Linfomas de alta agresividad: Linfoma linfoblástico y linfoma de Burkitt - Miguel Ángel Canales
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Linfomas de alta agresividad: Linfoma linfoblástico y linfoma de Burkitt Miguel Ángel Canales Hospital osp tal U Universitario ve s ta o La a Paz a
Linfomas agresivos Linfoma B difuso células grandes Linfoma Burkitt Linfoma linfoblástico Linfoma T periférico Linfoma de células del manto
Linfomas de alta agresividad y su dificultad difi lt d diagnóstica di ó ti • Linfoma B difuso de células grandes – Linfoma B inclasificable, con rasgos intermedios entre LBDCG y LB • Linfoma de Burkitt (LB) • Linfoma linfoblástico • Linfoma del manto manto, variante blástica
Dificultad diagnóstica de los li f linfomas B agresivos i d de células él l maduras d
Dificultad diagnóstica d los de l linfomas li f agresivos i
Dificultad diagnóstica d los de l linfomas li f agresivos i
Complejidad genética d l linfoma del li f de d Burkitt B kitt Love C et al. Nat Genet 2012;44:1321-1325
Heterogeneidad genética d l linfoma del li f de d Burkitt B kitt
¿Cómo podemos mejorar el diagnóstico? Dave SS et al. N Engl J Med 2006;354:2431-2442
Linfoma de Burkitt: Características • Clinicamente agresivo • Histología característica – Patrón ó en cielo l estrellado ll d – Infiltración difusa • Sobrexpresión de cc-MYC MYC – Reordenamientos c-MYC. t(8;14) – BCL2, t(14;18), expresión débil • Índice proliferativo alto, Ki67>95%
Historia del linfoma de Burkitt 1887 Sir Albert Cook Reports of mass in jaw area 1934 Smith and Elmes “round cell sarcomas” 1958 Denis Burkitt Joseph Burchenal “Lymphoma belt” Specific clinical syndrome 1964 Anthony Epstein First oncogenic virus 1972 Manolov & Manolova ( ; )(q ; ), c-MYC t(8;14)(q24;32), Anthony Epstein
Linfoma de Burkitt, virus Epstein-Barr y Pl Plasmodium di ffalciparum l i
Características y variantes clínicas Histológicamente ó idénticos, é difieren en epidemiología y presentación clínica • Endémico E dé i – África tropical, asociada VEB, masa mandíbula • Esporádico (epidémico) – Occidental, masa abdominal • Asociado a inmunodeficiencia – VIH, recuentos CD4 elevados
Estudios diagnósticos • Es una auténtica é emergencia médica é – Síndrome de lisis tumoral (espontáneo) • Estudio de extensión rápido – PET útil, sensibilidad 100%, especificidad 94-96% (lesiones ganglionares li y extraganglionares) t li ) • Posible presentación leucémica (LAL-L3) – Aspirado-biopsia médula ósea recomendado • Posible afectación SNC – Punción lumbar recomendada
Estadificación del linfoma de Burkitt
Síndrome de lisis tumoral • Complicación ó frecuente, grave, potencialmente mortal • Preverlo y p prevenirlo • En pacientes de alto riego y con evidencia de SLT: – Analítica 3 veces al día (y continuar 48-72 horas después de iniciar el tratamiento) • Creatinina, urea, ácido úrico, potasio, calcio, fosfato • Necesidad de diálisis
Recomendaciones terapéuticas • Regímenes í intensivos – R-HyperCVAD – CODOX M/IVAC (Magrath) + R CODOX-M/IVAC – EPOCH infusional + R – BURKIMAB • Profilaxis SNC – Quimioterapia sistémica y triple terapia intratecal • Profilaxis SLT – Hiperhidratación ó – Rasburicasa
CHOP-like vsAregímenes intensivos Molecular Classifier of Burkitt's Lymphoma. Dave SS et al. N Engl J Med 2006;354:2431-2442
Resultados con regímenes intensivos
Resultados con regímenes intensivos
Resultados con regímenes intensivos
BURKIMAB-08 (PETHEMA) Adulto (> 15 años) con nuevo diagnóstico (confirmado o sospecha) de leucemia Ciclo A o linfoma de Burkitt. Rituximab 375 mg/m² EV infusión progresiva Día 7 Estudio de extensión Metotrexato 1500* mg/m² EV infusión de 24 horas Día 8 Prefase (dias 1 a 5) Dexametasona 10 mg/m² PO o EV bolus Días 8,9,10,11,12 Ifosfamida 800 mg/m² EV en 1 hora Días 8,9,10,11,12 Sospecha diagnóstica no confirmada Protocolo alternativo Vincristina 2 mg EV bolus Día 8 Etopósido (VP16) 100 mg/m² / ² EV en 1 hora h Dí 11, Días 11 12 LAL B madura. Citarabina 150 mg/m² EV e 1 hora cada 12 horas Días 11, 12 Linfoma de Burkitt Linfoma Burkitt-like (criterios OM S) Ciclo B Edad biológica < 55 años. Edad biológica > 55 años. P t l integral. Protocolo i t l P t l matizado. Protocolo ti d Rituximab 375 mg/m² EV infusión progresiva Día 28 Ciclo A1 (dias 7 a 27) Ciclo A1* (dias 7 a 27) Metotrexato 1500* mg/m² EV infusión de 24 horas Día 29 Ciclo B1 (dias 28 a 48) Ciclo B1* (dias 28 a 48) Dexametasona 10 mg/m² PO o EV bolus Días 29 a 33 Ciclofosfamida 200 mg/m² EV en 1 hora Días 29 a 33 Estudio de extensión 1 (intermedio) Progresión Vincristina 2 mg EV bolus Día 29 Ciclo C1 (dias 49 a 76) Ciclo A2* (dias 49 a 76) Doxorrubicina bi i 25 mg/m² / EV en 15 min i Días 32 y 33 Ciclo A2 (dias 77 a 97) Ciclo B2* (dias 77 a 97) Ciclo B2 (dias 98 a 118) Ciclo A3* (dias 98 a 118) Ciclo C Ciclo C2 (dias 119 a 146) Ciclo B3* (dias 119 a 146) Rituximab 375 mg/m mg/m² EV infusión progresiva Día 49 Estudio de extensión 2 (fin ciclos) Metotrexato 1500* mg/m² EV infusión de 24 horas Día 50 Dexametasona 10 mg/m² PO o EV bolus Días 50 a 54 Fin tratamiento Remisión completa Progresión / remisión parcial para estadios I o Vindesina 3 mg/m2 (max 5 mg) EV bolus Día 50 II no bulky con RC en estudio Rituximab dosis 1 (semana 21) Etopósido (VP16) 250 mg/m² EV en 1 hora Días 53 y54 de extensión Rituximab dosis 2 (semana 24) Citarabina 2 g/m² EV en 3 horas cada 12 horas Día 54 i t intermedio di Salida de Seguimiento protocolo Protocolo BURKIMAB-08 – JM Ribera
BURKIMAB-08 (PETHEMA) Variable VIH positivos VIH negativos Total Pacientes evaluables 38 80 118 Abandono precoz - 2 (3%) 2 (2%) M t en iinducción Muerte d ió 5 (13%) 4 (5%) 9 (8%)* Fracaso 2 (5%) 4 (5%) 6 (5%) Remisión completa 31 (82%) 70 (87%) 101 (85%) Recaída 2 (6%) 5 (7%) 7 (7%) Muerte en remisión 5 (16%)* 4 (6%)* 9 (9%)** * Infección fúngica sistémica (n=3, Scedosporium prolificans, Geotrichum capitatum y Candida glabrata), shock séptico (n=4) y neumonía bilateral (n=2) **Aspergillus spp (n=2), Candida albicans (n=1), sepsis por Gram-negativos (n=4, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa [n=2]), hemorragia SNC (n=1), neumonía (n=1). Protocolo BURKIMAB-08 – JM Ribera
BURKIMAB-08 (PETHEMA) Protocolo BURKIMAB-08 – JM Ribera
Ontogenia de los linfocitos T
Linfoma linfoblástico (P (Precursor T T-cell ll and dBB-cell ll llymphoblastic h bl ti llymphoma/leukemia) h /l k i ) • La misma enfermedad (OMS 2008) … – Leucemia y linfoma linfoblástico tienen similitud morfológica y expresión inmunofenotípica – Leucemia linfoblástica B (linfoma linfoblástico B 5-10%) vs linfoma linfoblástico T (85-90%) – Estudios GEP en enfermedad de precursores T sugieren diferencias biológicas entre forma ganglionar y leucémica, relacionadas con diferencias en interacción con microambiente … con distintas estrategias terapéuticas
Linfoma linfoblástico T (LBL-T) • Morfología í (linfoma = leucemia) – Morfología f l í no permite distinguir d LBL-B y LBL-T – Diagnóstico diferencial con LB, LCM blástico y LAM • Inmunofenotipo (linfoma ~ leucemia) – TdT, TdT CD1a, CD1a CD2 CD2, CD3cyt, CD3cyt CD5, CD5 coexpresión CD4 y CD8CD8, CD7 – Fenotipo de LAL-T más inmaduro – Diagnóstico g diferencial LNH-T p periférico,, p por TdT y CD99 • Genética ((linfoma ≠ leucemia))
Genética del linfoma linfoblástico T • Alteraciones citogenéticas é (50-70%) – 14q11-13 (TCR ); inv(14)(q11;q32) – del o traslocación cr 9 (TCR ), ) 10 (TCR ) y 11 (TCR ) • t(9;17) (q34;q23) exclusiva de LBL-T • t(11;19)(q23;p13), con reordenamiento MLL, relacionada con exposición previa a epipodofilotoxinas – LBL LBL-T T, con eosinofilia eosinofilia, con reordenamiento FIP1L1 FIP1L1-PDGFRA PDGFRA • Alteraciones moleculares – CARD10, MLL1 – Angiogenesis-promoting g g p gggenes: HIF-2, PTPRB, SLIT2 – NOTCH1 (LAL-T y LBL-T)
Diagnóstico del linfoma linfoblástico T • Varones, adolescentes y adultos jóvenes ó (med 20-25 a) • Masa mediastínica (65-75%) ( ) – Derrame pleural y/o pericárdico (taponamiento) – Sd vena cava superior • Afectación ganglionar, supradiafragmática (70%) • Afectación extraganglionar: – Elevación LDH y síntomas B (50%) – Infiltración médula ósea (20%) – Infiltración SNC (5 (5-15% 15% al diagnóstico; 30% en la recaída) – Afectación hígado, testículos y piel • Ausencia A i dde ffactores t pronósticos ó ti reproducibles d ibl
Características clínicas de la leucemia y li f linfoma linfoblástico li f blá ti T Característica LAL-T LBL-T (n=506) (n=101) Mediana (años) 30 25 Sexo varón (%) 70 73 Masa mediastínica (%) 66 91 Derrame pleural (%) 1 40 Infiltración SNC ((%)) 7 10 Afectación MO (%) 100 23 Resultados del grupo alemán (GMALL) en adultos
¿Cómo debemos tratar el LBL-T? Tratamiento “convencional” como linfoma
Tratamiento “intensivo” del LBL-T
Papel del trasplante (29 in first CR) 73% 79% La intensidad del tratamiento inicial es más importante que la consolidación posterior ¿Qué pacientes se benefician del trasplante en CR1?
Nuevas opciones de tratamiento en ell linfoma li f linfoblástico li f blá ti
Conclusiones • El manejo de los linfomas de alta agresividad supone un reto terapéutico en la actualidad (ausencia de ensayos aleatorizados en adultos) • La elección de la mejor estrategia terapéutica se debe basar en la experiencia y resultados del centro • Es fundamental la colaboración entre centros para la realización de estudios cooperativos, que resuelvan las cuestiones todavía pendientes
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