinophil chemoattractants. Am J Respir
Respir Crit Care Med 1995;151:1659-64; discussion 1664-5. Crit Care Med 2001;164:109-16.
65- Wedzicha JA, Donaldson GC. Exacerbations of chronic obstructive pul- 76- Hogg JC. Chronic bronchitis: the role of viruses. Semin Respir Infect
monary disease. Respir Care 2003; 48:1204-13; discussion 1213-5. 2000;15:32-40.
66- Jacoby DB, Fryer AD. Interaction of viral infections with muscarinic 77- Magnard C, Valette M, Aymard M, Lina B. Comparison of two nested
receptors. Clin Exp Allergy 1999;29 Suppl 2:59-64. PCR, cell culture, and antigen detection for the diagnosis of upper respira-
67- Papi A, Johnston SL. Rhinovirus infection induces expression of its tory tract infections due to influenza viruses. J Med Virol 1999;59:215-20.
own receptor intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) via increased NF- 78- Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG, Papi A, Leir SH, Fraenkel DJ,
kappaB-mediated transcription. J Biol Chem 1999;274:9707-20. et al. Rhinoviruses infect the lower airways. J Infect Dis 2000;181:1875-84.
68- Carr MJ, Spalding LJ, Goldie RG, Henry PJ. Distribution of immunore- 79- Spencer S, Jones PW. Time course of recovery of health status follo-
active endothelin in the lungs of mice during respiratory viral infection. Eur wing an infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax 2003;58:589-
Respir J 1998;11:79-85. 93.
69- Roland M, Bhowmik A, Sapsford RJ, Seemungal TA, Jeffries DJ, War- 80- Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha
ner TD, et al. Sputum and plasma endothelin-1 levels in exacerbations of JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic
chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001;56:30-5. obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
70- Choi AM, Knobil K, Otterbein SL, Eastman DA, Jacoby DB. Oxidant 2000;161:1608-13.
stress responses in influenza virus pneumonia: gene expression and trans- 81- Nichol KL, Baken L, Nelson A. Relation between influenza vaccination
cription factor activation. Am J Physiol 1996;271:L383-91. and outpatient visits, hospitalization, and mortality in elderly persons with
71- Rahman I, Skwarska E, MacNee W. Attenuation of oxidant/antioxidant chronic lung disease. Ann Intern Med 1999;130:397-403.
imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmo- 82- Wongsurakiat P, Maranetra KN, Wasi C, Kositanont U, Dejsomritrutai
nary disease. Thorax 1997;52:565-8. W, Charoenratanakul S. Acute respiratory illness in patients with COPD
72- Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive and the effectiveness of influenza vaccination: a randomized controlled
pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am J Respir Crit Care study. Chest 2004;125:2011-20.
Med 1997;156:341-57. 83- Kidney J, McManus T, Coyle P. Exacerbations of chronic obstructive
73- Retamales I, Elliott WM, Meshi B, Coxson HO, Pare PD, Sciurba FC, pulmonary disease. Thorax 2002;57:753-4.
S12También puede leer
