Linfomas de alta agresividad: Linfoma linfoblástico y linfoma de Burkitt - Miguel Ángel Canales

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Linfomas de alta agresividad: Linfoma linfoblástico y linfoma de Burkitt - Miguel Ángel Canales
Linfomas de alta agresividad: Linfoma
   linfoblástico y linfoma de Burkitt
           Miguel Ángel Canales
          Hospital
           osp tal U
                   Universitario
                      ve s ta o La
                                 a Paz
                                    a
Linfomas de alta agresividad: Linfoma linfoblástico y linfoma de Burkitt - Miguel Ángel Canales
Linfomas agresivos

   Linfoma B difuso células grandes
   Linfoma Burkitt
   Linfoma linfoblástico
   Linfoma T periférico
   Linfoma de células del manto
Linfomas de alta agresividad: Linfoma linfoblástico y linfoma de Burkitt - Miguel Ángel Canales
Linfomas de alta agresividad
y su frecuencia
     f       i en adultos
                    d lt

   0–14 years               15-19 years

                >20 years
Linfomas de alta agresividad: Linfoma linfoblástico y linfoma de Burkitt - Miguel Ángel Canales
Linfomas de alta agresividad
y su dificultad
     difi lt d diagnóstica
                di  ó ti

• Linfoma B difuso de
  células grandes
   – Linfoma B inclasificable,
     con rasgos intermedios
     entre LBDCG y LB

• Linfoma de Burkitt (LB)
• Linfoma linfoblástico
• Linfoma del manto
               manto,
  variante blástica
Dificultad diagnóstica de los
li f
linfomas  B agresivos
                 i    d
                      de células
                          él l maduras
                                 d
Dificultad diagnóstica
d los
de l linfomas
       li f     agresivos
                     i
Dificultad diagnóstica
d los
de l linfomas
       li f     agresivos
                     i
Complejidad genética
   d l linfoma
   del li f    de
               d Burkitt
                  B kitt

Love C et al. Nat Genet 2012;44:1321-1325
Heterogeneidad genética
d l linfoma
del li f    de
            d Burkitt
               B kitt
¿Cómo podemos mejorar el diagnóstico?

Dave SS et al. N Engl J Med 2006;354:2431-2442
Linfoma de Burkitt: Características

• Clinicamente agresivo
• Histología característica
   – Patrón
          ó en cielo
                   l estrellado
                          ll d
   – Infiltración difusa
• Sobrexpresión de cc-MYC
                      MYC
   – Reordenamientos c-MYC. t(8;14)
   – BCL2, t(14;18), expresión débil
• Índice proliferativo alto, Ki67>95%
Historia del linfoma de Burkitt

                  1887 Sir Albert Cook
                     Reports of mass in jaw area
                  1934 Smith and Elmes
                     “round cell sarcomas”
                  1958 Denis Burkitt               Joseph Burchenal

“Lymphoma belt”      Specific clinical syndrome
                  1964 Anthony Epstein
                     First oncogenic virus
                  1972 Manolov & Manolova
                      ( ; )(q ; ), c-MYC
                     t(8;14)(q24;32),
Anthony Epstein
Linfoma de Burkitt, virus Epstein-Barr y
Pl
Plasmodium
      di    ffalciparum
               l i
Características y variantes clínicas

Histológicamente
      ó          idénticos,
                   é        difieren en
epidemiología y presentación clínica
• Endémico
  E dé i
   – África tropical, asociada VEB, masa mandíbula
• Esporádico (epidémico)
   – Occidental, masa abdominal
• Asociado a inmunodeficiencia
   – VIH, recuentos CD4 elevados
Estudios diagnósticos

• Es una auténtica
            é      emergencia médica
                               é
   – Síndrome de lisis tumoral (espontáneo)

• Estudio de extensión rápido
   – PET útil, sensibilidad 100%, especificidad 94-96% (lesiones
     ganglionares
         li        y extraganglionares)
                        t      li     )

• Posible presentación leucémica (LAL-L3)
   – Aspirado-biopsia médula ósea recomendado

• Posible afectación SNC
   – Punción lumbar recomendada
Estadificación del linfoma de Burkitt
Síndrome de lisis tumoral

• Complicación
            ó frecuente, grave, potencialmente mortal
• Preverlo y p
             prevenirlo
• En pacientes de alto riego y con evidencia de SLT:
   – Analítica 3 veces al día (y continuar 48-72 horas después de
     iniciar el tratamiento)
       • Creatinina, urea, ácido úrico, potasio, calcio, fosfato

• Necesidad de diálisis
Recomendaciones terapéuticas

• Regímenes
     í      intensivos
   –   R-HyperCVAD
   –   CODOX M/IVAC (Magrath) + R
       CODOX-M/IVAC
   –   EPOCH infusional + R
   –   BURKIMAB

• Profilaxis SNC
   – Quimioterapia sistémica y triple terapia intratecal

• Profilaxis SLT
   – Hiperhidratación
                   ó
   – Rasburicasa
CHOP-like vsAregímenes            intensivos
                Molecular Classifier of Burkitt's Lymphoma.

Dave SS et al. N Engl J Med 2006;354:2431-2442
Resultados con regímenes intensivos
Resultados con regímenes intensivos
Resultados con regímenes intensivos
BURKIMAB-08 (PETHEMA)

    Adulto (> 15 años) con nuevo diagnóstico (confirmado o sospecha) de leucemia                        Ciclo A
    o linfoma de Burkitt.

                                                                                                        Rituximab          375 mg/m²     EV infusión progresiva        Día 7
    Estudio de extensión
                                                                                                        Metotrexato        1500* mg/m²   EV infusión de 24 horas       Día 8
    Prefase (dias 1 a 5)                                                                                Dexametasona       10 mg/m²      PO o EV bolus                 Días 8,9,10,11,12
                                                                                                        Ifosfamida         800 mg/m²     EV en 1 hora                  Días 8,9,10,11,12
                     Sospecha diagnóstica no confirmada  Protocolo alternativo                         Vincristina        2 mg          EV bolus                      Día 8
                                                                                                        Etopósido (VP16)   100 mg/m²
                                                                                                                                 / ²     EV en 1 hora
                                                                                                                                                 h                     Dí 11,
                                                                                                                                                                       Días 11 12
      LAL B madura.                                                                                     Citarabina         150 mg/m²     EV e 1 hora cada 12 horas     Días 11, 12
      Linfoma de Burkitt
      Linfoma Burkitt-like (criterios OM S)

                                                                                                        Ciclo B
      Edad biológica < 55 años.          Edad biológica > 55 años.
      P t l integral.
      Protocolo i t   l                  P t l matizado.
                                         Protocolo    ti d
                                                                                                        Rituximab          375 mg/m²     EV infusión progresiva        Día 28
      Ciclo A1 (dias 7 a 27)               Ciclo A1* (dias 7 a 27)                                      Metotrexato        1500* mg/m²   EV infusión de 24 horas       Día 29
      Ciclo B1 (dias 28 a 48)              Ciclo B1* (dias 28 a 48)                                     Dexametasona       10 mg/m²      PO o EV bolus                 Días 29 a 33
                                                                                                        Ciclofosfamida     200 mg/m²     EV en 1 hora                  Días 29 a 33
                Estudio de extensión 1 (intermedio)                                      Progresión
                                                                                                        Vincristina        2 mg          EV bolus                      Día 29
      Ciclo C1 (dias 49 a 76)              Ciclo A2* (dias 49 a 76)                                     Doxorrubicina
                                                                                                                 bi i      25 mg/m²
                                                                                                                                /        EV en 15 min
                                                                                                                                                    i                  Días 32 y 33
      Ciclo A2 (dias 77 a 97)              Ciclo B2* (dias 77 a 97)

      Ciclo B2 (dias 98 a 118)             Ciclo A3* (dias 98 a 118)                                    Ciclo C
      Ciclo C2 (dias 119 a 146)            Ciclo B3* (dias 119 a 146)
                                                                                                        Rituximab          375 mg/m
                                                                                                                               mg/m²     EV infusión progresiva        Día 49
                    Estudio de extensión 2 (fin ciclos)
                                                                                                        Metotrexato        1500* mg/m² EV infusión de 24 horas         Día 50
                                                                                                        Dexametasona       10 mg/m²      PO o EV bolus                 Días 50 a 54
Fin tratamiento                Remisión completa                 Progresión / remisión parcial
para estadios I o                                                                                       Vindesina          3 mg/m2 (max 5 mg) EV bolus                 Día 50
II no bulky con
RC en estudio                    Rituximab dosis 1 (semana 21)                                          Etopósido (VP16)   250 mg/m²     EV en 1 hora                  Días 53 y54
de     extensión                 Rituximab dosis 2 (semana 24)                                          Citarabina         2 g/m²        EV en 3 horas cada 12 horas   Día 54
i t
intermedio
        di
                                                                                         Salida    de
                                       Seguimiento                                       protocolo

                                                                                     Protocolo BURKIMAB-08 – JM Ribera
BURKIMAB-08 (PETHEMA)

Variable                                             VIH positivos                      VIH negativos                               Total

Pacientes evaluables                                             38                                 80                                118

Abandono precoz                                                    -                            2 (3%)                             2 (2%)

M t en iinducción
Muerte    d   ió                                            5 (13%)                             4 (5%)                             9 (8%)*

Fracaso                                                      2 (5%)                             4 (5%)                             6 (5%)

Remisión completa                                          31 (82%)                           70 (87%)                          101 (85%)

Recaída                                                      2 (6%)                             5 (7%)                             7 (7%)

Muerte en remisión                                         5 (16%)*                            4 (6%)*                                9 (9%)**
* Infección fúngica sistémica (n=3, Scedosporium prolificans, Geotrichum capitatum y Candida glabrata), shock séptico (n=4) y neumonía bilateral (n=2)
**Aspergillus spp (n=2), Candida albicans (n=1), sepsis por Gram-negativos (n=4, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa [n=2]),
hemorragia SNC (n=1), neumonía (n=1).

                                                     Protocolo BURKIMAB-08 – JM Ribera
BURKIMAB-08 (PETHEMA)

Protocolo BURKIMAB-08 – JM Ribera
Ontogenia de los linfocitos T
Linfoma linfoblástico
(P
(Precursor T
           T-cell
               ll and
                    dBB-cell
                          ll llymphoblastic
                                  h bl ti llymphoma/leukemia)
                                               h   /l k i )

• La misma enfermedad (OMS 2008) …
   – Leucemia y linfoma linfoblástico tienen similitud morfológica y
     expresión inmunofenotípica

   – Leucemia linfoblástica B (linfoma linfoblástico B 5-10%) vs
     linfoma linfoblástico T (85-90%)

   – Estudios GEP en enfermedad de precursores T sugieren
     diferencias biológicas entre forma ganglionar y leucémica,
     relacionadas con diferencias en interacción con microambiente

… con distintas estrategias terapéuticas
Linfoma linfoblástico T (LBL-T)

• Morfología
           í
   (linfoma = leucemia)
   – Morfología
        f l í no permite distinguir
                            d         LBL-B y LBL-T
   – Diagnóstico diferencial con LB, LCM blástico y LAM
• Inmunofenotipo
   (linfoma ~ leucemia)
   – TdT,
     TdT CD1a,
          CD1a CD2
                 CD2, CD3cyt,
                      CD3cyt CD5,
                               CD5 coexpresión CD4 y CD8CD8, CD7
   – Fenotipo de LAL-T más inmaduro
   – Diagnóstico
        g        diferencial LNH-T p
                                   periférico,, p
                                                por TdT y CD99
• Genética
   ((linfoma ≠ leucemia))
Genética del linfoma linfoblástico T

• Alteraciones citogenéticas
                      é      (50-70%)
   – 14q11-13 (TCR ); inv(14)(q11;q32)
   – del o traslocación cr 9 (TCR ),
                                  ) 10 (TCR ) y 11 (TCR )
      • t(9;17) (q34;q23) exclusiva de LBL-T
      • t(11;19)(q23;p13), con reordenamiento MLL, relacionada con
        exposición previa a epipodofilotoxinas

   – LBL
     LBL-T
         T, con eosinofilia
                eosinofilia, con reordenamiento FIP1L1
                                                FIP1L1-PDGFRA
                                                       PDGFRA

• Alteraciones moleculares
   – CARD10, MLL1
   – Angiogenesis-promoting
       g g        p       gggenes: HIF-2, PTPRB, SLIT2
   – NOTCH1 (LAL-T y LBL-T)
Diagnóstico del linfoma linfoblástico T

• Varones, adolescentes y adultos jóvenes
                                   ó      (med 20-25 a)
• Masa mediastínica (65-75%)
                    (      )
   – Derrame pleural y/o pericárdico (taponamiento)
   – Sd vena cava superior
• Afectación ganglionar, supradiafragmática (70%)
• Afectación extraganglionar:
   –   Elevación LDH y síntomas B (50%)
   –   Infiltración médula ósea (20%)
   –   Infiltración SNC (5
                        (5-15%
                           15% al diagnóstico; 30% en la recaída)
   –   Afectación hígado, testículos y piel

• Ausencia
  A     i dde ffactores
                  t     pronósticos
                            ó ti    reproducibles
                                         d ibl
Características clínicas de la leucemia y
li f
linfoma linfoblástico
        li f blá ti T

 Característica                                   LAL-T     LBL-T
                                                 (n=506)   (n=101)

 Mediana (años)                                    30        25
 Sexo varón (%)                                    70        73
 Masa mediastínica (%)                             66        91
 Derrame pleural (%)                               1         40
 Infiltración SNC ((%))                            7         10
 Afectación MO (%)                                100        23

Resultados del grupo alemán (GMALL) en adultos
¿Cómo debemos tratar el LBL-T?

Tratamiento “convencional” como linfoma
Tratamiento “intensivo” del LBL-T
Papel del trasplante

                         (29 in first CR)   73%   79%

         La intensidad del tratamiento inicial
   es más importante que la consolidación posterior
  ¿Qué pacientes se benefician del trasplante en CR1?
Nuevas opciones de tratamiento
en ell linfoma
       li f    linfoblástico
               li f blá ti
Conclusiones

• El manejo de los linfomas de alta agresividad supone un
  reto terapéutico en la actualidad (ausencia de ensayos
  aleatorizados en adultos)

• La elección de la mejor estrategia terapéutica se debe
  basar en la experiencia y resultados del centro

• Es fundamental la colaboración entre centros para la
  realización de estudios cooperativos, que resuelvan las
  cuestiones todavía pendientes
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