Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar
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Trabajos originales 219
Virus herpes en paciente
con pénfigo vulgar
Claudia M. Rossi1, Verónica Terrilli1, Ana M. Rivero2, Dante Chinchilla2, Paula Bourren3 y Eduardo Rodríguez4
RESUMEN
El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad ampollar, autoinmune, órgano-específica. Los anticuerpos endógenos reaccionan
contra proteínas esenciales en la adhesión entre queratinocitos, produciendo la ruptura de la barrera epidérmica con la
consiguiente formación de ampollas suprabasales en piel y mucosas. La relación de factores genéticos y ambientales en el
desencadenamiento de PV permanece sin establecerse con certeza. El virus herpes simple (VHS) es un destacado factor exógeno
involucrado en la desfavorable evolución de la misma. Se presenta un paciente con lesiones vesicoampollares generalizadas.
La citología e histología revelaron el diagnóstico de infección herpética. Ante la falta de respuesta al tratamiento específico
se realizaron nuevos estudios arribando además, al diagnóstico de PV. La infección viral herpética podría desencadenar la
enfermedad ampollar, en un individuo genéticamente predispuesto.
Palabras clave: pénfigo vulgar, herpes simple, citodiagnóstico de Tzanck
ABSTRACT
Herpes virus in a patient with pemphigus vulgaris
Pemphigus vulgaris (PV) is an autoimmune organ-specific bullous disease. Endogenous antibodies react against essential
proteins in the adhesion between keratinocytes, causing the rupture of the barrier with consequent formation of suprabasal
blisters on skin and mucous membrane. Relationship of genetic and environmental factors in triggering PV remains uncertain.
Herpes simplex virus (HSV) is an important exogenous factor involved in the unfavorable evolution of the disease. A male patient
with generalized vesiculobullous lesions is reported. Cytology and histology revealed herpes infection diagnosis. In the absence
of specific treatment response further studies were conducted also arriving at the diagnosis of PV. Herpetic viral infection could
trigger bullous disease in a genetically predisposed individual.
Key words: pemphigus vulgaris, herpes simplex, Tzanck smear test
► INTRODUCCIÓN con la consiguiente separación inmunológica de dichas
células. Esta acántolisis conduce a la formación de am-
El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad mucocutánea pollas suprabasales y a la pérdida de la indemnidad de la
autoinmune debida a la producción endógena de anticuer- barrera cutánea y/o mucosa.
pos específicos contra las proteínas transmembranas pre- Cuando la susceptibilidad genética de un individuo
sentes en los desmosomas epiteliales, reconocidas como a padecer PV interactúa con factores ambientales como
desmogleína 1 y desmogleína 3, esenciales en la adhesión drogas, rayos X, UVB, neoplasia, embarazo, labilidad emo-
entre los queratinocitos, por tanto la unión autoantígeno- cional y algunos virus, la enfermedad ampollar se mani-
autoanticuerpo desencadena una respuesta inflamatoria fiesta clínicamente. Los agentes infecciosos, virus herpes
1
Médico concurrente
2
Médico dermatólogo
3
Médica dermatóloga de planta
4
Jefe de Servicio
Servicio de Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. J. A. Fernández. CABA, República Argentina
Recibido: 6-9-2013.
Aceptado para publicación: 28-11-2013. Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)
220 Trabajos originales ► Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar
simple, virus herpes humano tipo 8, virus Epstein Barr, son
los más relacionados con el desarrollo del PV1, aunque aún
se desconoce con exactitud el mecanismo etiopatogénico
mediante el cual estos estarían vinculados.
► CASO CLÍNICO
Paciente de sexo masculino, de 26 años de edad, consultó
por lesiones eritematovesicoampollares generalizadas de
3 semanas de evolución, con registros febriles en las pri-
meras 48 horas. No refería antecedentes patológicos.
Al examen físico, presentaba erosiones dolorosas en
mucosa yugal y palatina; costras hemáticas en mucosa
nasal y en labios (Fig. 1). En miembros superiores, inferio-
res y en tronco se observaban lesiones papuloampollares
redondeadas de 0.5 a 2 cm de diámetro, pruriginosas, al-
gunas cubiertas con costras serohemáticas, otras melicé-
ricas (Fig. 2). Se plantearon como diagnósticos probables:
infección por virus herpes, pénfigo vulgar, eritema multifor-
me. Se decidió su internación.
El laboratorio de rutina fue normal; serología para VIH,
hepatitis B, C, sífilis y cultivos de las lesiones de piel, ne- Fig. 2: Lesiones eritematovesicoampollares en tronco y abdomen.
gativos. El citodiagnóstico de Tzanck y la histopatología
revelaron infección por virus herpes (Figs. 3 y 4). La in-
munofluorescencia directa (IFD) no demostró depósitos de
anticuerpos.
Inició tratamiento con aciclovir endovenoso con evo-
lución desfavorable y aparición de nuevas lesiones de ma-
yor tamaño y extensión (Fig. 5). La citología reconfirmó la
infección herpética. Se efectuó nueva biopsia de piel cuya
histopatología e IFD revelaron el diagnóstico de pénfigo
Fig. 3: Citodiagnóstico de Tzanck. Efecto citopático de herpes
virus.
vulgar (Figs. 6 y 7). Inició dosis inmunosupresoras de cor-
ticoides, 1.5 mg/kg/dia prednisona endovenosa, con fa-
vorable evolución de las lesiones. El aciclovir se mantuvo
por 10 dias a dosis plena (2 mg/dia endovenosa) y luego a
dosis profiláctica de forma indefinida (800 mg/dia vía oral).
Se asoció micofenolato mofetil (1.5 gr/día vía oral) con
el fin de disminuir gradualmente la dosis de corticoides,
efectuándose controles ambulatorios semanales durante
3 meses, con una excelente respuesta al tratamiento con
regresión completa de las lesiones.
Actualmente continúa con prednisona 20 mg/día, mi-
Fig. 1: Lesiones erosivas y costrosas en mucosa oral y nasal. cofenolato mofetilo 1 gr/día, aciclovir, omeprazol, calcio y
vitamina D, presentando máculas residuales pigmentadas.
Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)
Claudia M. Rossi y colaboradores 221
Fig. 6: Ampolla suprabasal en pénfigo vulgar (HE 40X).
Fig. 4: Histopatología. Efecto citopático viral (HE 500X).
Fig. 7: Inmunofluorescencia directa. Depósito de IgG intercelular
en pénfigo vulgar.
muestran depósitos de Ig G pericelular en los dos tercios
inferiores de la epidermis3. Las células acantolíticas pueden
verse en un estudio citológico (citodiagnóstico de Tzanck)
redondeadas, únicas o en grupos. Al tratarse de un fenó-
meno mediado por una respuesta inmune anormal el trata-
miento se realiza con corticoides. Según la gravedad de las
lesiones y las condiciones del paciente, es necesario iniciar
con dosis inmunosupresoras hasta lograr la remisión de las
Fig. 5: Progresión de lesiones durante el tratamiento específico lesiones y luego continuar con la dosis mínima necesaria
con aciclovir.
para mantenerla. Dentro de lo posible se debe agregar una
droga inmunomoduladora como adyuvante (ciclosporina,
azatioprina, micofenolato mofetil) para controlar la enferme-
dad. El uso de corticoides ha reducido la mortalidad del 90
► DISCUSIÓN % hasta el 5 % aproximadamente en estos pacientes1.
En algunos trabajos se han relacionado las lesiones del
El PV se presenta con lesiones ampollares fláccidas que PV con las de infección por virus herpes simple (VHS) con
dejan superficies cutáneomucosas denudadas de diferen- compromiso cutáneo variable, desde formas localizadas
tes magnitudes según la gravedad del caso. En el estudio hasta generalizadas. Las reactivaciones generalmente son
histológico se aprecia despegamiento del estrato de Mal- causadas por factores que vulneran la vigilancia inmuno-
pighi con membrana basal intacta constituyendo el piso de lógica como fiebre, trauma, cirugías, exposición solar y
la ampolla2. Los estudios de inmunofluorescencia directa stress emocional.
Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)
222 Trabajos originales ► Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar
A pesar de que la clínica de la infección viral es dife- dos los casos, lográndose la remisión completa del brote
rente a la de PV, estas entidades son difíciles de identifi- de PV, evitando el incremento de dosis de corticoides o
car cuando aparecen juntas en un brote de la enfermedad el empleo de inmunomoduladores. La infección herpética
ampollar. Las lesiones virales son más pequeñas, redon- secundaria debe ser siempre tenida en cuenta debido a la
deadas, con tendencia a agruparse, localizándose sobre alta prevalencia de dicha infección en nuestro medio13.
piel inflamada; en cambio las de pénfigo son más grandes, Meibodi y col.10 investigaron, mediante PCR, la presen-
irregulares, con piel circundante aparentemente normal. cia de genoma viral en 41 muestras de piel de pacientes
El diagnóstico y tratamiento de las enfermedades con pénfigo sin tratamiento inmunosupresor, y en 21 mues-
ampollares implica un desafío importante en la prácti- tras de otros sometidos a cirugía estética sin diagnóstico
ca dermatológica. Consideraciones clínicas del paciente de enfermedad ampollar. El ADN viral fue hallado en el
como edad, etnia, procedencia, historia personal y familiar 36.6% del primer grupo, estando ausente en las muestras
del mismo; así como tamaño, localización, distribución de de los controles. Esta significativa diferencia de prevalen-
las lesiones, posibles factores iniciadores, presencia de cia de VHH8 entre ambos grupos plantea el rol etiopatogé-
prurito, dolor y compromiso de mucosas son útiles en la nico viral en la enfermedad ampollar, aunque no es posible
orientación etiológica4. descartar una contaminación de las lesiones por el virus,
En 1960 se demostraron por primera vez anticuerpos sin tener una implicancia en el proceso de la enfermedad
contra antígenos intercelulares en suero de pacientes con autoinmune. La condición de pacientes de reciente diag-
PV. Casi 10 años después Degos sugirió la presentación nóstico sin inmunodepresión terapéutica permite alejar la
de pénfigo inducido por fármacos5. Siguiendo este nuevo posibilidad de infección oportunista, comparable con la de
concepto y luego de muchas estudios se arribó a la hipó- nuestro paciente.
tesis, actualmente válida, que una interacción de factores Los mecanismos mediante los cuales las infecciones
genéticos (endógenos) y ambientales (exógenos) como virales podrían generar o exacerbar el desarrollo de enfer-
RUV, radiaciones ionizantes, alimentos, fármacos e infec- medades autoinmunes serían:
ciones, son necesarios para la presentación y desarrollo • Respuesta cruzada por similitud antigénica entre
de PV6,7. En 1974 Krain, en un estudio epidemiológico lle- un componente del agente infeccioso con una del
vado a cabo con un total de 59 pacientes con PV8, destaca huésped, que determina que los anticuerpos for-
a dos pacientes que desarrollaron la enfermedad ampollar mados contra el germen ataquen al tejido humano;
posterior a infección herpética. • Amplificación de epítopes por modificación de pro-
Muchas hipótesis intentan explicar el rol del virus del teínas celulares; es decir, estructuras que no eran
herpes en la patogenia del PV. A pesar del progreso de antigénicas y pasan a serlo luego del daño produci-
métodos cada vez más sofisticados para el diagnóstico do por la respuesta inmune contra el microorganis-
de PV, la infección herpética secundaria en enfermedad mo;
ampollar, sigue siendo una consideración clínica y debe • Modificación de la expresión del HLA, ya sea au-
ser sospechada y considerada siempre en pacientes con mentando la expresión de las moléculas HLA en las
PV que muestran una presentación inusual o resistente a membrana celular de los tejidos infectados, o bien
la terapia inmunosupresora. mediando su expresión en células que habitual-
El rol etiopatogénico viral en la enfermedad am- mente no lo expresaban;
pollar autoinmune aún no está bien esclarecido y es • Generación de una respuesta policlonal de linfoci-
controversial. Los estudios publicados a la fecha señalan, tos autorreactivos que se encontraban en situación
en términos generales, tres situaciones posibles: por un de anergia15.
lado y lo más frecuente, la infección herpética como en-
fermedad oportunista en pacientes con PV tratados con Esmaili y col. 13 en 2010 buscaron ADN viral de VHS y
inmunosupresores; en otros estudios se propone al agente VHH8 mediante PCR en muestras de sangre periférica y
viral como causa de PV en pacientes genéticamente vul- de piel lesionada de 48 pacientes con pénfigo. En ninguna
nerables para el desarrollo del mismo. Por último, se publi- de ellas encontraron genoma viral. Los autores sugieren
caron casos en donde no se encontró vinculación alguna al herpes como un evento ocasional en el desarrollo y o
del virus en la etiopatogenia del pénfigo. exacerbación de la enfermedad ampollar.
Muchos autores acreditan que la terapia inmunosupre- Caldarola y col. 9 plantearon lo mismo basándose en el
sora usada para PV participaría en el desarrollo de infec- seguimiento durante meses de tres pacientes con PV que,
ción herpética1,9,10. Bermejo y col.11 comunicaron las obser- al momento de manifestar infección herpética en piel, no
vaciones clínicas de 4 pacientes con diferentes variedades aumentaron los títulos de anticuerpos antidesmogleinas 1
de pénfigo en terapia inmunodepresora, con un empeora- y 3 en sangre periférica. Proponen a la infección por her-
miento aparente de su enfermedad. Tres de ellos portaban pes como un evento concomitante facilitado por la ausen-
una semiología atípica para infección herpética, pero con cia de la barrera epitelial normal, sin ninguna implicancia
diagnóstico de la misma por métodos complementarios; en el empeoramiento de PV.
mientras que en el restante la serología no fue clásica, pero En otro caso clínico publicado14, la asociación de am-
la clínica orientaba al diagnóstico. Los autores resaltan el bas dermatosis fue demostrada en una única muestra para
inicio temprano de tratamiento antiviral específico en to- citología donde se observaron, en concomitancia, células
Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)Claudia M. Rossi y colaboradores 223
acantolíticas aisladas y queratinocitos con efecto citopáti- y cols.: Dermatología en medicina general. Editorial Médica Pana-
mericana; Buenos Aires; 2010, pág.: 459.
co viral. En nuestro caso, en ninguna de las muestras para
3. España Alonso, A.: Pénfigo. En: Conejo-Mir, J.; Camacho, F.M.:
citología se identificaron células acantolíticas, esto podría Tratado de dermatología. Editorial Océano; Barcelona; 2012, pág.
corresponder a la probabilidad de casos falsos negativos, 454.
4. Abreu-Velez, A.M.;����������������������������������������������
���������������������������������������������
Klein, A.D. 3rd;�����������������������������
����������������������������
Howard, M.S.: Junctional ad-
aunque mínima, con la que cuenta la prueba.
hesion molecule overexpression in Kaposi varicelliform eruption
Es importante destacar la importancia de la citología skin lesions-as a possible herpes virus entry site. N Am J Med Sci
para una orientación segura en el diagnóstico de forma 2010; 2: 433-437.
5. Degos, T.; Touriane, R.; Belaïch, S.; Revuz, J.: Pemphigus chez un
rápida, fácil, de bajo costo y disponible en la mayoría de
malade traite par penicillamine pour maladie de Wilson. Bull Soc
los servicios. Algunos autores señalan que la especificidad Fr Dermatol Syphilgr 1969; 76: 751-753.
del citodiagnóstico es del 90-100% para la detección de 6. Ruocco, V.; Pisani, M.: Induced pemphigus. Arch Dermatol Res
1982; 274: 123-140.
infección por herpes virus15, 16.
7. Sánchez Pérez, J.; García Díez, A.: Pénfigo. Actas Dermosifilogr
2005; 96: 329-356
► CONCLUSIÓN 8. Krain, L.S.: Pemphigus. Epidemiologic and survival characteristics
of 59 patients, 1955-1973. Arch Dermatol 1974; 110: 862-865.
9. Caldarola, G.; Kneisel, A.; Hertl, M.; Feliciani, C.: Herpes simplex
En nuestro paciente, ante los diagnósticos diferenciales virus infection in pemphigus vulgaris: clinical and immunological
planteados, la citología y la histología mostraron efecto considerations. Eur J Dermatol 2008; 18: 440-443.
10. Meibodi, N.T.; Nahidi, Y.; Mahmoudi, M.; Javidi, Z.; Rastin, M.;
citopático por virus herpes y en la IFD no se hallaron depó-
Sheikh, A.; Esmaeeli, H.A.: Evaluation of coexistence of the Hu-
sitos de inmunocomplejos. Pero al repetir los mismos es- man Herpesvirus type 8 (HHV-8) infection and pemphigus. Int J
tudios, la acantólisis y los depósitos de inmunoglobulinas Dermatol 2010; 49: 780-783.
11. Bermejo, A.; Uranga, A.I.; D´Atri, G.; Deane, L.; Olivares, L.; Pizza-
intercelulares agregaron el diagnóstico de PV. La infección
riello, G.; Forero, O.; Caringrato, M.; Maronna, E.: Herpes simplex
ocurrió sin alguna dermatosis previa; más aún, el virus fue en pacientes inmunocomprometidos por HIV y terapia esteroidea
detectado con antelación a la enfermedad ampollar. Por lo en dermatosis ampollares. Dermatol Argent 2011; 17: 52-56.
12. Blasco Patiño, F.: La infección como origen y desencadenante de
que sugerimos que la respuesta inmune desencadenada
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rrollo de infección viral herpética podría favorecer la apa- 14. Milagres, A.; Schueler de Assumpcao Leite, A.F.; Estrella, E.; Soa-
rición de la enfermedad ampollar. Situación fuertemente res Dantas, F.; Pedra Dias, E.; de Queiroz Chaves, L.: Coexistencia
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probable en nuestro caso, debido al tiempo entre la apa-
oral. J Bras Patol Med Lab 2007; 43: 451-454.
rición de las lesiones y la detección de inmunocomplejos, 15. Bianchi, M.H.; Santiso, G.; Lehmann, E.; Walker, L.; Arechevala,
4 semanas, óptimo para la formación de autoanticuerpos. A.; Maiolo, E.; Negroni, R.: Utilidad del citodiagnóstico de Tzanck
en un hospital de enfermedades infecciosas de la ciudad de Bue-
Cabe preguntarse cuál sería el factor inmunodepresor que
nos Aires. Dermatol Argent 2012, 18: 42-46.
condicionó la infección herpética generalizada en nuestro 16. Durdu, M., Baba, M., Seçkin, D.: The value of Tzanck test in the
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► BIBLIOGRAFÍA
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2. Stanley, J.R.: Pénfigo. En: Fitzpatrick T. B.; Freedberg, I.; Wolff, K. claudiamargotrossi@gmail.com
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