Inhibidores de la bomba de protones y su efecto sobre la salud ósea - Dra. Daniela Mana

Inhibidores de la bomba
          de protones
y su efecto sobre la salud ósea

                  Dra. Daniela Mana
                            Endocrinóloga
                  Ateneo IDIM / Mayo 2013

Inhibidores de la Bomba de protones
                        (IBP-PPi)
• Utilizados para inhibir la secreción ácida del estómago
• Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol y
  Esomeprazol son los disponibles actualmente
• Ampliamente utilizados en el manejo del reflujo GE,
  esofagitis erosiva, úlcera péptica y como protección gástrica
  durante el uso de medicamentos (corticoides, Aines)
• Es el 3º grupo de drogas más vendido en el mundo, en
  2009 generaron más de u$s 13.5 billones en ventas y se
  hicieron más de 119 millones de prescripciones en EEUU
• Suelen ser drogas seguras y el riesgo de efectos adversos
  es muy bajo, con una tasa de suspensión de solo 1-2%

IBP y riesgo de fractura

IBP y riesgo de fractura

-Estudio casos-controles entre 124.655 fracturas de caderas y 373.962
controles (casos fueron pacientes fracturados en Dinamarca en el año
2000)
-La exposición fue a IBP, anti H2 u otros antiácidos- seguimiento en 5 años
-El uso de IBP está asociado con un aumento del riesgo de fracturas de
cadera (OR 1.45) y vertebral (OR 1.25)
-No se encontró diferencias con las dosis utilizadas ni con el tiempo de uso
-Los anti H2 se asociaron con disminución del riesgo de fracturas (?)

IBP y riesgo de fractura

-Estudio casos-controles anidados entre 13.556 fracturas de caderas y 135.386
controles (UK General Practice Research Database)
-Mayores a 50 años- seguimiento de 15 años
-Mostró una incidencia de 4 Fx de cadera/1000 entre los que usaban IBP por mas de 1
año vs 1.8 /1000 en los que no usaban
-Odd ratio ajustado en pacientes con Fx de cadera + IBP por más de 1 año fue de 1.44
-La asociación tuvo mas fuerza en hombres, con mayores dosis y más tiempo de uso
(1.22 con 1 año vs 1.59 en 4 años de uso)

IBP -Fracturas

• 5 estudios desde 2006 a 2010 reportan que el uso de IBP por
  largo tiempo está asociado a un aumento de fracturas

-Roux : la incidencia de Fx vertebral fue 3.1 veces mayor
-Yu: aumento del 34% de riesgo de Fx no vertebral
-Corley: aumento del 30% del riesgo de Fx de cadera
-Gray: 47% de aumento en el riesgo para columna y 26% para
   cualquier fractura
-Targownik: aumento del 92% de riesgo de cualquier fractura

• Solo 2 estudios NO encuentran asociación

Causas probables

El mecanismo exacto por el que los IBP producen fracturas
                      NO está claro

                     Mecanismos probables:

- Interferencia con la absorción de calcio
- Alteración en la absorción de ácido Fólico y B12 con aumento de
  los niveles de homocisteína
- Acción directa sobre los osteoclastos
- Hipergastrinemia
- Comorbilidades (diferentes BMI, ingesta alcohol, diferente dieta
  por la patología gástrica )

Interferencia en la absorción del calcio

• La absorción del calcio depende de la solubilidad y ésta depende del PH
• El carbonato de calcio, la sal más comúnmente hallada en los suplementos
  dietarios es insoluble a PH altos
• El uso prolongado de IBP lleva a disminución de la absorción de calcio, resultando
  en balance negativo de Ca, con HPT 2º.
• Estudios en animales muestran que IBP, H2Rs y la aclorhidria pueden disminuir o
  aumentar la absorción del calcio
• Estudios en humanos con Omeprazol muestran que la absorción de Ca disminuyó
  41%
• Otros estudios NO muestran cambios en la absorción
• Wright (2010-placebo-control, doble ciego ) estudia cambios en el calcio urinario y
  sérico en pacientes tomando o no Omeprazol. No se encontró alteración en ningún
  parámetro, a pesar de demostrar la inhibición ácida

Alteración de la absorción de Ac fólico y
                          B12

• El uso prolongado de IBP lleva a la deficiencia de vitamina
  B12 que puede producir neuropatía periférica y mayor
  riesgo de caídas
• La deficiencia de Vit B 12 lleva a altos niveles de
  homocisteinemia que produce disrupción del colágeno
  con alteraciones óseas y musculares produciendo
  aumento del riesgo de caídas y de fracturas
• El uso de IBP lleva a deficiencia de Fe++ y de Mg ++ con
  alteraciones del equilibrio y de la marcha

Acción sobre los osteoclastos
• La acción inhibitoria de los IBP es extremadamente sitio-
  específica
• El segundo paso en la activación de los IBP necesita un PH

Hipergastrinemia

• Los IBP producen hipergastrinemia y esto podría
  resultar en hiperplasia/hipertrofia paratiroidea, con
  aumento de la secreción de PTH

                           - Mizunashi et al. Calcif Tissue Int 1993
                           - Yang et al. Curr Drug Saf 2008

Tiempo de exposición a IBP y Fx

• El riesgo aumentado estuvo presente en aquellos que tomaron los IBP por mas tiempo.
• La mineralización como la resorción son procesos lentos y para ver la afectación de una
droga sobre el hueso se necesitan años de exposición.
                                                     Targownik L.

IBP -Fracturas

• En algunos estudios los marcadores de resorción ósea estaban
  aumentados pero en otros no estaban afectados
• En algunos trabajos el riesgo estaba presente en aquellos que
  usaban los medicamentos menos de un año, lo cual podría sugerir
  un efecto directo sobre la mineralización ósea o sobre la calidad
  ósea no mediada por cambios en la densidad
• Esto no fue corroborado en todos los autores ya que en algunos el
  riesgo estuvo presente en aquellos que tomaban IBP por más
  tiempo
• El potencial mecanismo que produce aumento del riesgo no está
  claro
                                 Tetsuhide I. Curr Gastroenterol Rep 2010

IBP y Densidad Mineral Ósea

• En estudios con animales los IBP redujeron la densidad mineral
  ósea
• Gray (2010): el uso de IBP por más de 3 años estuvo asociado con
  disminución “marginal” de la densidad mineral ósea de cadera,
  pero no de otros sitios
• Yu (2008): las mujeres (pero no los hombres) que utilizaban IBP
  crónicamente, tuvieron menor DMO en cadera y fémur (p

IBP y Alendronato

• Estudio descriptivo de 38088 pacientes a los
que se les inició ALN
• La reducción del riesgo de FX de cadera por el
ALN fue progresivamente atenuado por el uso
de dosis crecientes de IBP. No ocurrió lo mismo
en las otras áreas (CL- muñeca)
• Esta “atenuación” del riesgo solo fue
significativa en los mayores de 70 años

IBP y Risedronato

• Objetivo: evaluar eficacia anti fractura vertebral con RIS (en pacientes con y sin IBP)

                                                  NS

IBP y Risedronato

                                NS

• El Risedronato reduce significativamente el riesgo de nueva
fractura vertebral independientemente del uso de IBP

Meta- Análisis

Meta-Análisis

IBP y riesgo de fractura

IBP y riesgo de fractura

• Estudio prospectivo a 10 años
• Ya al inicio los que usan IBP tienen más riesgo de tener fracturas por varios factores
• Rápida divergencia en el riesgo de fractura entre los que usan o no IBP, con un aumento de la
diferencia con el uso crónico a lo largo de los años
• Efecto modesto sobre el riesgo de fractura de cualquier sitio

Limitaciones del tema

• Droga bajo estudio
- heterogeneidad en el consumo, en las dosis, en los tipos de IBP, uso sin
    indicación médica, en el tiempo de exposición
- causas diversas de consumo: problemas gástricos o protección gástrica
- comorbilidades: estado nutricional, tabaquismo, enolismo, fx previas
- otros medicamentos: antiepilépticos, antidepresivos, AiNES, CTC,
    benzodiacepinas

• Estudios:
-Meta-análisis: amplia heterogeneidad de los estudios, con diferentes
   diseños, diferentes dosis de IBP y diferente duración de los tratamientos
- Retrospectivos, casos-controles, observacionales

Conclusiones

• La evidencia disponible acerca de la asociación entre IBP y
  fracturas es conflictiva y dudosa.
• Varios estudios muestran un efecto modesto aumentando el riesgo
  de fractura, especialmente de cadera, mientras que otros no
  encontraron relación
• El mecanismo fisiopatológico no está claro
• Sería necesario un importante estudio prospectivo , a largo plazo,
  randomizado y controlado, y específicamente diseñado para
  evaluar el real efecto de los IBP sobre el hueso y sobre el riesgo de
  fracturas
• Mientras esto se aclara la recomendación es un uso de los IBP por
  corto tiempo, a dosis bajas y evitarlos o restringirlos en pacientes
  con alto riesgo de fractura por otra causa

Muchas Gracias