Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B). Estudio de coste/beneficio de su determinación y frecuencia de polimorfismos en nuestro entorno

Página creada Laia Sarratea
 
SEGUIR LEYENDO
Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B). Estudio de coste/beneficio de su determinación y frecuencia de polimorfismos en nuestro entorno
Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B).
                                      Estudio de coste/beneficio
                               de su determinación y frecuencia
                                                 de polimorfismos
                                               en nuestro entorno

Marisa Graells Ferrer.                                                      Graells Ferrer M
                                  Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Universitario
                                                                 de Alicante. Alicante. España.
                                        Dirección para correspondencia: graells_mar@gva.es

Resumen

Introducción: La infección por el virus de la Hepatitis C (VHC) representa un grave
problema de salud global que afecta aproximadamente a 180 millones de perso-
nas en todo el mundo, según las estimaciones de la Organización Mundial de la
Salud (OMS).Es un virus de gran diversidad genética, con 6 genotipos y más de

                                                                                              Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
100 subtipos.

El Tratamiento Standard según (NIH) es una combinación de Interferón (INF)-α (A
o B) pegilado y Ribavirina8,9.

La complicación más frecuente de la enfermedad es la fibrosis hepática progre-
siva que desembocará en cirrosis y carcinoma hepatocelular, y la causa más fre-
cuente de trasplante hepático.

Estas complicaciones suponen un gran número de ingresos hospitalarios y un
importante coste económico. Se han hecho numerosos estudios sobre esto, de
coste/efectividad, basándose en modelos de Markov y en estudios de los GRDs
que provocan estos ingresos. Se intenta, también, encontrar factores modifica-
dores de la enfermedad y del tratamiento, entre ellos están los relacionados con
el interferón lambda (Interleukina 28B) (IL28B, OMIM 607402), que junto con otras
interleukinas, juegan un papel importante en la modulación y resolución de los
procesos víricos.

Objetivos: Incorporación de la determinación del polimorfismo rs12979860 IL28B
a la cartera de Servicios del Hospital General de Alicante (HGUA) y costes de su
determinación. Análisis de las frecuencias genotípicas en nuestra población. Aná-
lisis de costes de tratamiento de la Hepatitis C e implicación en la práctica clínica.
Análisis de coste-efectividad mediante GRDs de ingresos hospitalarios por com-
plicaciones.

Resultados y discusión: El polimorfismo de IL28 B más frecuente encontrado ha
sido heterocigoto C/T (no respondedores), en un 55% de la población. De homo-
cigoto C/C (individuos respondedores) el 26%. Homocigoto T/T (también no res-
pondedores) el 18%.

                                                                     Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                     71
                                                                          2013;14(1):71-99
Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B). Estudio de coste/beneficio de su determinación y frecuencia de polimorfismos en nuestro entorno
Podemos calcular empíricamente el ahorro que supondría para el Hospital tener
               Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                             en cuenta este polimorfismo en cuanto a clasificar los individuos en “responde-
                                                                             dores” y “no respondedores” y así modificar el tratamiento.

                                                                             Teniendo en cuenta la proporción de los distintos genotipos encontrados en
                                                                             nuestra población, l 73% serian “no respondedores” (55% C/T y 18% T/T, de la
                                                                             tabla 9). Es decir, 324 pacientes. Siguiendo las recomendaciones de las Socieda-
                                                                             des Científicas y las guías de las consejerías de Sanidad de nuestro país, los pa-
                                                                             cientes del genotipo 1 han de tratarse, como mínimo, durante 48 semanas (1
                                                                             año). Pero estos pacientes sabemos que son “no respondedores”, luego se de-
                                                                             bería plantear el no tratar con tratamiento estándar sino derivarlos hacia nuevas
                                                                             terapias, con las que ya se han encontrado resultados prometedores, y así au-
                                                                             mentaríamos el% de éxito en la respuesta viral sostenida.

                                                                             Coste medio tratamiento/año es de 9000 €. El ahorro total sería de 2 916 000 € por año.

                                                                             Se ha hecho un análisis de los 20 GRDs más frecuentes en el grupo de pacientes
                                                                             con infección crónica de VHC. Los GRDs más frecuentes dentro de esos 20, co-
                                                                             rresponden a complicaciones de la Hepatitis C, cirrosis, neoplasias malignas del
                                                                             sistema hepatocelular o pancreático y enfermedades hepatobiliares.

                                                                             En cuanto coste de estos ingresos, podemos ver que el GRD de mayor impacto econó-
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                             mico resultó el 557 (trastornos hepatobiliares y de páncreas), aproximadamente 265 000
                                                                             €, seguido del GRD 202 (cirrosis y hepatitis alcohólica), que fue de 157 000 €.

                                                                             Conclusión: Podemos decir que es necesario incorporar el estudio del polimor-
                                                                             fismo de IL28B en los pacientes infectados por VHC, con genotipo 1, con objeto
                                                                             de diferenciar claramente la posible eficacia del tratamiento. Así se evitarían in-
                                                                             gresos correspondientes a complicaciones de la infección, con el gasto que su-
                                                                             pone para el Hospital. El tratamiento es necesario ajustarlo a los requerimientos
                                                                             individuales de cada uno, prolongándolo en el caso de individuos con genotipo
                                                                             C/C y desviando los del tipo C/T o T/T a nuevas terapias.

                                                                             Palabras clave: Hepatitis C, Genotipos, Polimorfismos, Interleukina 28B, Coste-efectividad.

                                                                             Hepatitis C and interleukin 28B (IL28B): Cost-benefit study of its
                                                                             determination and frequencies of polymorphisms in our environment

                                                                             Abstract

                                                                             Introduction: Infection with hepatitis C virus is a serious global health problem
                                                                             affecting approximately 180 million people worldwide, according to estimates by
                                                                             the WHO. Virus is a large genetic diversity, with 6 genotypes and more than 100
                                                                             subtypes.

                                                                             According to NIH standard treatment is a combination of peg-interferon-alfa and
                                                                             ribavirin8,9.

                                                                             The most common complication of the disease is progressive liver fibrosis that led
                                                                             to cirrhosis and hepatocellular carcinoma and the most common cause of liver
                                                                             transplantation.

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
72
                                                                             2013;14(1):71-99
These complications are a great number of hospital admissions and a significant

                                                                                             Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
cost. There have been numerous studies on this, cost-effectiveness, based on
Markov models and studies of DRGs that cause these revenues. Trying to also find
disease-modifying factors and treatment, among them are those related to the
lambda interferon (IL28B, OMIM 607402), which, along with other interleukins,
play an important role in modulation and resolution processes viral.

Objectives: Incorporation to General Hospital of Alicante of the determination of
the polymorphism rs12979860 IL28B and assess its cost. Analysis of genotype
frequencies in our population. Analysis of the cost of treating hepatitis C and in-
volvement in clinical practice. Cost-effectiveness through DRGs of hospital ad-
mission for complications.

Results and discussion: The most common IL28B polymorphism was found hete-
rozygous C/T (non-responders) in 55% of the population. Homozygous C/C (indi-
vidual responders) 26%. Homozygous T/T (also nonresponders) 18%.

We can estimate empirically the savings for the Hospital would take account of
this polymorphism in terms of classifying individuals into “responders” and “non-
responders” to modify the treatment so.

Given the proportion of different genotypes in our population, 73% would be

                                                                                          Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
“nonresponders”, 324 patients. Following the recommendations of scientific so-
cieties and guidelines of the Ministry of Health of our country, patients with ge-
notype 1 must be at least 48 weeks (1 year). But these patients know that they are
“nonresponders”, then you should not try to raise the standard treatment but
refer them to new therapies that have been found promising results, and thus,
increase the% of success in sustained viral response.

Average cost/year is € 9,000 €. The total savings would be € 2,916,000 for year.

It has been an analysis of the 20 most frequent DRGs in the group of patients with
chronic HCV infection. The most frequent DRG, between these 20, are complica-
tions of hepatitis C, cirrhosis, hepatocellular malignancies system or pancreatic
and hepatobiliary diseases.

As for the cost of these revenues, we can see that the DRG was the greatest economic
impact 557 (hepatobiliary and pancreatic disorders), approximately € 265,000, fo-
llowed by DRG 202 (alcoholic cirrhosis and hepatitis) which was of € 157,000.

Conclusion: We can say that is necessary to incorporate the study of polymor-
phism of IL28B in patients infected with HCV genotype 1, in order to clearly diffe-
rentiate the possible efficacy of treatment. This would prevent revenue from com-
plications of infection, the expense for the Hospital. Treatment is necessary to fit
the individual requirements of each, longer in the case of individuals with geno-
type C/C and diverting the Type C/T or T/T to new therapies.

Key words: Hepatitis C, Genotypes, Polymorphisms, Interleukin 28B, Cost-effec-
tiveness.

                                                                 Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                  73
                                                                      2013;14(1):71-99
Introducción                               dios epidemiológicos, la prevalencia
               Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                                                                        global en España oscila entre el 1 y el
                                                                             Hepatitis C                                2,6%, lo que supondría un número de
                                                                                                                        personas infectadas entre 480 000 y
                                                                             La Hepatitis C es una enfermedad he-       760 000.
                                                                             pática compleja de gran importancia
                                                                             médica y social. La infección por el vi-   Se aprecian, también, amplias diferen-
                                                                             rus de la Hepatitis C (VHC) representa     cias geográficas, con una mayor afecta-
                                                                             un grave problema de salud global          ción en las comunidades más urbaniza-
                                                                             que afecta aproximadamente a 180           das (2,5% en Madrid y 2,6% en Cataluña)
                                                                             millones de personas en todo el mun-       y menor en las menos urbanizadas (1,6%
                                                                             do, según las estimaciones de la Orga-     en Asturias). En la Comunidad Valencia-
                                                                             nización Mundial de la Salud (OMS),        na se estima que existen entre 44 000 y
                                                                             localizándose la mayoría en el conti-      123 000 portadores de dicho virus. Y es-
                                                                             nente asiático (92 millones) seguido       tas cifras pueden variar significativamen-
                                                                             de África (28 millones) y de América       te si tenemos en cuenta que la mayoría
                                                                             (12,5 millones). En Europa el número       de pacientes con hepatitis C crónica son
                                                                             de individuos afectados que se calcula     asintomáticos4.
                                                                             es de unos 9 millones. La infección por
                                                                             VHC presenta una prevalencia del or-       La distribución por edad es heterogé-
                                                                             den del 2,5%, lo que significa, en tér-    nea también. Se obtienen dos picos,
                                                                             minos de población global, entre tres      uno entre 30-45 años, cuya infección
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                             y cuatro millones de nuevas infeccio-      es atribuible al consumo de drogas
                                                                             nes anuales. El VHC es uno de los prin-    por vía parenteral y otro a los mayores
                                                                             cipales responsables de enfermedad         de 65 años, atribuible a la recepción
                                                                             hepática en el mundo occidental: es        de transfusiones antes de 1990 o al
                                                                             causa de hepatitis agudas y crónicas       uso clínico de jeringuillas no esteriliza-
                                                                             cuya evolución puede tener como            das antes de 1975 que fue cuando se
                                                                             desenlace final un daño hepático per-      introdujo en España el material de un
                                                                             manente y carcinoma hepatocelular.         solo uso. Las diferencias por sexo son
                                                                             De todas las infecciones agudas, que       más notables entre 25-45 años, donde
                                                                             en muchas ocasiones pueden pasar           prevalece más en varones.
                                                                             desapercibidas por su clínica leve e
                                                                             inespecífica, un 85% evolucionan a he-     La influencia de la inmigración en la
                                                                             patitis crónica. El 70% de los pacientes   prevalencia de la Hepatitis C en Espa-
                                                                             con viremia crónica desarrolla enfer-      ña es muy alta. Entre asiáticos es entre
                                                                             medad hepática crónica, de los cuales      11-15% y entre subsaharianos el 8-17%.
                                                                             un 10-20% desarrollará cirrosis.           Los norteafricanos tienen una preva-
                                                                                                                        lencia del 1,9% (similar a los españo-
                                                                             Cientos de miles de personas fallecen      les). Los latinos solo el 0,4%2.
                                                                             cada año por fallo hepático o carcino-
                                                                             ma hepatocelular por infección por         Factores de riesgo
                                                                             VHC1,2.
                                                                                                                        Los factores de riesgo de contagio del
                                                                             Datos epidemiológicos de Hepatitis         VHC son bien conocidos3,4. La vía pa-
                                                                             C en España                                renteral constituye la forma más fre-
                                                                                                                        cuente de transmisión, aunque en mu-
                                                                             Según la Guía de Práctica Clínica de la    chos casos los mecanismos implicados
                                                                             Hepatitis C, elaborada por la Conse-       sean inaparentes. Los principales fac-
                                                                             lleria de Sanidad de Galicia y de acep-    tores de riesgo asociados a la transmi-
                                                                             tación nacional3, basándose en estu-       sión parenteral del VHC son:

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
74
                                                                             2013;14(1):71-99
– Adictos a drogas por vía parente-        Existe además una proporción de 15-

                                                                                             Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
  ral.                                     30% de pacientes en los que no exis-
                                           ten o no se han demostrado factores
– Transfusiones de sangre antes de         de riesgo.
  1991.
                                           Clínica e historia natural
– Promiscuidad en las relaciones
  sexuales.                                Infección aguda

– Transmisión yatrogénica, incluyen-       La infección aguda por el VHC cursa
  do diálisis.                             en la mayoría de los casos de forma
                                           asintomática, siendo el desarrollo de
– Trasplante de órganos antes de           hepatitis fulminante extremadamente
  1991.                                    infrecuente. El intervalo de tiempo en-
                                           tre la infección y la aparición de anti-
– Inoculaciones accidentales en per-       VHC es de unos 50 días, aunque la
  sonal sanitario.                         seroconversión puede llegar a ser mu-
                                           cho más tardía. La detección del antí-
– Piercing, tatuajes, acupuntura, ma-      geno del core del VHC permite un
  nicura, otros procedimientos cos-        diagnóstico más precoz. También el
  méticos.                                 ARN VHC puede ser detectado en el
                                           suero 1-2 semanas después de produ-

                                                                                          Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
– Hospitalización.                         cirse la exposición al virus. La infección
                                           por VHC se diagnostica pocas veces
Las vías de transmisión no parenteral      durante su fase aguda debido a que
en general suponen un bajo riesgo de       solo el 25-30% de los pacientes pre-
contagio:                                  sentan síntomas. Cuando ocurren, las
                                           manifestaciones clínicas son similares
– La transmisión sexual del VHC es         a las de hepatitis agudas de otra etio-
  posible, pero en parejas hetero-         logía y suelen aparecer alrededor de
  sexuales estables el riesgo es muy       6-8 semanas después de la exposición,
  bajo, menor del 5%. El riesgo se         aunque pueden hacerlo entre 2 y 26
  incrementa en caso de coinfección        semanas. Junto a ellas se produce una
  por el virus de la inmunodeficiencia     elevación de transaminasas, habitual-
  humana (VIH), promiscuidad y si se       mente por encima de 10 veces su valor
  padecen enfermedades de trans-           normal. Si se diagnostica una hepatitis
  misión sexual.                           aguda C, el paciente debe ser remiti-
                                           do a un especialista para valorar la ne-
– El riesgo estimado de transmisión ver-   cesidad de tratamiento antiviral.
  tical o neonatal es de alrededor del
  5%, elevándose hasta el 20% en caso      Infección crónica
  de mujeres coinfectadas con el VIH. La
  lactancia materna no parece desem-       Habitualmente los pacientes con he-
  peñar ningún papel en la transmisión     patitis crónica C se encuentran asinto-
  del VHC al recién nacido.                máticos o presentan síntomas inespe-
                                           cíficos, algunos de ellos con cierta
– La transmisión intrafamiliar entre       alteración de la calidad de vida. Una
  contactos domésticos, al margen          vez establecida, la infección ocasiona
  de la relación sexual o actividades      en la mayoría de pacientes una lesión
  en las que haya contacto sanguí-         hepática, con diferentes grados de ac-
  neo, es inexistente.                     tividad inflamatoria y de fibrosis. Sin

                                                                 Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                  75
                                                                      2013;14(1):71-99
embargo, la evolución y el espectro           pontáneamente. El resto, 70-80%, van
               Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                             clínico de la infección crónica por VHC       a desarrollar una infección crónica,
                                                                             son muy variables, y en ello pueden           con un riesgo significativo de fibrosis
                                                                             influir diversos factores. Mientras que       hepática progresiva, que desemboca-
                                                                             en unos pacientes la lesión puede pro-        rá en cirrosis y carcinoma hepatocelu-
                                                                             gresar a cirrosis y hepatocarcinoma, en       lar. Este estadio final, como conse-
                                                                             otros no llega a tener graves conse-          cuencia de la infección, es la causa
                                                                             cuencias.                                     más común de trasplante de hígado
                                                                                                                           en el mundo occidental. Y además, el
                                                                             El contagio a una edad superior a los         trasplante de hígado de pacientes con
                                                                             40 años, el sexo masculino, la ingesta        cirrosis hepática relacionada con VHC,
                                                                             de alcohol y la coinfección por el virus      está asociado con un alto índice de re-
                                                                             de la hepatitis B y el VIH aceleran la        currencia y fibrosis hepática progresiva
                                                                             progresión. La infección durante la in-       postrasplante. Debido a que hay un
                                                                             fancia y en mujeres jóvenes suelen            intervalo amplio entre la infección y las
                                                                             asociarse a un curso mucho más lento.         complicaciones emergentes, encon-
                                                                                                                           trar tratamientos eficaces será un im-
                                                                             Otros factores, entre los que destacan        portante campo de investigación en
                                                                             el sobrepeso, la esteatohepatitis no          los próximos años.
                                                                             alcohólica y el acumulo hepático de
                                                                             hierro (hemocromatosis, porfiria cutá-        Virus de la hepatitis C (VHC)
                                                                             nea tarda) también han sido asociados
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                             a un más rápido desarrollo de fibrosis        Estructura y biología molecular
                                                                             hepática. La susceptibilidad genética
                                                                             de cada individuo puede desempeñar            La relevancia médica de la hepatitis C
                                                                             un papel importante en la evolución           y la necesidad de la identificación de
                                                                             de la enfermedad.                             nuevas soluciones terapéuticas ha ge-
                                                                                                                           nerado numerosos estudios que han
                                                                             Una vez que la cirrosis hepática se ha        permitido conocer en profundidad el
                                                                             desarrollado, los pacientes pueden per-       agente causal, el virus de la hepatitis C
                                                                             manecer compensados durante mucho             (VHC, HCV en inglés), descubierto en
                                                                             tiempo. La tasa anual de descompensa-         1989. Es un virus de pequeño tamaño
                                                                             ciones hepáticas (ascitis, hemorragia por     (55-65 nm), hepatotropo, con ARN
                                                                             rotura de varices esofágicas, encefalo-       monocatenario, lineal y positivo de
                                                                             patía hepática o ictericia) es aproxima-      9600 nucleótidos como material gené-
                                                                             damente del 4-5%, y la tasa anual de          tico y con envuelta glicoproteica.
                                                                             desarrollo de hepatocarcinoma es del          Taxonómicamente, es el único miem-
                                                                             1,5-3%. La mortalidad por causas hepá-        bro del género Hepacivirus en la fami-
                                                                             ticas es relativamente baja, al menos         lia Flaviviridae, con el ser humano
                                                                             durante los primeros años de segui-           como único huésped.
                                                                             miento, alrededor del 2-5% anual. El
                                                                             pronóstico de la cirrosis compensada es       Su estructura la podemos ver repre-
                                                                             bueno, con una supervivencia del 83-          sentada en la figura 1. El genoma con-
                                                                             91% a los cinco años del diagnóstico.         tiene un marco abierto de lectura úni-
                                                                             Sin embargo, empeora de forma signifi-        co de aproximadamente 3000
                                                                             cativa tras la aparición de la primera des-   aminoácidos, flanqueado por regiones
                                                                             compensación, reduciéndose la supervi-        no traducidas altamente conservadas,
                                                                             vencia al 50% a los cinco años3-5.            denominadas 5’ y 3’ UTR. De las dos,
                                                                                                                           la región 5’ es la mejor conservada y
                                                                             En cuanto a la recuperación de la en-         cuya principal función es permitir la
                                                                             fermedad, solo el 20-30% lo hacen es-         unión del ribosoma de las células hos-

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
76
                                                                             2013;14(1):71-99
HCV RNA

                                                                                                                      Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
                                  Region encodign polyprotein precursor

             5’NTR                                                                                3’NTR

                     Proteínas estructurales                       Proteínas No estructurales

p22    gp35      gp70            p7        p23        p70          p8     p27         p56/58               p68
                                                                   NS    NS-
 C      E1        E2           NS1       NS2         NS3                             NS-5A                NS5B
                                                                   dA    4B

       Glicoproteínas                            Metaloproteasa                     Resistencia          RNA
       de la envuelta                            Serin proteasa                       al IFN          polimerasa
                                                  RNA helicasa

Nucleocápside                                                     Cofactores
                             Proteína transmembrana

C: core; E1, E2: glicoproteínas 1 y 2 de la envoltura; NS1-5: regiones no estructurales.

                 Figura 1. Esquema de la estructura del virus de la hepatitis C6

                                                                                                                   Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
pedadoras al ARN vírico en la estruc-                       Variabilidad genética del VHC.
tura conocida como internal ribosome                        Genotipos del VHC
entry sites (IRES). El marco de lectura
presenta dos regiones: una estructural                      De entre los virus de interés en patolo-
y otra no estructural. La primera es ca-                    gía humana, el Virus de la Hepatitis C
paz de codificar las proteínas de la                        es uno de los virus con un mayor gra-
cápside (C) y las gp31 y gp70 (E1 y E2)                     do de diversidad genética que se han
de la envuelta. Entre las regiones E1 y                     estudiado hasta el momento. La hete-
E2 se encuentra la zona denominada                          rogeneidad genética es una de las ca-
HVR1 (hipervariable) que permite al vi-                     racterísticas biológicas más relevantes
rus su escape del sistema inmunitario                       del VHC. La heterogeneidad genética
y, por lo tanto, su capacidad de in-                        que presenta puede ser intragenoma,
fluencia en la aparición de infecciones                     dando lugar a las cuasiespecies víricas,
persistentes y de fracasos terapéuti-                       e intergenómica, que da lugar a los
cos. La segunda región, no estructural,                     genotipos y subtipos. Hasta el mo-
codifica para toda una serie de enzi-                       mento se han identificado seis genoti-
mas con acción proteasa, helicasa,                          pos mayores principales denominados
ARN-polimerasa dependiente de                               del 1-6 y más de 100 subtipos denomi-
ARN, etc. Dentro de esa región, es im-                      nados con las letras a-k (figura 2)6.
portante reseñar el papel de NS3 y,
sobre todo, NS5 por presentar esta el                       La poliproteína de cepas correspon-
sitio de unión a la protein-kinasa (PKR)                    dientes a diferentes genotipos puede
y la zona región determinante de la                         variar hasta un 30%, llegando a ser las
sensibilidad al interferón (ISDR), am-                      diferencias de hasta un 50% en zonas
bas implicadas en los fenómenos de                          más variables como las proteínas de
variabilidad y resistencia al tratamien-                    envoltura (E1 y E2). La variabilidad ge-
to6.                                                        nética es especialmente elevada en la

                                                                                          Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                                           77
                                                                                               2013;14(1):71-99
Australia
               Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                                                                   Tailandia    3a   Sudeste asiático
                                                                                                                          3b
                                                                                              Hong Kong
                                                                                              Macao                                                  4a Egipto
                                                                                                        6a
                                                                                              Vientam
                                                                                                                                                        4c África Central

                                                                             USA          2b
                                                                             Norte de Europa
                                                                                                                                                    1c Egipto
                                                                                           2c                                                  1a
                                                                                                                                5a      1b
                                                                               Europa                 2a
                                                                                                                                     Europa      Norteamérica
                                                                               Occidental                               Suráfrica
                                                                                                       Japón                         Taiwan      América del sur
                                                                               Sur de Europa                            Sudeste de
                                                                                                       China                         Tailandia   Australia
                                                                                                                        España                   Europa
                                                                                                                                     China
                                                                                                                                     Japón       Tailandia
                                                                                                                                     Argentina Japón
                                                                                                                                     Suráfrica

                                                                                                Figura 2. Filogenia y distribución de los genotipos del HCV

                                                                             porción aminoterminal de la proteína                cuente en España es el 1 (tabla 1), en
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                             E2 o región hipervariable 1 (HVR1). En              concreto el 1b4.
                                                                             cada genotipo se ha identificado un
                                                                             número variable de subtipos, que se                 La elevada cinética de replicación viral
                                                                             denominan 1a, 1b, 2a, 2b, etc. Algunos              y la baja fidelidad de la enzima respon-
                                                                             genotipos como el 1a, 2a y 2b están                 sable de la replicación son los dos
                                                                             ampliamente distribuidos por todo el                principales factores que explican la
                                                                             mundo mientras que otros, como 5a y                 elevada variabilidad genética de este
                                                                             6a, están restringidos a determinadas               virus. El virus tiene una vida media de
                                                                             áreas geográficas. En Estados Unidos,               2,5 horas en sangre y existe una alta
                                                                             Japón y Europa Occidental los genoti-               producción diaria de partículas virales
                                                                             pos más frecuentes son el 1a, 1b, 2a y              (1012) en los pacientes con infección
                                                                             3a, aunque la frecuencia relativa de                crónica; la cinética de replicación viral
                                                                             cada uno de ellos es variable entre dis-            es, por lo tanto, superior incluso a la
                                                                             tintos países e incluso entre distintas             del VIH. En segundo lugar, la enzima
                                                                             regiones de un mismo país. El genoti-               que se encarga de la replicación tiene
                                                                             po 1a predomina en Norteamérica y                   una tasa de error aproximada de 10-4.
                                                                             en el Norte de Europa, mientras que el              De este modo, es fácil comprender
                                                                             1b predomina en Japón y en el Sur y el              que la población que infecta a un indi-
                                                                             Este de Europa. El genotipo más fre-                viduo es una mezcla muy heterogénea

                                                                                  Tabla 1. Prevalencia de los distintos genotipos en España2 y Comunidad Valenciana
                                                                                   Genotipo                    España                        Comunidad Valenciana
                                                                                      1                        65,3%                               81,1%
                                                                                      2                         3,1%                                1,6%
                                                                                      3                        19,6%                                12%
                                                                                      4                        11,6%                                5,1%
                                                                                      5                         0,3%                                0,3%

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
78
                                                                             2013;14(1):71-99
de genomas muy relacionados entre                 guir su curación para evitar el coste

                                                                                                    Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
sí, con una homología superior al 98%,            tan grande que originan sus compli-
y que se denominan cuasiespecies,                 caciones en cualquier sistema de sa-
siendo responsables de la variabilidad            lud.
intragenoma.
                                                  Tratamiento de la hepatitis C
Esos genotipos pueden ser determi-
nados por varios métodos:                         Debido a la alta variabilidad de trata-
                                                  miento, se tomarán como referencia
– Análisis de secuenciación directa.              los tratamientos estándar, ya que
                                                  realmente influyen muchos factores a
– Hibridación reversa.                            la hora de decidir fármaco, pauta y
                                                  dosis8.
– PCR a tiempo real específica de ge-
  notipo.                                         Al tratamiento con éxito se le conoce
                                                  como “Respuesta viral sostenida”
Complicaciones de la infección por                (SVR) y se define como la concentra-
virus de la hepatitis C                           ción de ARN del VHC que se hace in-
                                                  detectable seis meses después de
La complicación más frecuente de la               cesar el tratamiento. En esto tiene
enfermedad es la fibrosis hepática                influencia la raza (caucásicos mejor
progresiva, que desembocará en ci-                respondedores que afroamericanos),

                                                                                                 Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
rrosis y carcinoma hepatocelular, y la            edad, sexo, genotipo del virus C, va-
causa más frecuente de trasplante he-             lor basal de ARN, localización geo-
pático.                                           gráfica etc.

En la tabla 2 se puede ver la relación            El tratamiento estandard según NIH es
entre trasplante de hígado en España              una combinación de interferón (INF)-α
e infección por virus C, según datos              (A o B) pegilado y ribavirina8,9.
del Registro Español de Trasplante
Hepático (Organización Nacional de                El tratamiento, por sí solo, es caro y
Trasplantes en el periodo entre 1984-             con potenciales efectos secundarios.
20077). En el podemos ver el inmenso              Por esto, la identificación de determi-
problema de salud que supone esta                 nantes de respuesta al tratamiento es
enfermedad y la necesidad de conse-               un reto importante.

                Tabla 2. Relación entre trasplante de hígado en España y VHC
                                  Pacientes                     Infección por VHC
Evento clínico postrasplante
                                Total       %        Positivo        Negativo     No consta
Cirrosis alcohólica             4004      30,6         289              3526        189
Cirrosis por VHC                3376      25,8        3299                0          77
Carcinoma hepatocelular         1900      14,6        1077               741         82
Fallo hepático agudo             650         5         27                562         61
Cirrosis por VHB                 636        4,9        39                577         81
Cirrosis biliar primaria         484        3,6        15                446         23
Enf. biliares congénitas         427        3,3         1                327         99
Cirrosis criptogenética          392         3          0                342         50
Otras                           1632      12,1         82               1296        112
Total                          13 501        –        4829              7817        774

                                                                        Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                         79
                                                                             2013;14(1):71-99
ción por VHC, como ya se ha puesto
               Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                             Tabla 3. Efectos secundarios al tratamiento
                                                                                            con interferón
                                                                                                                               de manifiesto en los diferentes Con-
                                                                                                                               sensos de Tratamiento que se han pu-
                                                                                 Efecto secundario        Frecuencia
                                                                                                                               blicado sobre este tema3-5.
                                                                             Astenia                         67%
                                                                             Mialgias                        50%
                                                                                                                               También existen numerosas contrain-
                                                                             Insomnio                        32%               dicaciones para tratar a los pacientes
                                                                             Fiebre                          53%               con HCV crónica, los cuales podemos
                                                                             Pérdida de peso                 28%               ver en la tabla 4.
                                                                             Anorexia                         7%
                                                                             Náuseas                         14%               Además hay que tener en cuenta que
                                                                             Cefalea                         10%               en los pacientes coinfectados por VIH,
                                                                             Depresión                        3%               existen una serie de factores que con-
                                                                                                                               tribuyen a una menor respuesta al tra-
                                                                             Los efectos secundarios al tratamiento            tamiento, los vemos reflejados en la
                                                                             más frecuentes, según Santos9 los po-             tabla 510.
                                                                             demos ver resumidos en la tabla 3.
                                                                                                                               Estudios de coste-efectividad.
                                                                             El genotipo 1 requiere un año de trata-           Modelo de Markov
                                                                             miento y SVR se consigue solo en el
                                                                             40-50% de los casos.                              El modelo analiza, en una cohorte hi-
                                                                                                                               potética de pacientes, la evolución de
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                             Los genotipos 2 y 3 requieren seis me-            la hepatitis crónica C desde los esta-
                                                                             ses de tratamiento y SVR se consigue              dios iniciales de hepatitis crónica leve,
                                                                             en el 70-80% de los casos.                        pasando por complicaciones graves
                                                                                                                               de la enfermedad, como cirrosis hepá-
                                                                             También la Ribavirina puede producir              tica o el desarrollo de hepatocarcino-
                                                                             anemia hemolítica, hiperuricemia y                ma, hasta la muerte del paciente por
                                                                             dermatitis.                                       fallo hepático11.

                                                                             Todos estos riesgos se ven aumenta-               El modelo permite que un paciente
                                                                             dos en el caso de pacientes coinfecta-            pueda permanecer en el mismo esta-
                                                                             dos por VHC y VHI, presentan un ries-             dio, pasar al siguiente más grave o
                                                                             go aumentado de progresión de su                  más leve (por resolución espontánea
                                                                             enfermedad hepática, no solo por las              de la enfermedad) o salir del modelo a
                                                                             posibles interacciones patogénicas                causa de su fallecimiento por motivos
                                                                             entre ambos virus, sino también por el            ajenos a la enfermedad hepática.
                                                                             aumento de la supervivencia en la in-
                                                                             fección por VHI. Todo esto hay que                Utilizando el mismo modelo, se han
                                                                             tenerlo en cuenta a la hora de enfren-            comparado los resultados obtenidos
                                                                             tarnos a este tipo de pacientes y pen-            con estos pacientes no tratados, con
                                                                             sar en tratar de forma precoz la infec-           cohorte de sujetos tratados con INF-

                                                                                                 Tabla 4. Contraindicaciones a la terapia con interferón
                                                                             Depresión incontrolada                        Índices hematológicos anormales
                                                                             Embarazo                                      Nivel de creatinina en suero superior a 1,5 mg/dl
                                                                             Hipertensión no controlada                    Enfermedad coronaria importante
                                                                             Diabetes no controlada                        Enfermedad tiroidea no tratada
                                                                             Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
80
                                                                             2013;14(1):71-99
Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
      Tabla 5. Factores que contribuyen a una menor respuesta a l tratamiento anti-VHC
                               en pacientes coinfectados por VIH
Disfunción inmune
Grado de fibrosis hepática mayor
Esteatosis hepática, favorecida por alcohol y antiretrovirales
Niveles basales más elevados de ARN-VHC
Cinética de eliminación de VHC más lenta
Recidivas más frecuentes tras terminar tratamiento
Peor incumplimiento del tratamiento, por mayor intolerancia y adherencia

α2A + ribavirina. En la figura 3 se                          diseñada por un grupo de expertos,
enumeran los distintos estadios clíni-                       donde el 1 representa el estado de sa-
cos considerados, así como la proba-                         lud perfecto y el 0 el peor estado de
bilidad de evolución entre ellos, tan-                       salud imaginable o la muerte. Utilizan-
to en los pacientes tratados como en                         do los resultados del modelo en cuan-
los no tratados. El modelo permite                           to al tiempo que los pacientes se en-
calcular el tiempo que los pacientes                         cuentran en cada estadio clínico, se
permanecerían en cada estadio clíni-                         pueden determinar los años de vida
co y, de esta forma, estimar los recur-                      ajustados a la calidad (AVAC) o años
sos utilizados y el coste del trata-                         que un paciente permanece en un es-
miento.                                                      tadio clínico definido, ajustado por la

                                                                                                                               Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
                                                             utilidad que se experimenta en este
En algunos estadios clínicos, debido a                       estadio. Así un AVAC es un año de
la sintomatología propia de la enfer-                        vida con una calidad perfecta. Una de-
medad o a los efectos adversos del                           terminación de los AVAC correspon-
tratamiento, el estado de salud del pa-                      dientes a cada alternativa terapéutica,
ciente no es perfecto.                                       permite comparar, no solo cambios en
                                                             los costes, sino también en la calidad
Para determinar la calidad de vida en                        de vida y supervivencia de los pacien-
cada uno de los estadios clínicos se                         tes durante todo el curso de su enfer-
aplicó una escala numérica del 1 al 0,                       medad.

                                                                                      Hepatocarinoma

                                                                          1.5                                    86
                                                                                0.4   Encefalopatía
Hepatitis crónica                                                                     hepática
C leve tratada con 85-76-64*                     Hepatitis
INF-a2A +                    Sin respuesta 4.1                                                        68.40**
                             o recidiva          crónica C     Cirrosis                                               Muerte
Rivabirina, 6,12 y                               moderada                       1.1                   40.13**
18 meses
                                                                                      Hemorragia
                                                                                      por varices
                                                                           2.5                                  11.33**
      15-24-36*      0.2
                                     99.8

                                                                                       Ascitis
                    0.2
 Respuesta                 Pacientes
 sostenida                 no tratados

                     Figura 3. Filogenia y distribución de los genotipos del HCV

                                                                                                 Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                                                       81
                                                                                                      2013;14(1):71-99
Estudios de coste-efectividad.                utilice el número de pacientes, sino
               Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                             Grupos relacionados por el                    que se cuantifique la complejidad del
                                                                             diagnóstico                                   paso de cada paciente por el sistema
                                                                                                                           de salud, para, por ejemplo, no darle
                                                                             Los grupos relacionados por el diag-          la misma importancia a un parto que a
                                                                             nóstico de todos los pacientes (GRD o         un trasplante hepático, pues el consu-
                                                                             AP-DRG, del inglés All Patients Diagno-       mo de recursos es muy diferente. De
                                                                             sis-Related Groupes) forman parte de          hecho, es la combinación de las cate-
                                                                             un sistema de clasificación de pacien-        gorías (los propios GRD) y de las im-
                                                                             tes ampliamente difundido en los hos-         portancias (pesos) de los casos, las
                                                                             pitales españoles, así como en otros          que hacen que el concepto de GRD
                                                                             países de nuestro entorno. Los GRD            sea una herramienta muy efectiva para
                                                                             son de gran utilidad para conocer la ca-      gran variedad de procesos, incluyen-
                                                                             suística hospitalaria, así como en la ges-    do la mejora de la calidad. En el con-
                                                                             tión y financiación de los hospitales12.      texto de la mejora de la calidad, los
                                                                                                                           GRD se utilizan para identificar las ac-
                                                                             El sistema de los GRD permite la clasi-       tividades de garantía de calidad. Por
                                                                             ficación de los ingresos o episodios          ejemplo, si la media de la duración de
                                                                             hospitalarios en un número relativa-          la estancia en un hospital para un par-
                                                                             mente pequeño de grupos homogé-               to normal es de cinco días, es razona-
                                                                             neos. La homogeneidad se refiere tan-         ble examinar los partos normales con
                                                                             to a la lógica clínica (significativos para   una estancia de más de diez días para
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                             los médicos) como a la utilización de         detectar, si los hay, problemas de cali-
                                                                             recursos. Además del coste económi-           dad. Por lo tanto, los casos de un GRD
                                                                             co, cada GRD se caracteriza por un            se utilizan para estandarizar una nor-
                                                                             peso relativo, que establece los recur-       ma; los casos que se desvían significa-
                                                                             sos que se pueden necesitar para tra-         tivamente de esa norma pueden ser
                                                                             tar un caso de un GRD determinado.            revisados para determinar la causa de
                                                                             La combinación de categorías de GRD           la variación.
                                                                             con sus pesos representa en potencia
                                                                             un gran instrumento para la gestión           Los GRD utilizan variables demográfi-
                                                                             hospitalaria y la mejora de la calidad        cas y de diagnóstico para clasificar a
                                                                             asistencial en el hospital.                   los pacientes en grupos que se pue-
                                                                                                                           dan comparar clínicamente, con dura-
                                                                             Los GRD se desarrollaron en la década         ciones de estancia en el hospital y con
                                                                             de los años sesenta en la Universidad         consumos de recursos similares. Por lo
                                                                             de Yale para facilitar una mejora de la       tanto, los costes de tratamiento para
                                                                             calidad de la asistencia sanitaria. Las       los casos incluidos en cada GRD de-
                                                                             técnicas industriales estándares para         ben ser similares. Bajo los AP-DRG, los
                                                                             la mejora de la calidad, requieren que        casos se asignan a uno de los cerca de
                                                                             el rendimiento se mida en múltiples           600 grupos diferentes (variables según
                                                                             dimensiones. El propósito original de         la versión utilizada), en base a la grave-
                                                                             los GRD era medir el rendimiento de           dad de la afectación del paciente y en
                                                                             un hospital, es decir, los pacientes que      función de si se ha realizado un proce-
                                                                             trata un hospital para facilitar una me-      dimiento quirúrgico, del diagnóstico
                                                                             jora de la calidad en el mismo.               principal, de la edad del paciente, de
                                                                                                                           cualquier condición secundaria (co-
                                                                             Los GRD permiten valorar la importan-         morbilidad) y del estado de alta médi-
                                                                             cia significativa de los distintos tipos      ca. La agrupación de los GRD está di-
                                                                             de casos, de forma que se para calcu-         señada tanto para que sea significativa
                                                                             lar el rendimiento de un hospital no se       clínicamente para los médicos (que

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
82
                                                                             2013;14(1):71-99
tenga lógica clínica) como para espe-

                                                                                           Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
                                            Tabla 6. Coste de GRD más relevantes
rar que los casos que pertenecen a
                                         Cirrosis                     3664,72 €
una misma categoría tengan costes y
duraciones de estancia similares. La     Hepatocarcinoma              4379,78 €
homogeneidad de recursos de los          Hepatocarcinoma              8800,97 €
                                         con biopsia
GRD confiere utilidad a la realización
del cálculo del coste medio del trata-   Trasplante hepático         56 051,84 €
miento de los pacientes que pertene-
cen a un determinado GRD. Por consi-
guiente, esta media se puede utilizar    Interleukina 28B (IL28B)
para una variedad de propósitos; AP-
DRG se utilizan actualmente para:        Últimamente se están realizando mu-
                                         chos estudios clínicos para identificar y
– Comparación entre hospitales a         estratificar a los pacientes que estén
  través de una amplia gama de re-       más predispuestos a responder al tra-
  cursos y de medidas de resultados.     tamiento así como desarrollar nuevos
                                         y mejores agentes terapéuticos, tanto
– Evaluación de diferencias en las ta-   en pacientes infectados con VHC
  sas de mortalidad de los pacientes     como en coinfectados por VIH.
  hospitalizados.
                                         Los trabajos de investigación en este
– Ejecución y soporte de los protoco-    campo se basan en ver la variabilidad

                                                                                        Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
  los o guías así como desarrollo de     en “genes candidatos” que codifican
  actuaciones ante factores críticos.    elementos llave en la respuesta inmu-
                                         ne antiviral13.
– Identificación de los proyectos de
  mejora de calidad continuos.           Se han hecho numerosos estudios de
                                         estos genes para identificar factores
– Pago de casos, de una región a         del huésped modificadores de la en-
  otra.                                  fermedad, por ejemplo, polimorfis-
                                         mos que influyen en la respuesta al
– Como base de gestión interna y de      tratamiento, existiendo el inconve-
  sistemas de planificación.             niente de que solo se pueden estudiar
                                         unos pocos de estos genes y polimor-
– Contrato regional de la atención       fismos.
  hospitalaria de los pacientes hospi-
  talizados.                             La interleukina 28B (IL28B, OMIM
                                         607402), junto con otras interleukinas,
Los pesos GRD reflejan los patrones      juega un papel en la modulación y
de práctica común para el tratamiento    resolución de los procesos víricos,
de la mayoría de los pacientes. Por      observándose un aumento en la ex-
esta razón, los pesos de los GRD son     presión de estos genes inducido por
útiles para una variedad de propósitos   las infecciones víricas14,15.
entre los que se encuentran las nor-
mas comparativas, la realización de      La presencia de dos nucleótidos C/C
pagos y la elaboración de presupues-     en el locus del polimorfismo
tos, y el pago entre regiones.           rs12979860 correlaciona con una ra-
                                         tio dos veces mayor de aclaramiento
En la tabla 6 podemos ver los precios    viral espontáneo el virus de la hepati-
de GRD, según las tarifas vigentes ac-   tis C (VHC) y con una mejor respuesta
tualmente en nuestro Hospital.           al tratamiento con interferón y ribavi-

                                                               Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                83
                                                                    2013;14(1):71-99
rina, en pacientes con genotipo 1 del            probablemente el virus por si solo) es-
               Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                             VHC, respecto a los otros genotipos              timulan la transcripción de genes esti-
                                                                             posibles C/T y T/T, que no presentan             muladores de IFN (ISG) en las células
                                                                             relevancia clínica hasta la fecha.               presentadoras de Antígeno, como las
                                                                                                                              células dendítricas y los hepatocitos.
                                                                             En la figura 414 podemos ver que el              El IFN exógeno terapéutico α y lamb-
                                                                             ARN del virus C actúa de “disparador”            da actúan de una manera similar. Así,
                                                                             de la producción, en los hepatocitos,            el gen de la interleukina 28 B (interfe-
                                                                             de interferones (IFN) tipo 1 (tanto α            rón lambda 3) está fuertemente aso-
                                                                             como lambda). Y estas moléculas (y               ciado con la resolución de la infección
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                                                  Figura 4. Modo de acción de distintas interleukinas14

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
84
                                                                             2013;14(1):71-99
de VHC, tanto espontánea como uni-             por virus VHC. En la infección crónica,

                                                                                                Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
da a tratamiento, pero por un meca-            la inducción de genes estimuladores
nismo desconocido.                             de INF (ISG) conduce a una baja ex-
                                               presión de IFN-α endógeno: El geno-
En los últimos años se han hecho estu-         tipo “respondedor” de IL28B está aso-
dios de asociación de todo el genoma           ciado con bajos niveles de ISG en la
(GWAS)13-16. En estos estudios se in-          infección crónica. En estos individuos,
vestiga un gran número de polimorfis-          el tratamiento con IFN-α lleva a un
mos de nucleótido simple (entre 300            fuerte aumento de ISG y a conseguir
000-2 000 000) distribuidos a lo largo         una respuesta sostenida. En contraste,
de todo el genoma, en pacientes in-            los genotipos de IL28B “no responde-
fectados por virus C, genotipo 1, que          dores” están asociados a altos niveles
han recibido tratamiento y comparan-           de ISG. El tratamiento con IFN-α acti-
do entre “respondedores” y “no res-            va vías secundarias de inhibición de
pondedores”. Aunque los polimorfis-            IFN y, por tanto, la respuesta es baja.
mos encontrados siguen una                     Es decir, altos niveles de ISG en el tra-
distribución esperada normal, desta-           tamiento está asociado a fallo en la
can siete de ellos con un orden de             respuesta.
magnitud mayor que si hubieran ocu-
rrido simplemente al azar.                     No solo el polimorfismo anterior de
                                               IL28B influye fuertemente en la res-
Entre estos trabajos, es importante el         puesta en cada uno de los grupos po-

                                                                                             Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
realizado por Ge et al.17 que identifica los   blacionales mayoritarios, sino que pa-
polimorfismos rs12979860 y rs8099917 (3        rece explicar muchas de las diferencias
Kb y 8 Kb por encima del gen codifica-         en la respuesta entre dichos grupos
dor de la IL28B) como de gran influencia       por la distinta frecuencia del alelo C
en la respuesta al tratamiento.                (17). Esto lo podemos ver en la figura 6.

La IL28B, también conocido como                Se estima que la mitad de las diferen-
Interferón-λ, junto con el IL28A y IL29,       cias en SVR entre poblaciones puede
participan en la respuesta antiviral de        ser debida por la diferencia de la fre-
forma sinérgica con el interferón tipo 1       cuencia del alelo C entre distintas po-
(tales como el interferón-α), aunque           blaciones (figura 7). Los asiáticos del
usando receptores distintos. En la fi-         este (que tienen mayor frecuencia de
gura 4 se muestra un esquema del               alelo C, responden mejor que los eu-
modo de acción de la IL28B y de cómo           ropeos y estos mejor que los afroame-
es capaz de modular la respuesta del           ricanos (17). A continuación, en la tabla
huésped frente al virus.                       7, vemos los datos obtenidos en un
                                               estudio hecho en España respecto al
De los polimorfismos antes menciona-           aclaramiento espontáneo en función
dos, el estudio del rs12979860 se ha           del polimorfismo (18).
puesto a punto por la casa Roche me-
diante PCR a tiempo real en el Light
Cycler. Se ha visto que las personas           Objetivo
homocigotos para el alelo C respon-
den hasta dos veces más al tratamien-          Incorporación de la determinación del
to que las personas homocigotas para           polimorfismo rs12979860 IL28B a la
el alelo T o heterocigotos T/C.                cartera de Servicios del Hospital Ge-
                                               neral Universitario de Alicante (HGUA)
En la figura 516 podemos ver el papel          y costes de su determinación. Análisis
del polimorfismo IL28B en la infección         de las frecuencias genotípicas en

                                                                    Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                     85
                                                                         2013;14(1):71-99
Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                                                                     Chronic HCV infection

                                                                                                                       Endogenous IFN-a

                                                                                                                            ISG induction

                                                                                       IL28B responder                                            IL28B nonresponder
                                                                                          genotype                                                     genotype

                                                                                                                                                                                   IFN inhibitory
                                                                                               Low ISG                                                     High ISG              pathway activation
                                                                                                                     Treatment with IFN-a

                                                                                                                                                                                        inhibitor

                                                                                strong IL28B                strong ISG                       weak IL28B                   weak ISG
                                                                                  induction                  induction                        induction                   induction

                                                                                         High chance for                                              High chance for
                                                                                            sustained                                                  nonresponse
                                                                                      virological response
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                                 Figura 5. Modelo para el papel de los polimorfismos de IL28B en la infección por HCV

                                                                                               P =1.06 x 10-25           P =2.06 x 10-3               P =4.39 x 10-3            P =1.37 x 10-28

                                                                                                         n = 336                    n = 30                         n = 26                     n = 392

                                                                                                                                                          n = 35

                                                                                                                                                                                       n = 559
                                                                                                                                                n = 14
                                                                                               n = 433                                                                        n = 186
                                                                                                                              n = 91
                                                                                        n = 102
                                                                                                                     n = 70

                                                                                         T/T      T/C      C/C        T/T     T/C      C/C        T/T      T/C      C/C        T/T      T/C      C/C

                                                                                               European-                     African                    Hispanics                     Combined
                                                                                               Americans                    Americans
                                                                                                                                         rs12979860
                                                                                               SVR (%)             Non SVR (%)

                                                                                                   Figura 6. Porcentaje de SVR por genotipos de rs12979860

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
86
                                                                             2013;14(1):71-99
Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
                                                                          East Asians

                    70

                                         European-Americans

                    50
                                                                   Hispanics
          SMR (%)

                    30

                                     African-Americs

                    10
                         0.3   0.4       0.5      0.6        0.7         0.8       0.9      1.0
                                        rs 12979860 C-allele frecuency

                                                                                                           Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
       Figura 7. Velocidad de SVR y frecuencia del alelo C en diversos grupos étnicos

nuestra población. Análisis de costes                   vincia de Alicante desde noviembre
de tratamiento de la hepatitis C e im-                  de 2010 hasta mayo de 2011 (tabla 8):
plicación en la práctica clínica y en los               El genotipado de las mismas se hace
costes del hospital, de la determina-                   por PCR a tiempo real, en un LightCy-
ción de este polimorfismo. Análisis de                  cler 2.0 Roche, utilizando diferentes
coste-efectividad mediante GRD de                       sondas y midiendo la temperatura de
ingresos hospitalarios por complica-                    melting a 530 nm.
ciones.
                                                        Los pacientes infectados por el virus
                                                        de la Hepatitis C, en nuestro hospital,
Materiales y métodos                                    los podemos dividir en dos grupos.

En primer lugar se analizaron 103                       – Pacientes coinfectados por VIH: el
muestras procedentes de toda la pro-                      total de pacientes seguidos por la

    Tabla 7. Efecto del polimorfismo rs12979860 en el aclaramiento espontáneo del VHC
                                  en la población española18
            Subgrupo poblacional                   Genotipo CC                 Genotipos CT + TT
Aclaramiento viral espontáneo                        72,5%                          27,5%
Hepatitis crónica C                                  45,6%                          54,4%
Sujetos no infectados                                44,7%                          55,3%
Aclaración viral espontáneo en hombres               72,4%                          27,6%
Aclaración viral espontáneo en mujeres               72,5%                          27,5%

                                                                                  Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                                   87
                                                                                       2013;14(1):71-99
Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                                           Tabla 8. Muestras analizadas para polimorfismo rs12979860 IL28B
                                                                             Externalizadas en laboratorio de referencia                             42 (49,8%)
                                                                             Medidas en nuestro laboratorio                                          61 (59,2%)

                                                                                Unidad de Infecciosas de nuestro            podemos ver en la tabla 9. El polimor-
                                                                                hospital y que están infectados por         fismo de IL28 B más frecuente encon-
                                                                                VIH es 980, coinfectados por el vi-         trado ha sido heterocigoto C/T (no
                                                                                rus de la Hepatitis C son 392, que          respondedores), en un 55% de la po-
                                                                                corresponde al 40% de estos.                blación. De homocigoto C/C (indivi-
                                                                                                                            duos respondedores) el 26%. Homoci-
                                                                             – Resto de pacientes con hepatitis C           goto T/T (también no respondedores)
                                                                               (activa o crónica): nos ha sido impo-        el 18%.
                                                                               sible calcular su número por la va-
                                                                               riedad de procedencias y la falta de         Coste de determinación
                                                                               una buena base de datos. Pero sí
                                                                               aquellos que, durante el año 2010,           El coste de externalización de la prue-
                                                                               han causado ingreso hospitalario             ba es de 150 €/paciente, con un tiem-
                                                                               por complicaciones con la infec-             po de respuesta de 15-20 días.
                                                                               ción. Han sido 550.
                                                                                                                            El coste de realizar la prueba en el La-
                                                                             Del total de pacientes que fueron in-          boratorio es de 50 €/paciente con un
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                             gresados durante el año 2010 (grupo            tiempo de respuesta de 7-10 días.
                                                                             B), se obtuvo desde el Servicio de Ad-
                                                                             misión del hospital, los datos demográ-        Tratamiento actual en los pacientes
                                                                             ficos (edad, sexo), las fechas de ingreso      del área
                                                                             y de alta, el GRD bajo el cual se clasificó
                                                                             capa episodio, así como el coste y peso        Hemos considerado los dos tipos de
                                                                             relativo de cada uno de ellos.                 tratamiento Standard (INF-α + Rivabi-
                                                                                                                            rina) con los precios suministrados por
                                                                             Se ha utilizado, también, el Sistema In-       el Servicio de Farmacia de nuestro
                                                                             formático del Laboratorio y base de            hospital.
                                                                             datos OMEGA 3000 y OMNIUM, de
                                                                             Roche.                                         a) Interferón: existen dos tipos de
                                                                                                                               interferones-α pegilados:
                                                                             El tratamiento estadístico se ha reali-
                                                                             zado con EXCEL.                                    – INF-α2A, es una dosis fija, aun-
                                                                                                                                  que se ajusta según efectos se-
                                                                                                                                  cundarios, como neutropenia,
                                                                             Resultados                                           etc.

                                                                             Frecuencias genotípicas encontradas                   Es una inyección semanal de
                                                                             en nuestros pacientes, las cuales las                 180 µg.

                                                                                          Tabla 9. Genotipos encontrados del polimorfismo rs12979860 IL28B
                                                                                                       Alelo                          C/C          C/T            T/T
                                                                             Total (n = 103)                                          0,26         0,55           0,18
                                                                             Masculino (73,79%)                                       0,30         0,51           0,18
                                                                             Femenino (26,21%)                                        0,15         0,67           0,18

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
88
                                                                             2013;14(1):71-99
Coste: 630 €/mes (cuatro inyec-           Costes de las diferentes pautas

                                                                                                     Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...
       ciones).                                  de tratamiento

   – INF-α2B, la dosis es variable,              Los costes de las diferentes combina-
     dependiendo del peso: 1,5 µg/               ciones de tratamiento podemos verlos
     kg.                                         en la tabla 11.

       El precio oscila entre 516 y 608          Influencia del polimorfismo IL28B en
       €/mes.                                    los costes totales

       En varios estudios se demuestra           Podemos calcular empíricamente el
       que no hay diferencias significa-         ahorro que supondría para el Hospital
       tivas en el uso de uno u otro in-         el tener en cuenta este polimorfismo
       terferón, aunque también hay              en cuanto a clasificar los individuos en
       dos estudios italianos11,20 en los        “respondedores” y “no respondedo-
       que pacientes infectados por el           res”.
       virus de la hepatitis C de geno-
       tipos 1, 2, 3 y 4 muestran algún          Si tenemos en cuenta solo el número
       beneficio, principalmente en              total de pacientes que han ingresado
       pacientes de genotipo 1, a favor          en el hospital con complicaciones
       del INF-α2a.                              (550), un 81,1% serian genotipo 1 (se-
                                                 gún datos de la Comunidad Valencia-

                                                                                                  Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro
b) Ribavirina: influyen el genotipo y el         na recogidos en la tabla 1), es decir,
   peso. Consideraremos un genoti-               unos 445 pacientes.
   po 1 (mayor dosis que 2 y 3) y un
   peso de 70 kg, aproximadamente                También, teniendo en cuenta la pro-
   cinco comprimidos al día.                     porción de los distintos genotipos en-
                                                 contrados en nuestra población, el
   Precio: 120 €/mes.                            73% serian “no respondedores” (55%
                                                 C/T y 18% T/T, de la tabla 9). Por tanto,
En la tabla 10 podemos ver un resu-              324 pacientes. Siguiendo las recomen-
men de lo dicho anteriormente.                   daciones de las sociedades científi-
                                                 cas3-5,19 y las guías de las Consejerías

                    Tabla 10. Coste de las diferentes opciones terapéuticas
INF-α2A                                                                 630 €/mes
INF-α2B                                                                 516-608 €/mes
Ribavirina                                                              120 €/mes

             Tabla 11. Costes de tratamiento durante diferentes períodos de tiempo
INF-α2A + Ribavirina durante 3 meses                                           2250 €
INF-α2A + Ribavirina durante 6 meses                                           4500 €
INF-α2A + Ribavirina durante 12 meses                                          9000 €
INF-α2A + Ribavirina durante 18 meses                                         13 500 €

                                                                         Gest y Eval Cost Sanit
                                                                                                                                          89
                                                                              2013;14(1):71-99
de Sanidad de nuestro país, los pa-                  gestiva, con un total de 550 pacientes
               Graells Ferrer M. Hepatitis C e interleukina 28B (IL28B)...

                                                                             cientes del genotipo 1 han de tratarse,              correspondientes a pacientes con
                                                                             como mínimo, durante 48 semanas (un                  VHC que tuvieron al menos un episo-
                                                                             año). Pero sabemos que estos pacien-                 dio de ingreso hospitalario durante el
                                                                             tes son “no respondedores”, luego se                 año 2010. Los datos contenidos en la
                                                                             debería plantear el no tratar con trata-             base de datos incluyen datos demo-
                                                                             miento estándar sino derivarlos hacia                gráficos (edad y sexo), diagnóstico
                                                                             nuevas terapias, con las que ya se han               principal, siguiendo el sistema de cla-
                                                                             encontrado resultados prometedores,                  sificación GRD, diagnósticos secunda-
                                                                             y así aumentaríamos el porcentaje de                 rios y tratamientos principales, así
                                                                             éxito en la respuesta viral sostenida.               como los costes y pesos relativos de
                                                                                                                                  cada GRD.
                                                                             Coste medio/año es de 9000 € (tabla
                                                                             11). El ahorro total sería de 2 916 000 €            La distribución por sexos es desigual,
                                                                             al año.                                              constatándose una ratio hombre/mu-
                                                                                                                                  jer de 2,27 (382 hombres frente a 168
                                                                             Por otra parte, el resto de pacientes,
                                                                                                                                  mujeres). La distribución por edad
                                                                             226, que sabemos que, a pesar de ser
                                                                                                                                  también es heterogénea, aunque en
                                                                             genotipo 1, son homocigotos C/C y
                                                                                                                                  líneas generales se corresponde con
                                                                             son “respondedores”, deberíamos in-
                                                                             crementar la duración del tratamiento                lo descrito por la bibliografía. Se apre-
                                                                             porque estos se podrían beneficiar de                cian dos picos, indicativos de patrones
                                                                                                                                  epidemiológicos diferentes, que de-
Coste-Efectividad de pruebas de Diagnóstico in vitro

                                                                             él y así evitar todas las complicaciones
                                                                             que una infección por hepatitis C, y                 penden del mecanismo de transmi-
                                                                             que tantos recursos sanitarios consu-                sión más prevalente en cada grupo.
                                                                             men, por ser cuadros clínicos compli-                Los picos se corresponden con el gru-
                                                                             cados, como veremos posteriormente,                  po de edad entre 40 y 60 años, cuya
                                                                             mediante el estudio de Grupos de                     infección es atribuible al consumo de
                                                                             Diagnóstico Relacionado (GRD).                       drogas por vía parenteral, y el de los
                                                                                                                                  mayores de 65 años, atribuible a la re-
                                                                             Análisis de pacientes con infección                  cepción de transfusiones antes de
                                                                             crónica por HCV del año 2010                         1990 o al uso clínico de jeringuillas no
                                                                                                                                  esterilizadas antes de 1975 que fue
                                                                             La base de datos de la que se parte                  cuando se introdujo en España el ma-
                                                                             procede del Servicio de Medicina Di-                 terial de un solo uso (figura 8).

                                                                                                                            18% T/T    245 pacientes    Nuevas terapias

                                                                                                      81% genotipo 1        56% T/C    81 pacientes     Nuevas terapias

                                                                                                                            26% C/C    220 pacientes   Prolongar tratamiento

                                                                              550 pacientes

                                                                                                      19% otros genotipos

                                                                                              Figura 8. Opciones de tratamiento de pacientes según genotipo

                                                                             Gest y Eval Cost Sanit
90
                                                                             2013;14(1):71-99
También puede leer