Meno uía - Tibolona en mujeres posmenopáusicas - ASACO
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Meno uía Tibolona en mujeres posmenopáusicas
Primera edición: Junio 2012 ISBN: En trámite Edición, realización y producción: aureagràfic, s.l. (Tel.: 93 330 49 00) Dep. legal: B:18.822-2012 Ninguna parte de esta publicación, incluido el diseño de la cubierta, puede ser reproducida, almacenada o transmitida de ningún modo ni por ningún medio, ya sea eléctrico, químico, mecánico, óptico, de grabación o xerocopia, sin permiso previo.
Meno uía
Tibolona en mujeres
posmenopáusicas
Editor invitado
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, Granada
Autores
Pedro Abad Prados, Almería
Francesc Baró Mariné, Barcelona
M.ª Jesús Cancelo Hidalgo, Guadalajara
Plácido Llaneza Coto, Oviedo
Montserrat Manubens Grau, Barcelona
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, Granada
Francisco Quereda Seguí, Alicante
Rafael Sánchez Borrego, Barcelona
Revisores
Rafael Sánchez Borrego, Barcelona
Última versión de revisión de la literatura: Mayo 2012Tibolona en mujeres posmenopáusicas
Alcance de las Guías
La población objetivo de estas recomendaciones son las mujeres en la posmenopausia reciente,
debido a la carga global de enfermedad en ese grupo de edad.
Para las mujeres con condiciones médicas que puedan tener consecuencias adversas de cualquier
aparato o sistema, la evaluación de riesgos y consideraciones del tratamiento son complejas y a menu-
do se benefician de la consulta con un especialista.
Los umbrales terapéuticos propuestos en estos algoritmos son de orientación clínica y no son
reglas. Todas las decisiones de tratamiento requieren juicio clínico y la valoración de cada uno de los
factores de la paciente, incluyendo sus preferencias, las enfermedades concomitantes, y otras fuen-
tes de posible sub- o sobre-estimación del riesgo. La decisión de tratar aún debe hacerse sobre una
base individual, caso por caso.
La Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM) considera apropiado elaborar sus
propias recomendaciones basado en el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment,
Development and Evaluation) http://cebgrade.mcmaster.ca/ para elaborar guías de práctica clínica (GPC)
y clasificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones.
Criterios GRADE para valorar la calidad de la evidencia.
CALIDAD DE LA DISEÑO
DISMINUIR GRADO SI* AUMENTAR GRADO SI*
EVIDENCIA DE ESTUDIO
Evidencia de una fuerte asocia-
Alta ECA Importante (–1) o muy impor- ción: RR > 2 ó < 0,5 basado en
tante (–2) limitación de la cali- estudios observacionales sin
dad del estudio. factores de confusión (+1).
Inconsistencia importante (–1). Evidencia de una muy fuerte
Moderada
Alguna (–1) o gran (–2) incerti- asociación: RR > 5 ó < 0,2 ba-
dumbre acerca de que la evi- sada en evidencia sin posibili-
dencia sea directa. dad de sesgos (+2).
Baja Estudio observacional
Datos escasos o imprecisos Evidencia de un gradiente do-
(–1). sis respuesta (+1).
Alta probabilidad de sesgo de Los posibles factores de con-
Cualquier otra
Muy baja notificación (–1). fusión podrían haber reducido
evidencia
el efecto observado (+1).
Criterios GRADE. Estimación del grado de la recomendación.
GRADO DE RECOMENDACIÓN
1A Fuerte recomendación. Evidencia de alta calidad
1B Fuerte recomendación. Evidencia de moderada calidad
1C Fuerte recomendación. Evidencia de baja calidad
2A Débil recomendación. Evidencia de alta calidad
2B Débil recomendación. Evidencia de moderada calidad
2C Débil recomendación. Evidencia de baja calidad
La información sobre GRADE y sus publicaciones están disponibles en http://www.gradeworkinggroup.org/
Tomado de: The GRADE Working Group. Systems for grading the quality of evidence and the strength of recommendations I: Critical appraisal
of existing approaches. BMC Health Serv Res 2004; 4:38.
2 A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I AÍndice
Índice
Tibolona: Información del fármaco .................................................................... 5
Introducción ....................................................................................................... 7
Farmacocinética y mecanismo de acción ........................................................... 9
Eficacia en síntomas neurovegetativos y calidad de vida ................................. 10
Sequedad vaginal y sexualidad ........................................................................ 11
Efectos cardiovasculares .................................................................................... 12
Efectos esqueléticos .......................................................................................... 14
Acción sobre el endometrio ............................................................................... 15
Acciones sobre el tejido mamario ...................................................................... 16
Repercusión hemostática ................................................................................... 17
Sumario y recomendaciones ............................................................................. 18
Bibliografía ....................................................................................................... 20
Información para las mujeres ............................................................................ 23
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 3Tibolona: Información del fármaco
Tibolona: Información del fármaco
Nombres comerciales
Nombre comercial en España: Boltin (ES);
Disponibilidad de genérico: NO
Nombres comerciales en otros países: Discretal (AR); Donna (BR); Libiam (BR); Lifar (CL); Livial (AU,
BE, BR, CH, CL, DK, FI, FR, GB, GR, HK, IE, IN, IT, MX, MY, NL, NO, NZ, PT, SE, SG, TH); Liviel (AT);
Liviella (DE); Livifern (ZA); Livolon (BR); Paraclim (AR); Tibofem (AR); Tinox (CL); Tobe (CL)
Categoría farmacológica
Combinación Estrógeno-Progestágena
Indicaciones
Tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas (más de
1 año), como sofocos, sudoración y alteraciones de la libido o del estado de ánimo.
Dosificación
Adultos. Mujer. Oral: La dosis es un comprimido de 2,5 mg al día. Los comprimidos deben tomarse
con un poco de agua u otra bebida, preferiblemente a la misma hora del día; los mejores resultados
se obtienen cuando el tratamiento se mantiene durante al menos 3 meses.
No debe añadirse un gestágeno al tratamiento con Tibolona.
Disponibilidad del producto
Tibolona está disponible en varios países, pero no en Estados Unidos.
Dosificación
2,5 mg.
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 5Introducción
Introducción
La tibolona está comercializada como terapia hormonal (TH) pos-
menopáusica en más de 70 países. Fue introducida en los Países Ba-
jos, y se inició la investigación sobre este producto en la década de los
1960s. Aunque la tibolona fue desarrollada específicamente para tra-
tar la osteoporosis, su rendimiento clínico llevó rápidamente a su
aprobación para el tratamiento de los síntomas menopáusicos. En los
primeros estudios, tibolona fue conocida por su número asignado por
Laboratorios Organon: Org OD 14.
Debido a su metabolismo, tibolona puede ejercer diferentes acti-
vidades hormonales en diferentes lugares. Esta característica es pre-
cisamente lo que hace que el fármaco sea difícil de entender. Los efec-
tos hormonales en las mujeres posmenopáusicas son bien conocidos,
e incluyen el impacto clínico sobre el sistema cardiovascular, óseo,
tejido mamario, endometrio, sistema nervioso central, síntomas
menopáusicos y la sexualidad.
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 7Farmacocinética y mecanismo de acción
Farmacocinética
y mecanismo de acción
Tibolona es una molécula sintética deriva- (efecto final) de forma variable los receptores
da del núcleo básico del ciclo-pentano-per- de estrógenos, progesterona y de andrógenos
hidro-fenantreno, cuya estructura se relaciona según se expone en la tabla 1. Además, no to-
con el gestágeno noretinodrel. Su peculiar con- dos los tejidos diana de tibolona disponen de la
figuración determina su farmacocinética, que misma disponibilidad enzimática para su me-
unida a sus características físico-químicas, per- tabolización. El isómero ⌬4, por ejemplo, es
mite administrar el fármaco por vía oral y ade- abundante en el endometrio, de ahí su predo-
cuar su posología a una sola toma diaria de minante acción gestagénica en este órgano.
forma continua. Tras ser absorbida, se metabo- Debido a este peculiar mecanismo de acción se
liza en el hígado por la 3␣ y la 3-OH-esteroi- le denomina como un fármaco con acción te-
de-deshidrogenasas a diferentes metabolitos jido específica (STEAR, selective tissue estrogenic
activos, fundamentalmente 3␣-OH y 3-OH- activity regulator).
tibolona, que en su mayoría se polarizan para Por otra parte, en estudios in vitro se han
eliminarse por vía urinaria y fecal. Aunque la identificado más de 17 metabolitos con efectos
producción hepática del metabolito 3-OH es sobre las enzimas ␣-glucosidasa, tirosinasa y
cuatro veces superior a la del 3␣-OH, en plas- sulfatasa, a los que se suman los ejercidos por
ma predomina el segundo. Además, tibolona el isómero ⌬4 sobre la sulfotransferasa. Aunque
presenta otro metabolito activo algo más es- su valor en humanos no haya sido suficien-
table, su isómero delta-4 (⌬4), producido fun- temente estudiado, se sugiere que pudieran im-
damentalmente en el endometrio. pedir la proliferación celular, lo que resulta de
Dada su estructura química, tibolona y especial trascendencia cuando nos refiramos al
estos metabolitos interaccionan y potencian tejido mamario.
Tabla 1. Afinidad de tibolona y sus metabolitos por los receptores esteroideos.
RECEPTOR ESTEROIDEO
Esteroide Estrógeno Progesterona Andrógeno
Tibolona Débil Débil Débil
Isómero ⌬4 Sin afinidad Moderada Moderada
3␣-OH derivado Débil Sin afinidad Sin afinidad
3-OH derivado Débil Sin afinidad Sin afinidad
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 9Tibolona en mujeres posmenopáusicas
Eficacia en síntomas
neurovegetativos y calidad de vida
La mayoría de los Ensayos Controlados superior por el menor registro de SNE. Está
Aleatorizados (ECA) no han mostrado diferen- claro que la valoración de la calidad de vida
cias significativas entre tibolona y la Terapia es un tanto subjetiva si no se hace con es-
Hormonal (TH) en la mejora de estos síntomas. calas específicas, rara vez utilizadas en los
ECA analizados.
• Con la dosis de 2,5 mg de tibolona se ha
registrado una reducción del 75% de los sín- Existen datos de que mejora la clínica de
tomas vasomotores y del 24% del insomnio. las mujeres que padecieron una menopausia
• Una revisión sistemática la sitúa por detrás quirúrgica, precisamente las que sufren los so-
de la TH convencional a dosis estándar en la focos con mayor rapidez e intensidad, porque
reducción del número de sofocos (obtienen consigue aliviar los efectos del déficit estróge-
esta conclusión de los resultados de un úni- nico y de otras hormonas.
co trabajo). • En un ECA cruzado entre Tibolona, 17 -
La acción conjunta de sus metabolitos sobre estradiol y placebo en mujeres con meno-
el sistema nervioso central: la del isomero ⌬4, por pausia quirúrgica, se encuentran diferen-
su unión a los receptores para los andrógenos; y cias significativas a favor de tibolona en el
la de los derivados 3-␣-hidroxi y 3--hidroxi, por alivio de otros síntomas diferentes a los
su unión a los receptores para los estrógenos vasomotores, como son el nerviosismo, las
normaliza los niveles de -endorfinas. alteraciones del sueño, la capacidad de
Este perfil farmacológico ha posicionado el concentración, la sensación de cansancio o
empleo de tibolona en mujeres con una sinto- pérdida de energía, el desinterés y el llanto.
matología más allá del sofoco. Dado que hay otros síntomas que repercu-
La escasa frecuencia de aparición de sangra- ten en la calidad de vida distintos de los sofo-
do no esperado (SNE) con tibolona puede ser uno cos, tibolona tendría superioridad frente a la
de los factores que contribuyan a la percepción TH convencional en el alivio de los trastornos
por parte de las usarías de una mejora en la del sueño, de la sexualidad y del humor, com-
calidad de vida. binado con el hecho de que con tibolona esca-
• En un ECA, donde su eficacia es equipara- sean los SNE y son menores las molestias ma-
ble a la TH a baja dosis, su cumplimiento es marias.
10 A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I ASequedad vaginal y sexualidad
Sequedad vaginal y sexualidad
Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) • Tibolona tiene un efecto positivo sobre la
han utilizado mediciones en el alivio de la dis- sexualidad y es más beneficiosa que la TH
pareunia, del dolor o el prurito, así como el va- convencional. Su capacidad de mejora de la
lor del índice cariopicnótico, en la maduración sexualidad es comparable a la TH combi-
o en la lubricación vaginal. nada con terapia androgénica. Sin embar-
go, los efectos beneficiosos de cualquiera
• Tibolona reduce la sequedad vaginal y los
síntomas derivados de ella en similares de estos tratamientos sobre la sexualidad
dimensiones a como lo hace la TH conven- son modestos. No se han realizado ECA de
cional. tibolona frente a testosterona.
Los ECAs que usan escalas específicas para En nuestro país, la sexualidad es una de las
evaluar la sexualidad muestran una mejoría glo- preocupaciones referidas por las mujeres pos-
bal de cualquier TH respecto del placebo, pero menopáusicas, por lo que, el perfil de la mujer
ofrecen mejores resultados para tibolona en de nuestro entorno que más puede beneficiarse
parámetros concretos como el deseo, orgasmo, del tratamiento con tibolona es precisamente
la frecuencia de relaciones, la receptividad, la aquella que exprese algún trastorno de su se-
excitación o la satisfacción. xualidad.
Tabla 2. Aspectos de la sexualidad donde se ha observado mejoría con tibolona.
• Aumento del flujo sanguíneo y de la lubricación vaginal.
• Aumento de las fantasías sexuales, del deseo sexual y de la excitación.
• No existen diferencias en la frecuencia de las relaciones sexuales, en la actividad sexual sin penetración, ni en
el inicio o el rechazo de la actividad sexual.
• Aumento plasmático de la testosterona y disminución de la SHBG.
SHBG: Globulina transportadora de hormonas sexuales.
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 11Tibolona en mujeres posmenopáusicas
Efectos cardiovasculares
En general, la TH convencional ha mostrado Otros factores cardiovasculares
efectos favorables sobre los marcadores sub-
Se han postulado otras acciones de tibolona
rogados de riesgo cardiovascular, si bien ningu-
en la protección cardiovascular.
no de los ECAs dirigidos a la prevención prima-
ria o secundaria ha podido confirmar que se • Disminuye la lipoproteína a [Lp(a)], un
eviten los eventos clínicos. Cuestiones de edad agente implicado en la enfermedad cardio-
del grupo estudiado y la composición de los di- vascular por una doble vía, aterogénica y
ferentes preparados podrían explicarlo. trombótica.
• Actividad endotelial: en estudios de experi-
Perfil lipídico mentación animal se observa una reducción
en la progresión de la placa aterogénica y el
Tibolona muestra una acción heterogénea
daño endotelial, independientes de los nive-
sobre el perfil lipídico, pero en general, tiene
les plasmáticos de los lípidos, probablemen-
propiedades que se podrían considerar como
te mediado por el óxido nítrico. En estudios
antiaterogénicas.
de observación y en ECAs ya se ha reconoci-
• Estudios pequeños han mostrado una re- do este mecanismo en mujeres posmeno-
ducción en las concentraciones séricas de páusicas, y podría justificar también que no
HDL-colesterol. (Tabla 3) se modifiquen las cifras de la tensión arterial.
• Algunos estudios describen que sus nive-
En un estudio piloto previo a los grandes
les se normalizan al cabo del tiempo, o que
ECA sobre cardioprevención de la TH conven-
tal reducción realmente no altera la acción
cional, tibolona consiguió un beneficio compa-
tisular del HDL, por lo que se mantiene su
rable al conseguido con los estrógenos sobre la
protección lipídica o cardiovascular.
isquemia miocárdica inducida por el ejercicio.
• A diferencia de lo registrado por los estró- Por cuestiones obvias, los resultados de aque-
genos, tibolona provoca una marcada re- llos trabajos sobre cardio-prevención han
ducción de la trigliceridemia, un factor de impedido seguir investigando esta posible
riesgo independiente de enfermedad car- acción beneficiosa, a pesar de que la elevación
diovascular. de la PCR, considerada como un factor de ries-
Tabla 3. Efectos de la menopausia y las hormonas esteroideas sobre el perfil lipídico.
MENOPAUSIA
TIBOLONA NORETISTERONA ESTRÓGENOS
ESPONTÁNEA
Colesterol total # =/$ # =
Colesterol HDL =/$ $ $ #
Colesterol LDL # = # $
Triglicéridos # $ $ #
Lp(a) # $ $ =/$
12 A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I AEfectos cardiovasculares
go cardiovascular y que ha justificado los even-
• Como ocurriera con la TH convencional,
tos coronarios achacados a la TH, no se ha pre- el factor edad parece haber sido determi-
sentado con el uso de tibolona. nante en este hallazgo, ya que la edad
• Tanto en mujeres diabéticas como no dia- media de las mujeres superó los 68 años
béticas, se ha observado que tibolona no (rango 60-85 años).
modifica los niveles de glucemia, de insuli-
• El Osteoporosis Prevention and Arterial effects of
na, de péptido C o de la hemoglobina glico- Tibolone (OPAL) trial en mujeres posmeno-
xilada, ni induce alteraciones en los test de páusicas informó que tibolona (2,5 mg) y la
tolerancia oral a la glucosa. combinación de estrógenos conjugados
más acetato de medroxiprogesterona se
Eventos cardiovasculares asociaron con la progresión del grosor de la
La evidencia disponible no permite extraer íntima-media de la carótida comparados
conclusiones de la verdadera repercusión clínica con el placebo.
de tibolona sobre la ECV. • Existieron diferencias inexplicables en los
resultados para las mujeres europeas y ame-
• El estudio LIFT (Long-term Intervention on
ricanas en el ensayo (que luego se combina-
Fracture with Tibolone), que fue diseñado para
ron para el análisis).
determinar el efecto de la tibolona en el ries-
go de fractura vertebral en mujeres posme- • En estudios de cohortes, o en ECAs donde
nopáusicas (n =4.538, promedio 68 años), se el objetivo tampoco fue el examen del
suspendió prematuramente debido a un evento cardiovascular no se han observado
exceso de riesgo de ictus en mujeres que reci- ni infartos de miocardio ni ictus, quizá por-
bieron tibolona comparado con el placebo que la edad de las mujeres estudiadas se
(riesgo relativo: 2,2). Sin embargo, no hubo aproximaba más a la edad de la menopau-
diferencias significativas en el riesgo de sia natural (en el estudio THEBES, la media
enfermedad cardíaca coronaria o tromboem- de edad fue de 54,4 años).
bolia venosa entre los dos grupos.
Tabla 4. Resumen de la experiencia clínica con tibolona en ECV.
• En la literatura no se menciona un aumento del riesgo de enfermedad coronaria ni tromboembólica
con tibolona.
• Efectos en los parámetros metabólicos:
– Reduce el Colesterol total, triglicéridos, y lipoproteína(a).
– Reduce el HDL sérico, aunque posiblemente no influya sobre su función.
– Es neutro en el metabolismo de la insulina/glucosa.
• Efectos en la función vascular.
– Gasto cardiaco.
– Vasodilatación.
– Ateroprotección (in vivo).
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 13Tibolona en mujeres posmenopáusicas
Efectos esqueléticos
En el hueso, tibolona ejerce un efecto ago- pendientemente de que la menopausia
nista directo sobre el receptor estrogénico, com- fuese natural o quirúrgica, e incluso en
portándose como un antirresortivo al frenar la mujeres con antecedente de cáncer de
maduración de los osteoclastos. mama. El efecto sobre columna y cadera de
En estudios preclínicos, tibolona es tan tibolona a baja dosis (1,25 mgr/día), fue
efectiva como los estrógenos para evitar la pér- superior al del raloxifeno y parecido al
dida de masa ósea secundaria a la hipofunción encontrado con la administración de la
ovárica. dosis estándar (2,5 mgr/día).
• El incremento de la DMO y de la resistencia • El estudio LIFT, un ensayo diseñado para
ósea femoral y vertebral observado en ani- examinar el efecto de tibolona en las fractu-
males de experimentación, tanto con osteo- ras vertebrales en mujeres posmenopáu-
penia como con osteoporosis, es semejan- sicas, que incluyó a más de 4.000 mujeres
te al producido por los estrógenos. con tibolona frente a placebo con calcio,
• En estudios en mujeres posmenopáusicas durante 3-5 años, tratadas con 1,25 mgr/día,
con osteopenia u osteoporosis, tibolona pro- informó una reducción en el riesgo absoluto
duce una reducción de los marcadores bioquí- de fracturas vertebrales y no-vertebrales (8,6
micos implicados en la resorción ósea hasta y 6,9 por cada 1.000 personas-año, respecti-
valores premenopáusicos, asi como mejora de vamente, riesgos relativos de 0,55, 95% CI
la densidad mineral ósea: 0,41-0,74 y de 0,74, 95% CI 0,58-0,93, respec-
tivamente). Sin embargo, este ensayo se
• En mujeres posmenopáusicas recientes
suspendió antes de tiempo debido a un
sin osteoporosis que reciben tibolona
exceso de riesgo de ictus.
(hasta 2,5 mg/día) o placebo durante dos
años, se observó un incremento del 3% en Aparte de por su mejora de la sintomatolo-
la densidad ósea vertebral en el grupo de gía vasomotora, este efecto beneficioso sobre
tratamiento. el hueso es una de las razones para su empleo
concomitante con los análogos de la GnRH
• En las mujeres posmenopáusicas mayores
(terapia add back) en el tratamiento de la endo-
con osteoporosis establecida, la tibolona
metriosis.
aumenta la densidad mineral ósea verte-
En algunos otros estados miembros de la
bral entre un 5 y un 12% a dos años.
Unión Europea, tibolona se encuentra autoriza-
En los ECAs donde se ha examinado el da para la prevención de la osteoporosis en
efecto esquelético de tibolona, el incremento mujeres posmenopáusicas con riesgo de pade-
de la DMO observado con este tratamiento es cer fracturas y que no toleran o bien tienen con-
superior al placebo o al que se adquiere con traindicado el uso de otros medicamentos
raloxifeno. antiosteoporóticos. En España no existe indica-
• Estas mejoras se han registrado en mujeres ción para su empleo en la prevención de la
posmenopáusicas de cualquier edad, inde- osteoporosis de mujeres asintomáticas.
14 A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I AAcción sobre el endometrio
Acción sobre el endometrio
Tibolona no presenta efecto estrogénico so- • En el Million Women Study se describe un
bre el endometrio debido a la metabolización aumento de cánceres de endometrio en
local a su isómero ⌬4, un potente gestágeno mujeres tratadas con tibolona, pero además
que evita la proliferación y favorece su atrofia. de los defectos ampliamente criticables en
De esta manera, disminuyen los sangrados y la el diseño de este estudio, debemos apuntar
hiperplasia y el riesgo de adenocarcinoma es que las mujeres tratadas con tibolona ha-
similar al que aparece con el placebo. bían recibido previamente terapia estrogé-
En general, la presencia de sangrado no nica sin oposición de gestágenos.
esperado (SNE) con tibolona es rara y suele pre-
sentarse en mujeres con menopausia reciente, • El estudio OPAL (Osteoporosis Prevention and
Arterial effects of Tibolone), cuyo objetivo secun-
durante los primeros meses de tratamiento.
dario planteaba medir la seguridad endo-
• En el estudio LIFT, el sangrado vaginal ocu- metrial, no registró mayor patología endo-
rrió en casi el 10% de las mujeres que toma- metrial que en el grupo placebo.
ron tibolona, y sólo en el 3% de las que
tomaron placebo. Sin embargo, la tibolona • El estudio THEBES (Tibolone Histology of the
tiene un mejor perfil que la TH continua; la Endometrium and Breast Endpoint Study), un
amenorrea se informó con mayor frecuencia ECA sobre seguridad endometrial con tibo-
en el grupo de tibolona (71 a 78%) que en el lona en 3.224 mujeres, las tratadas con ti-
grupo de TH (45%). bolona no presentaron ni cáncer ni hiper-
plasia de endometrio, su grosor ecográfico
Debido a que en estudios previos se han no fue superior al del placebo. Se observó
reportado casos de pólipos, miomas o atrofia una mejor tolerancia comparada con las
en estos sangrados, se recomienda actuar de la mujeres tratadas con TH.
misma manera que si se tratase de un sangrado
uterino anómalo.
Tabla 5. Tibolona y respuesta endometrial tejido-específica.
• Conversión específica endometrial de tibolona en el isómero ⌬4.
• El isómero ⌬4 presenta:
– Afinidad por los receptores de progesterona y de andrógenos.
– Actividad progestagénica/androgénica en las células endometriales.
• Consecuentemente, con baja estimulación endometrial:
– Altas tasas de amenorrea (< 90% a los tres meses).
– No precisa añadir un gestágeno.
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 15Tibolona en mujeres posmenopáusicas
Acciones en el tejido mamario
En experimentación animal, tibolona tiene
• El Million Women Study reportó un aumento
capacidad para inhibir la conversión de estrona del riesgo de cáncer de mama en las usua-
a estradiol en tejido mamario in vitro, así como rias de tibolona (RR 1,45, 95% CI 1,25-1,68).
la de inhibir (igual que el tamoxifeno) la apari-
ción de tumores inducidos químicamente. En • Por el contrario, en el ensayo LIFT, se obser-
estudios sobre cultivos celulares, tibolona re- vó una reducción del riesgo de cáncer de
duce la tasa de proliferación y aumenta la dife- mama en el grupo tratado con tibolona en
renciación de células mamarias epiteliales, comparación con el grupo placebo (riesgo
incrementado en ellas los fenómenos de apop- relativo 0,32). Aunque se suspendió prema-
tosis. turamente por el mayor riesgo de ictus, evi-
Aunque la tibolona no tiene efecto en la denció una significativa menor incidencia
densidad mamográfica o la frecuencia de las de cáncer de mama en mujeres mayores de
mamografías anormales que requieren un se- 60 años sin antecedentes de cáncer de ma-
guimiento, los datos sobre el cáncer de mama ma tras un seguimiento de 3 años.
fueron contradictorios. Debido a los resultados positivos sobre la
variable mamaria, se diseño un ECA para cuan-
Tabla 6. Tibolona y mama.
tificar si tibolona incrementaba o no las recidi-
Ensayos in vitro vas en más de tres mil mujeres que habían
sufrido esta enfermedad y padecían sintomato-
• Inhibición de la producción de estradiol.
logía neurovegetativa:
• Inhibición de la proliferación.
• El ensayo LIBERATE (Livial Intervention follo-
• Estimulación de la apoptosis. wing Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and
Tolerability Endpoints) fue diseñado para com-
Ensayos en animales parar la eficacia y seguridad de la tibolona
• Inhibición del crecimiento tumoral. frente a placebo en el tratamiento de los
síntomas vasomotores de 3.148 mujeres
Ensayos clínicos con historia de cáncer de mama. Tras un
seguimiento medio de tres años, 237 de las
• Sin aumento de la densidad
1.556 mujeres (15%) en tibolona tuvieron
mamográfica.
una recurrencia del cáncer de mama, en
• Baja incidencia de tensión mamaria. comparación con las 138 de 1.213 (11,4%)
• Disminución de incidencia de cáncer de en el grupo placebo (HR 1,40, 95% CI 1,16-
mama. 1,79), por lo que hubo que detenerlo 6
meses antes de lo planeado.
• Tibolona contraindicada en mujeres con
cáncer de mama. El uso de tibolona no se recomienda en
mujeres con antecedentes de cáncer de mama.
16 A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I ARepercusión hemostática
Repercusión hemostática
Nuevos datos parecen corroborar la idea muestran un descenso pronunciado de
de que tibolona se comporta hemostáticamen- Factor VII y una menor reducción de anti-
te de forma diferente a como lo hace la TH trombina y proteína C e incluso un aumento
convencional, predominando sus propiedades de otros inhibidores de la coagulación.
androgénicas leves. Además, existen registros
de menor incidencia de eventos clínicos trom-
• La Agencia Española del Medicamento y
Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido
bóticos.
un informe reciente revelando que el riesgo
Si aceptamos que el efecto procoagulante
de trombosis venosa asociado al uso de
de la TH oral está relacionado con el primer paso
tibolona es inferior al que se asocia a la
hepático, podría pensarse que tibolona actuaría
terapia hormonal convencional.
a ese nivel como un estrógeno; sin embargo,
como se ha apuntado previamente, sus meca-
Tabla 7. Resumen de los efectos observados sobre la
nismos hemostáticos son más androgénicos
hemostasia en mujeres posmenopáusicas en trata-
que estrogénicos, y las bajas dosis androgéni- miento con Tibolona.
cas tienen un efecto beneficioso sobre la
hemostasia.
• Descenso del Factor VII activado.
• El estudio LIFT tuvo que detenerse cuando
• Descenso del Factor IX.
se observó un incremento de ictus en las
pacientes en tratamiento con tibolona. Sin • Descenso de Homocisteina.
embargo, no se registró ningún evento • Descenso de proteína C reactiva.
trombótico ni coronario, sugeriéndose que • Aumento de la resistencia a la proteína
el aumento de los ictus pudiera estar rela- C activada.
cionado con la edad de las pacientes (edad
media de 68 años) o la presencia de otros • Disminución del PAI-1.
factores de riesgo para estos eventos. • Aumento del plasminógeno.
• Estudios que comparan los cambios hemos- • Aumento de la protrombina.
táticos que ocurren en pacientes con TH • Aumento del tiempo parcial
convencional, tibolona o raloxifeno, mues- de tromboplastina activada.
tran que las pacientes tratadas con tibolona
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 17Tibolona en mujeres posmenopáusicas
Sumario y recomendaciones
Tibolona es un fármaco con acción tejido específica compleja ya que ejerce actividades estrogéni-
cas, progestagénicas y levemente androgénicas conjuntas. Su perfil variable explica sus efectos clínicos,
dependiendo del tejido diana donde se metabolice, de la afinidad y potencia de sus metabolitos sobre
los receptores hormonales, y del probable estímulo enzimático.
Síntomas vasomotores
• Tibolona es equiparable a la TH a dosis bajas en el alivio de la sintomatología vasomotora (Gra-
de 2B).
Trastornos del ánimo, sexualidad y otros síntomas
• En caso de que predominen otros síntomas como insomnio, nerviosismo, desinterés, cansancio,
pérdida de concentración o disminución del deseo sexual, el perfil específico de efectos clínicos de
tibolona la pueden convertir en la mejor opción (Grade 2C).
• Indicado en mujeres con síndrome de déficit androgénico. Tibolona se ha mostrado superior fren-
te a la TH convencional en mujeres con menopausia quirúrgica (Grade 2C).
• Tibolona puede ser una alternativa a la TH convencional en el tratamiento de las mujeres posme-
nopáusicas con alteración de su sexualidad (Grade 2B).
Acciones en tejido mamario
• Tibolona no aumenta la densidad radiológica mamaria ni la mastalgia de la mujer posmenopáu-
sica (Grade 2C).
• No se recomienda el uso de tibolona en mujeres con historia de cáncer de mama, por el mayor
riesgo de presentar recidivas (Grade 2A).
Acción sobre el endometrio
• Tibolona es segura en su acción sobre endometrio. Los ECA donde se compara con TH conven-
cional o con placebo no registran un aumento de las hiperplasias ni del cáncer de endometrio,
siendo menores las quejas por sangrado no esperado respecto a otros TH (Grade 2A).
18 A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I ASumario y recomendaciones
Efectos óseos y cardiovasculares
• Tibolona reduce el recambio óseo, incrementa la DMO y reduce el riesgo de fractura vertebral y no
vertebral (Grade 2A). Sin embargo, en España no tiene indicación como tratamiento para la osteo-
porosis.
• Tibolona muestra efectos beneficiosos en determinados marcadores subrogados de enfermedad
cardiovascular -especialmente la reducción de los triglicéridos-. No se recomienda el uso de tibo-
lona en la prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardiovascular (Grade 2B).
• No se recomienda iniciar el tratamiento con tibolona en mujeres mayores de 60 años o con fac-
tores de riesgo para un ictus (Grade 2B).
• Tibolona se ha asociado con un incremento de riesgo de TEV inferior a la TH convencional en
mujeres posmenopáusicas (Grade 2B).
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 19Tibolona en mujeres posmenopáusicas
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A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 21Información
para las mujeres:
Tibolona
Documento dirigido al profesional sanitario para informarle
del contenido de la MenoGuía para pacientesInformación para las mujeres
Información para las mujeres: Tibolona
Las MenoGuías de la AEEM ofrecen material informativo para dar respuesta, en un lenguaje sencillo, a las cues-
tiones básicas que se plantea la población en general.
Esta información no pretende ser un sustituto del consejo médico, diagnóstico o tratamiento. Busque siempre la
opinión de su propio médico u otro profesional sanitario cualificado respecto a cualquier duda. © 2012 AEEM.
Autor: Rafael Sánchez Borrego (Barcelona)
Editor Invitado: Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara (Granada)
Actualización de la información: Mayo 2012
Introducción • La menopausia ocurre cuando han pasado
12 meses desde su último período mens-
La menopausia se define como la etapa en trual.
la vida de una mujer, por lo general entre 45 y
55 años, cuando los ovarios dejan de producir • La posmenopausia es la etapa posterior a la
menopausia.
óvulos y finalizan los períodos menstruales. La
edad media de la menopausia es 51 años. En nuestro país, la edad media de la meno-
Incluso antes de que usted deje de tener pausia es 51 años, aunque el rango de edad
periodos menstruales, los cambios hormonales puede variar entre los 45 y 55 años. Las mujeres
pueden dar lugar a algunos de los síntomas de que tienen la menopausia antes de los 40 años
la menopausia. Además de los ciclos menstrua- se considera que tienen una menopausia tem-
les irregulares, los síntomas más comunes son prana anormal (llamada fallo ovárico prematu-
los sofocos, sudores nocturnos, problemas para ro o insuficiencia ovárica primaria).
dormir, y sequedad vaginal. Si usted tiene 45 años o más y no ha tenido
La menopausia es una etapa fisiológica, un periodo menstrual en 12 meses, hay una al-
normal, de la vida de una mujer. Sin embargo, ta probabilidad de que usted tenga la me-
en ocasiones los síntomas asociados a la nopausia. La mayoría de las mujeres en este
menopausia pueden afectar la calidad de vida grupo no necesita ninguna prueba analítica
de la mujer. Si usted tiene síntomas molestos, para confirmar la menopausia, especialmente si
hay tratamientos efectivos disponibles. tienen síntomas de la menopausia como los
sofocos o sequedad vaginal.
Si usted es menor de 45 años de edad y deja
¿Estoy pasando de tener menstruaciones o si tiene preguntas
acerca de síntomas de la menopausia, hable con
la menopausia?
su médico o enfermera. Es posible que necesite
Se utilizan una serie de términos para des- más pruebas para ver si la menopausia, u otro
cribir el tiempo que sucede antes y después de problema, es la causa de sus síntomas.
dejar de tener la regla.
Después de una histerectomía
• La transición a la menopausia se inicia cuando
sus períodos menstruales primero comien- Si le han extirpado el útero (denominado
zan a cambiar (más o menos frecuentes, más histerectomía), pero conserva sus ovarios, al no
o menos cantidad de sangrado, saltos de ci- tener ya reglas puede ser difícil saber cuándo
clos), y finaliza cuando usted tiene su último entrará usted en la menopausia. Si empieza a
período menstrual. Mucha gente se refiere a notar síntomas de la menopausia, puede indi-
esta transición como "perimenopausia". car que los ovarios dejan de funcionar y sus
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 25Tibolona en mujeres posmenopáusicas
niveles de estrógenos en sangre empiezan a más veces por noche. Despertarse con frecuen-
disminuir. Si presenta síntomas molestos de la cia puede hacer que sea difícil conseguir un
menopausia después de la histerectomía, hable sueño reparador. Como resultado de la interrup-
con su médico o enfermera. ción del sueño, muchas mujeres desarrollan
otros problemas, como fatiga, irritabilidad, difi-
cultad para concentrarse y cambios de humor.
Síntomas de la menopausia
Trastornos del sueño
A medida que los ovarios dejan de funcio-
nar, caen los niveles de estrógenos, lo que pro- Durante la transición a la menopausia,
voca los síntomas típicos de la menopausia. algunas mujeres comienzan a tener problemas
Algunas mujeres tienen pocos o ningún sínto- para dormirse o permanecer dormidas, aunque
ma de la menopausia, mientras que otras muje- los sudores nocturnos no sean el problema. Los
res tienen síntomas molestos que interfieren trastornos del sueño pueden hacer que se sien-
con su vida. Estos síntomas a menudo comien- ta cansada e irritable al día siguiente. Se dispo-
zan durante la transición a la menopausia, nen de tratamientos eficaces para los proble-
antes de dejar de tener reglas. mas del sueño.
Los síntomas más comunes de la menopau-
sia incluyen: Sequedad vaginal
A medida que disminuyen los niveles de
Sofocos estrógeno en sangre antes y durante la meno-
Las sofocaciones suelen comenzar como pausia, los tejidos de la vagina y la vejiga se
una repentina sensación de calor en la parte hacen más finos y secos. Esto puede hacer que
superior del pecho y la cara. Luego, la sensa- usted tenga sequedad o irritación vaginal y
ción de calor se disemina por todo el cuerpo y sienta molestias y dolor.
tiene una duración de dos a cuatro minutos.
Algunas mujeres sudan durante el sofoco y Cambios en el estado de ánimo
luego sienten escalofríos y tiemblan cuando
Durante el inicio de la menopausia, algunas
finaliza el sofoco. Algunas mujeres tienen una
mujeres presentan cambios en el estado de
sensación de ansiedad o palpitaciones del cora-
ánimo, como tristeza, dificultad para concen-
zón durante el sofoco. Los sofocos pueden ocu-
trarse, sensación de desinterés en las activida-
rrir una o dos veces al día o tan a menudo como
des normales, y dormir demasiado o tener pro-
una vez por hora durante el día y la noche.
blemas para quedarse dormidas. Las mujeres
Los sofocos suelen comenzar mucho tiem-
con antecedentes de depresión pueden sentirse
po antes de que finalicen las reglas. No está
más tristes durante la transición a la menopau-
claro lo que provoca los sofocos. La mayoría de
sia. Si usted tiene algún síntoma de depresión o
las mujeres que tienen sofocos los seguirán
tristeza que no desaparece, consulte a su médi-
teniendo durante un promedio de dos a cuatro
co o enfermera. Hay una serie de tratamientos
años.
eficaces disponibles.
Sudoración nocturna
Cuando los sofocos ocurren durante el Tratamiento de la menopausia
sueño se denominan sudores nocturnos. Los
sudores nocturnos pueden causar sudoración No todas las mujeres necesitan un trata-
profusa y despertarle de su sueño porque se miento para los síntomas de la menopausia,
sienta fría o caliente. Esto puede ocurrir una o especialmente si los síntomas son leves. De he-
26 A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I AInformación para las mujeres
cho, hay cosas que usted puede hacer por su preferentemente a la misma hora del día. Pero
cuenta que pueden ayudarle a aliviar los sínto- si su médico le ha indicado una dosis distinta,
mas que tiene. Para las mujeres cuyos síntomas no la cambie sin consultar con él o con su far-
son muy molestos, hay varias opciones de tra- macéutico. Los comprimidos de tibolona co-
tamiento: mercializados en España contienen lactosa. Se
recomienda precaución si padece intolerancia a
Terapia hormonal posmenopáusica la leche o a la lactosa.
Las mujeres aquejadas por sofocos obtie- • Es un tratamiento apropiado para la mejo-
nen alivio con la terapia hormonal posme- ra de la función sexual
nopáusica. Para las mujeres que conservan su
útero, debe utilizarse una combinación de
• La tibolona no debe utilizarse antes de la
menopausia.
estrógenos y un medicamento similar a la pro-
gesterona. Las mujeres a las que se les ha extir-
Alternativas a la terapia hormonal
pado el útero (después de una histerectomía)
únicamente necesitan estrógenos. La terapia Si los sofocos son molestos, pero usted no
hormonal está disponible en pastillas vía oral, y puede tomar o prefiere evitar la terapia hormo-
en parches y gel para aplicar sobre la piel. nal, hay alternativas. A pesar de que la terapia
hormonal es el tratamiento más eficaz para los
Tibolona sofocos, las alternativas no hormonales como
los fitoestrógenos son una buena opción para
Es una hormona sintética con actividad
muchas mujeres.
similar a las hormonas sexuales femeninas
estrógenos y progesterona. La dosis recomen-
Tratamientos vaginales
dada es de 2,5 mg (un comprimido) cada 24 ho-
ras, durante un periodo de al menos 3 meses. Existen varias opciones de tratamiento para
Los comprimidos deben tragarse enteros, sin mujeres con sequedad vaginal, incluyendo
masticar, acompañados de un vaso de agua y estrógenos vaginales.
Formas de hacer frente a los síntomas de la menopausia.
SÍNTOMA LO QUE PUEDE HACER
Vístase en capas para que pueda quitarse la ropa si se acalora.
Mantenga una temperatura ambiente baja y evite las bebidas calientes,
Sofocaciones y sudoración
como café o té.
nocturna
Póngase una toallita fría y húmeda en su cuello durante los sofocos.
No fume (fumar empeora los sofocos)
Use lubricantes antes de las relaciones sexuales.
Use un hidratante vaginal.
Sequedad vaginal
Las relaciones sexuales o la masturbación ayudar a mantener la salud
vaginal.
Vaya a dormir y levántese a la misma hora todos los días, incluso cuando
usted no duerma bien (Hacer la siesta puede empeorar el problema).
Trastornos del sueño
Evite la cafeína y otros estimulantes a partir del atardecer y no consuma
abundante alcohol.
Trate de mantenerse activa. El ejercicio ayuda a prevenir la depresión.
Estado de ánimo
Busque apoyo social entre mujeres en su situación.
A S O C I A C I Ó N E S PA Ñ O L A PA R A E L E S T U D I O D E L A M E N O PA U S I A 27Notas ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................
Primera edición: Junio 2012 ISBN: En trámite Edición, realización y producción: aureagràfic, s.l. (Tel.: 93 330 49 00) Dep. legal: B:18.822-2012 Ninguna parte de esta publicación, incluido el diseño de la cubierta, puede ser reproducida, almacenada o transmitida de ningún modo ni por ningún medio, ya sea eléctrico, químico, mecánico, óptico, de grabación o xerocopia, sin permiso previo.
Meno uía Tibolona en mujeres posmenopáusicas
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