Detección del virus herpes simple en lesiones de la mucosa oral en pacientes con terapia oncológica
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Med Oral 2003;8:329-33. Herpes simple / Herpex simplex
Detección del virus herpes simple en lesiones de la
mucosa oral en pacientes con terapia oncológica
Ester Sepúlveda Tebache (1), Ursula Brethauer Meier (2), Marco Jiménez Moraga (3), Rocío
Morales Figueroa (2), Jaime Rojas Castro (4), Patricia Le Fort Canales (4)
(1) Profesor Asociado. Departamento de Patología y Diagnóstico. Facultad de Odontología. Universidad de Concepción
(2) Instructor. Departamento de Patología y Diagnóstico. Facultad de Odontología. Universidad de Concepción
(3) Profesor Asistente. Departamento de Patología y Diagnóstico. Facultad de Odontología. Universidad de Concepción
(4) Oncohematólogo. Servicio de Pediatría. Hospital Regional de Concepción. Chile
Correspondencia:
Dra. Ester Sepúlveda Tebache
Casilla 160-C
Concepción-Chile
Teléfonos: 56-41-203582
56-41-204138
Fax: 56-41-243311
E-mail: esepulve@udec.cl
Recibido: 10-2-2002 Aceptado: 6-9-2002
Sepúlveda-Tebache E, Brethauer-Meier U, Jiménez-Moraga M, Mora-
les-Figueroa R, Rojas-Castro J, Le Fort-Canales P. Detección del virus
herpes simple en lesiones de la mucosa oral en pacientes con terapia
oncológica. Med Oral 2003;8:329-33.
© Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1137 - 2834
RESUMEN Conclusiones: Es muy importante corroborar mediante tests de
La presencia de Virus Herpes Simple (VHS) ha sido una detec- laboratorio el diagnóstico clínico de gingivitis y lesiones
ción frecuente en gingivitis y ulceraciones de la mucosa oral en ulcerativas de la cavidad bucal en pacientes con terapia
pacientes bajo terapia oncológica. En estos pacientes las lesio- oncológica, ya que la presentación clínica atípica que éstas
nes se presentan con patrones clínicos atípicos, lo que lleva a presentan puede llevar a falsos diagnósticos.
un diagnóstico erróneo.
Objetivos: Detectar VHS utilizando un test de ELISA, en lesio- Palabras clave: Virus Herpes Simple, leucemia, quimioterapia,
nes orales de pacientes sometidos a terapia oncológica, deter- enzimoinmunoanálisis (ELISA).
minar la localización de las lesiones en la cavidad oral, relacio-
nar su presencia con el diagnóstico general del paciente y com- INTRODUCCION
parar los resultados del test con el diagnóstico clínico previo de Las neoplasias malignas son enfermedades que causan un nú-
la lesión. mero importante de muertes en niños entre 1 y 14 años de edad.
Diseño de estudio: Se examinaron 30 lesiones en 19 pacientes De ellas, las leucemias agudas son las más comunes (1). Con
pediátricos bajo terapia oncológica. Se tomaron muestras di- las terapias actuales la sobrevida es cada vez mayor, pero los
rectas de todas las lesiones y se aplicó el test de ELISA para efectos colaterales que ellas producen incluyen lesiones de la
VHS tipo I y II. Se consignó el diagnóstico general del pacien- mucosa bucal como mucositis y lesiones ulcerativas (2-4).
te, ubicación de las lesiones en la cavidad bucal y el diagnósti- Existen estudios que indican que la mayoría de las ulceraciones
co clínico de las lesiones. Se confeccionó una base de datos y en pacientes inmunodeprimidos corresponden a lesiones cau-
éstos se relacionaron entre sí. sadas por el virus herpes simple (VHS) (5-7). También se ha
Resultados: Un 33% de las lesiones fueron positivas al test, la reportado que la reactivación del VHS es frecuente en pacien-
mayoría en pacientes con leucemia mieloide aguda. La locali- tes que reciben quimioterapia (8).
zación de las lesiones no se limitó a áreas de mucosa adherida a El VHS después de la infección primaria permanece latente en
periostio, ya que se observaron también en otras zonas como el el ganglio de Gasser, pero hay factores como la luz solar, fie-
dorso de la lengua. La predictividad positiva del diagnóstico bre, trauma local, estrés, inmunodepresión y radioterapia que
clínico fue de 56,25% y el índice predictivo negativo fue de gatillan la recurrencia de lesiones en el borde del bermellón,
92,86%. La sensibilidad del test fue de 90% y la especificidad en la región perioral o intraoralmente. Tradicionalmente, en la
de 65%. región intraoral de pacientes inmunocompetentes, el VHS re-
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curre en mucosa queratinizada del paladar duro y encía inserta- con los reactivos específicos, considerándose positivas las
da. Ahora se describe también la diseminación salival y la si- muestras que se tiñen de rosado o rojo intenso.
mulación de gingivoestomatitis herpética primaria como otras Posteriormente se confeccionó una base de datos con esta in-
formas de recurrencia viral (9-11). formación y se relacionaron los resultados entre sí.
En pacientes inmunodeprimidos, sin embargo, la recurrencia
intraoral puede presentarse en mucosa queratinizada y no RESULTADOS
queratinizada, en cualquier lugar de la boca (12, 13), transfor- De las 30 muestras obtenidas según el método descrito ante-
mándose en lesiones severas que pueden complicarse y riormente, 10 fueron positivas al test y 20 negativas. Seis de
diseminarse con una morbilidad significativa y evolución más las lesiones con resultado positivo se presentaron en pacientes
larga de lo normal, por lo que es de vital importancia prevenir que padecían de leucemia mieloide aguda (LMA), una en un
la reactivación o detectarla precozmente (5, 12, 13). paciente portador de leucemia linfoblástica aguda, una en un
Los criterios clínicos tradicionales para distinguir lesiones paciente con enfermedad de Hodgkin y dos en pacientes con
bucales producidas por el VHS de otras producidas por otros aplasia medular. Los cinco pacientes bajo terapia antiviral pre-
virus o lesiones no virales, no son aplicables en pacientes sentaron resultados negativos al test.
inmunodeprimidos, debido a la presentación clínica atípica que De las 10 lesiones positivas al test de ELISA, tres se presenta-
presentan estos pacientes (8, 14). Además, en ellos el VHS se ron como úlceras en el paladar duro, dos como úlceras en el
puede asociar a otros virus como citomegalovirus (15, 16) o dorso de la lengua, dos en encía como lesiones ulcerativas y
virus de Epstein-Barr (17), lo que se traduce en una presenta- tres con características de gingivitis.
ción clínica diferente. El diagnóstico clínico establecido para estas lesiones fue de
En relación a los medios de diagnóstico existentes, algunos lesión herpética en 16 casos (5 úlceras palatinas, 2 úlceras en
autores se han referido a las ventajas del cultivo viral, espe- encía adherida, 4 úlceras en dorso de la lengua, 4 gingivitis y
cialmente en inmunodeprimidos (18). Otros, comparan entre una lesión ulcerativa a nivel de la comisura), de los cuales nue-
el cultivo viral y la citología o técnicas de inmunofluo- ve fueron positivos y siete negativos al test. Se diagnosticó
rescencia, reconociendo las limitaciones del cultivo viral en la mucositis post quimioterapia en siete casos, úlcera post radio-
práctica, ya que es muy costoso y demora entre 1 a 10 días en terapia en dos casos, úlcera neutropénica en tres casos, impéti-
arrojar los resultados (19, 20). go en un caso y gingivitis por placa bacteriana en un caso. De
Laga y colaboradores destacan la importancia del diagnóstico las 14 lesiones diagnosticadas clínicamente como lesiones no
y tratamiento oportuno de las lesiones producidas por el VHS herpéticas, todas resultaron negativas al test, excepto un caso
en pacientes con terapia oncológica, y se refieren a un test de de gingivitis.
ELISA de rápida ejecución, costo moderado y que puede ser La predictividad positiva del diagnóstico clínico fue de 56,25%
realizado en el lecho del enfermo, lo que es muy importante en y el índice predictivo negativo fue 92,86%. La sensibilidad
el caso de pacientes comprometidos inmunológicamente (19). del test fue de un 90% y la especificidad de un 65%.
El objetivo de este estudio fue detectar el virus herpes simple
mediante un test de ELISA, tanto en gingivitis como en DISCUSION
ulceraciones de la mucosa bucal en pacientes con terapia En este estudio se demostró la presencia del VHS en el 33,3% de
oncológica. Además, determinar ubicación de las lesiones en las muestras. La literatura reporta resultados que varían de 8.8%
la cavidad bucal, relacionar su presencia con el diagnóstico a 95% (21-24).
general del paciente y comparar el resultado del test con el Algunas muestras negativas al test ELISA y diagnosticadas
diagnóstico clínico de la lesión. clínicamente como lesiones herpéticas, podrían haber tenido una
falsa condición de negatividad, ya que cinco de estos casos co-
MATERIAL Y METODOS rrespondían a pacientes bajo terapia antiviral (aciclovir). Llama
Se estudiaron 30 lesiones (gingivitis y ulceraciones) en 19 pa- la atención que la presentación clínica y ubicación de estas lesio-
cientes pediátricos que se encontraban bajo terapia oncológica nes fue semejante a las lesiones que resultaron positivas, por lo
(17 con quimioterapia y 2 con quimio y radioterapia). Cinco que podríamos inferir que probablemente correspondían a lesio-
de estos pacientes se encontraban bajo terapia antiviral con nes herpéticas en período no pesquizable por el test. Esto nos
aciclovir, según dosis ajustada. Un solo operador entrenado indicaría una limitación del test de ELISA, lo que haría reco-
realizó el examen clínico con el paciente en cama, luz artifi- mendable el uso de otras técnicas diagnósticas más confiables
cial y bajalengua. Se registraron los siguientes datos generales como la determinación a través de técnicas de identificación
del paciente en una ficha previamente establecida: diagnósti- genética (Reacción de Polimerasa en Cadena o PCR) (25).
co general, diagnóstico clínico de la lesión y su ubicación en En relación a la ubicación de las lesiones, en nuestro grupo de
la cavidad bucal. Además se tomó muestra directa de cada le- estudio se encontraron lesiones fuera de la mucosa adherida a
sión, a la que se le aplicó un test de ELISA (Surecell, Johnson periostio, como fue la cara dorsal de la lengua, pero no se ob-
y Johnson) para virus herpes simple tipo I y II. Para esto se servaron lesiones fuera de las áreas queratinizadas de la muco-
tomó un raspado de la lesión con tórula de algodón estéril. sa bucal, lo que no concuerda con lo encontrado por otros auto-
Esta muestra se diluye y se somete a los distintos reactivos, res (13, 26). Esto pudo deberse al pequeño tamaño de la mues-
según indicaciones del fabricante. Pasados ocho minutos se tra, lo que hace recomendable realizar estudios similares con
obtienen los resultados de acuerdo a la coloración obtenida muestras mayores.
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La presencia mayoritaria de lesiones en pacientes con LMA Conclusions: It is very important to corroborate clinical diag-
podría explicarse debido a la inmunosupresión severa que su- nosis of gingivitis and ulcerative lesions of the oral cavity of
fren estos pacientes producto de su terapia oncológica. patients under oncologic therapy with laboratory tests, because
En resumen, el virus herpes simple fue encontrado con frecuen- of the atypical clinical presentation that can lead to
cia en gingivitis y lesiones ulcerativas de la mucosa oral, espe- misdiagnosis.
cialmente en pacientes con LMA. La localización de las lesio-
nes no se limitó a áreas de mucosa con soporte de periostio, Key words: Herpes Simplex virus, leukemia, chemotherapy,
sino que también se encontraron en áreas sin este soporte, como enzimoimmunoanalysis (ELISA).
la lengua. Es muy importante corroborar el diagnóstico clínico
con tests de laboratorio en este tipo de pacientes y sería conve- INTRODUCTION
niente continuar investigando con nuevas técnicas de diagnós- Neoplastic diseases are responsible of a great number of deaths
tico como PCR para la detección de VHS. in children between one and fourteen years of age. Among them,
acute leukemias are the most common (1). With the new
therapies, patients live longer but collateral effects of these
therapies include lesions of the oral cavity such as mucositis
ENGLISH and ulcerative lesions (2-4).
Some investigations show that most ulcerative lesions in
immunosuppressed patients are caused by Herpes Simplex Vi-
rus (HSV) (5-7). It has also been reported that reactivation of
Herpes simplex virus HSV is frequent in patients undergoing chemotherapy (8).
After primary infection, HSV remains latent in the Gasser
detection in oral mucosa ganglion, but there are factors such as sun light, fever, local
lesions in patients trauma, stress, immunosuppression and radiotherapy that in-
duce recurrence at the vermilion, perioral region or intraorally.
undergoing oncologic Traditionally, intraoral recurrence in immunocompetent
patients occurs in keratinized mucosa of the hard palate or
therapy attached gingiva. Now, intraoral shedding through saliva and
SEPÚLVEDA-TEBACHE E, BRETHAUER-MEIER U, JIMÉNEZ-MORAGA M, recurrence mimicking primary gingivostomatitis have also been
MORALES-FIGUEROA R, ROJAS-CASTRO J, LE FORT-CANALES P. HERPES described as other forms of viral recurrence (9-11).
SIMPLEX VIRUS DETECTION IN ORAL MUCOSA LESIONS IN PATIENTS UNDERGOING In immunosuppressed patients, intraoral recurrence can occur
ONCOLOGIC THERAPY. MED ORAL 2003;8:329-33. in keratinized and non keratinized mucosa, in any site of the
oral cavity (12, 13), becoming severe lesions that can
complicate and disseminate with a significant morbidity and
SUMMARY longer evolution, which makes it very important to prevent
The presence of Herpes Simplex Virus (HSV) has been a frequent reactivation or detect it early (5, 12, 13).
detection in gingivitis and ulcerations of oral mucosa in patients Traditional clinical criteria to distinguish oral lesions caused
undergoing oncologic therapy. In these patients, lesions tend to by HSV from others caused by other viruses or non viral lesions
show atypical clinical patterns, leading to misdiagnosis. are not effective in immunosuppressed patients, because of their
Objectives: To detect HSV, using an ELISA test, in oral lesions atypical clinical presentation (8, 14). Also, in these patients,
of patients under oncologic therapy, to determine localization HSV can be associated to other viruses like Citomegalovirus
of these lesions in the oral cavity, to relate their presence with (15, 16) or Epstein-Barr virus (17), which can result in a different
the general diagnosis of the patient and to compare the test clinical presentation.
results with the previous clinical diagnosis of the lesions. In relation to the different diagnostic tools that are available
Study design: Thirty lesions where examined in nineteen today, some authors have referred to the advantages of viral
pediatric patients under oncologic therapy. Direct samples of culture, specially in immunosuppressed patients (18). Others
all lesions were taken and an ELISA test for HSV type I and II compare viral culture and cytology or immunofluorescence
was applied to them. General diagnosis of the patients was techniques, mentioning the limitations of viral culture in the
consigned, as well as localization of the lesions in the oral clinical practice because of its high costs and that it takes one
cavity and clinical diagnosis of them. A database was elaborated to ten days to show results (19, 20).
with all the information. Laga et al highlight the importance of early diagnosis and
Results: 33% of lesions were positive to the test, most of them treatment of lesions caused by HSV in oncologic patients and
in patients with acute myeloid leukemia. Localization of referred to an ELISA test of rapid management, moderate cost
lesions was not restricted to areas of mucosa attached to and that can be performed at the patients bed, which is very
periostium, but also in areas like the dorsum of the tongue. important in immunosuppressed patients (19).
Positive predictivity of clinical diagnosis was 56,25% and The objective of this study was to detect HSV with an ELISA
negative predictive index was 92,86%. Sensitivity of the test test in gingivitis and ulcerations of the oral mucosa from patients
was 90% and specificity was 65%. undergoing oncologic therapy. Also, to determine localization
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of these lesions in the oral cavity, to relate their presence to the these cases were under antiviral therapy with acyclovir. It is of
general diagnosis of the patient and to compare clinical diag- interest that clinical presentation and localization of these
nosis of the lesions with the results of the test. lesions was similar to positive lesions. This could probably
mean that these were herpetic lesions in a non-detectable stage.
MATERIAL AND METHODS This indicates a probable limitation of the ELISA test, which
Thirty lesions were studied (gingivitis and ulcerations) in makes recommendable the use of more reliable diagnostic
nineteen pediatric patients under oncologic therapy (seventeen techniques like genetic identification (Polimerase Chain
under chemotherapy and two under chemo and radiotherapy). Reaction or PCR) (25).
Five of these patients were under antiviral therapy with In our research group some lesions were observed in mucosa
acyclovir. Only one previously trained clinician performed all that is not attached to periostium, like the dorsum of the tongue,
clinical examinations with the patients in bed, artificial light but no lesion was observed in non keratinized mucosa, which
and a tongue blade. Data of the patients were registered in a does not agree with other authors (13, 26). This could be due
previously designed clinical chart: general diagnosis, clinical to the small size of the sample, which makes it recommendable
diagnosis of the lesions and their localization in the oral cavity. to repeat similar studies with larger samples.
Also, direct samples were taken of all lesions and an ELISA The major presence of lesions in patients with acute myeloid
test for HSV type I and II (Surecell, Johnson and Johnson) was leukemia can be explained by the severe immunosuppression
applied to each patient. This was done with a sterile cotton that these patients suffer because of their oncologic therapy.
swab. The sample was diluted and different reagents were In summary, HSV was found frequently in gingivitis and
applied to it, following manufacturer’s indications. After eight ulcerative lesions of the oral mucosa, specially in patients with
minutes results were ready according to the colors obtained acute myeloid leukemia. Localization of these lesions was not
with the different specific reagents, considering positive all limited to areas of mucosa attached to periostium, but was also
pink or red stained samples. found in other areas like the dorsum of the tongue. It is very
A database was designed with this information and results were important to corroborate clinical diagnosis with laboratory tests
related. in this type of patients and it would be convenient to keep
investigating with new diagnostic techniques like PCR for the
RESULTS detection of HSV.
From the thirty samples studied, ten were positive to the test
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