RETRASO DIAGNÓSTICO EN ENFERMEDADES RARAS: REVISIÓN SISTEMÁTICA(*)
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Rev Esp Salud Pública. 2022; Vol. 96: 10 de enero e1-16. www.mscbs.es/resp
Recibido: 7 de septiembre de 2021
REVISIÓN SISTEMÁTICA Aceptado: 25 de octubre de 2021
Publicado: 10 de enero de 2022
RETRASO DIAGNÓSTICO EN ENFERMEDADES RARAS: REVISIÓN SISTEMÁTICA(*)
Minerva Berrocal-Acedo (1)(**), Juan Benito-Lozano (2)(**), Verónica Alonso-Ferreira (2,3) [ORCID: 0000-0002-8560-1336]
y Ángel Vilches-Arenas (1) [ORCID: 0000-0003-2197-3760]
(1) Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla (US). Sevilla. España.
(2) Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER). Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Madrid. España.
(3) Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid. España.
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.
(*) Financiación: Proyecto RTI2018-094035-A-I00 dirigido por Verónica Alonso-Ferreira y financiado por el Ministerio de Ciencia e
Innovación, Programa Estatal de I+D+i orientada a los Retos de la Sociedad. Juan Benito-Lozano disfruta de un contrato FPI (PRE2019-
091508) asociado a este proyecto.
(**) Minerva Berrocal-Acedo y Juan Benito-Lozano contribuyeron igualmente a este trabajo.
RESUMEN ABSTRACT
Fundamentos: Según el Consorcio Internacional Diagnostic delay in rare diseases:
systematic review
para la Investigación de Enfermedades Raras (IRDiRC)
el diagnóstico de una enfermedad rara (ER) conocida de- Background: The aims of the International
bería hacerse en el plazo de un año. El objetivo de esta re- Consortium for Rare Diseases Research (IRDiRC) inclu-
visión sistemática fue identificar las evidencias científicas de that the diagnosis of a known rare disease (RD) must
sobre el tiempo que transcurre hasta obtener el diagnósti- be made within a year. The objective of this systematic re-
co en pacientes con ER y conocer si se produce retraso, view was to identify the scientific evidence about the time
conforme al objetivo del IRDiRC (más de un año). to diagnosis in patients affected by RDs and also to know
if there is a diagnostic delay (more than one year) accor-
Métodos: Se realizó una revisión sistemática según
ding to the objective set by the IRDiRC.
criterios PRISMA en las bases de datos PubMed, Scopus y
Web of Science (WoS). Se valoró la calidad de los estudios Methods: A systematic review was carried out accor-
incluidos conforme a la declaración STROBE. ding to PRISMA criteria in the PubMed, Scopus and Web
of Science (WoS) databases. The quality of the articles
Resultados: Se incluyeron 17 artículos orientados a
was assessed using the STROBE statement.
ER específicas, principalmente metabólicas, neurológicas
y trastornos que afectan a la inmunidad. Los diseños fue- Results: 17 articles were included. They were devo-
ron fundamentalmente transversales, aunque también se ted to specific RDs, most of them metabolic diseases, neu-
incluyeron dos de cohorte retrospectivos. La mayoría de rological and disorders that affect immunity. The study
los estudios reflejan que se emplea más de un año en obte- designs were mainly cross-sectional, and two retrospecti-
ner el diagnóstico de estas ER. ve cohorts were also included. Most articles showed that
it takes more than a year to get a diagnosis for these RDs.
Conclusiones: La literatura científica que cuantifi-
ca el tiempo hasta el diagnóstico en ER es aún escasa y Conclusions: Scientific literature quantifying the time
ningún estudio se orienta a estas enfermedades en su con- to diagnosis is still scarce and no study addresses RDs as a
junto. Según el objetivo del IRDiRC, existe un evidente whole. In most cases, it takes more than one year to obtain
retraso en el diagnóstico de ER, ya que en la mayoría de a diagnosis of a RD, so there is an obvious delay according
los casos se requiere de un tiempo superior a un año. Por to the objective set by the IRDiRC. Therefore, new advan-
tanto, son necesarios nuevos avances en campo de las ER ces in the RD field are necessary to reduce the time from the
para contribuir a la reducción del tiempo desde la apari- onset of symptoms to the accurate diagnosis.
ción de los síntomas hasta el diagnóstico adecuado. Key words: Rare diseases, Time to diagnosis,
Palabras clave: Enfermedades raras, Tiempo hasta Diagnostic delay, Systematic review.
el diagnóstico, Retraso diagnóstico, Revisión sistemática.
Correspondencia:
Verónica Alonso-Ferreira
Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER)
Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) Cita sugerida: Berrocal-Acedo M, Benito-Lozano J, Alonso-
Avenida Monforte de Lemos, 5 Ferreira V, Vilches-Arenas A. Retraso diagnóstico en enfermedades
28029 Madrid, España raras: revisión sistemática. Rev Esp Salud Pública. 2022; 96:
valonso@isciii.es 10 de enero e202201001.Minerva Berrocal-Acedo et al
INTRODUCCIÓN ER tardan de media cuatro años en obtener un
diagnóstico y hasta en un 20% de los casos
La Unión Europea define como enfermedad transcurren diez años o más(4). Dado que existen
rara (ER) aquella que no supera los cinco ca- muy pocos datos sobre el retraso diagnóstico en
sos por cada 10.000 habitantes. A pesar de su ER, se suelen utilizar este tipo de estimaciones
baja prevalencia, las ER en su conjunto afectan generales obtenidas desde las asociaciones de
a un 6%-8% de la población europea, por lo que pacientes.
en su conjunto suponen un problema de Salud
Pública(1). Hasta ahora se conocen alrededor de El objetivo del presente estudio fue identi-
7.000 ER y se estima que el 80% son de origen ficar, mediante una revisión sistemática, las
genético, aunque la etiología es desconocida en evidencias científicas sobre el tiempo hasta el
gran parte de ellas. diagnóstico en pacientes con ER, así como co-
nocer si se produce retraso en el diagnóstico se-
La heterogeneidad que manifiestan las ER gún los objetivos del IRDiRC.
en su historia natural, su forma de presentación
clínica diversa e inespecífica, sumado a su baja MATERIAL Y MÉTODOS
prevalencia, provoca que las investigaciones en
este campo sean limitadas. La falta de conoci- Búsqueda bibliográfica. Se realizó una revisión
miento y la complejidad de estas enfermedades, sistemática cualitativa de la literatura científica
junto a la escasez de políticas sanitarias especí- en las bases de datos PubMed, Scopus y Web of
ficas sobre las mismas, ha derivado en que exis- Science (WoS). Debido a los avances recientes
ta un retraso diagnóstico importante, es decir, en el diagnóstico y abordaje de las ER(5), la bús-
el tiempo desde la aparición de los síntomas o queda se limitó al periodo entre enero de 2016
primer contacto médico hasta que se realiza un y mayo de 2021. La estructura de la revisión
diagnóstico completo resulta prolongado(2). De sistemática siguió los principios propuestos en
hecho, muchas familias se enfrentan a una odi- la declaración PRISMA(6).
sea diagnóstica que, en ocasiones, deriva en un
aumento de las comorbilidades y la discapaci- Dado que incluir todos los nombres y sinó-
dad, así como en un posible empeoramiento del nimos que se utilizan para denominar las miles
pronóstico. de ER conocidas no es factible, la búsqueda se
limitó a las palabras clave “rare” o “rare disea-
Entre los objetivos del Consorcio ses”, completada con los términos “diagnostic
Internacional para la Investigación de delay” o “delayed diagnosis”. Con el objeto de
Enfermedades Raras (IRDiRC) de cara a 2027 identificar artículos que aportaran datos cuan-
se encuentra que todas las ER conocidas se titativos sobre el retraso diagnóstico se añadió
diagnostiquen en el plazo de un año desde que el término “months”, debido a que fue más es-
se consulta debido a los síntomas(3). Bajo esta pecífico que el término “year”. Se combinaron
consideración, se produciría un retraso siempre con los operadores booleanos OR y AND, ob-
que este tiempo se prolongara más allá de un teniendo la siguiente estrategia de búsqueda:
año. El retraso en el diagnóstico de las ER es (Rare OR “rare diseases”) AND (“diagnostic
evidente, pero existen pocos estudios científi- delay” OR “delayed diagnosis”) AND months.
cos que cuantifiquen el tiempo que tardan en
diagnosticarse estas enfermedades. En España, Criterios de inclusión y exclusión. Se incluye-
la Federación Española de Enfermedades Raras ron artículos publicados en inglés o español, sin
(FEDER) denuncia/avisa que los pacientes con limitación por país, y que tratasen enfermedades
2 Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001RETRASO DIAGNÓSTICO EN ENFERMEDADES RARAS: REVISIÓN SISTEMÁTICA
consideradas como raras dentro de la base de Posteriormente, a partir de la lectura del resu-
datos de Orphanet(7). Se excluyeron los estudios men, se descartaron otros 103 artículos por ser
de caso, al carecer de evidencia científica su- reportes de un caso o porque no mencionaban
ficiente y no aportar información que pudiera el tiempo de retraso hasta el diagnóstico. Los 28
extrapolarse al objeto de este estudio, así como artículos restantes fueron leídos a texto comple-
aquellos artículos con problemas de potencia, to y se eliminaron 11 por criterios relacionados
variabilidad y tamaño muestral. Por último, con potencia, variabilidad y tamaño muestral.
debido a su particularidad diagnóstica, se ex- Finalmente, se incluyeron un total de 17 artícu-
cluyeron las enfermedades englobadas dentro los en este estudio (figura 1).
de la categoría de infecciosas y tumores raros.
Cabe destacar que esta búsqueda orientada al Descripción de los estudios incluidos. Los artí-
“retraso diagnóstico” dejó fuera aquellas ER culos hacían referencia principalmente a estudios
que se diagnostican de forma temprana como llevados a cabo en Europa. Los diseños fueron
sucede, por ejemplo, con las incluidas en los fundamentalmente transversales, aunque también
programas de cribado neonatal. se incluyeron dos de cohorte retrospectivos. Los
estudios eran heterogéneos, con muestras y tipos
Extracción de datos. De cada uno de los es- de enfermedades analizadas diferentes.
tudios incluidos se obtuvo la siguiente infor-
mación: título del artículo, nombre del primer Información aportada tiempo al diagnóstico y/o
autor, año de publicación, país, tipo de diseño retraso diagnóstico. tiempo al diagnóstico y/o
epidemiológico, objetivos, métodos, resultados retraso diagnóstico. Se obtuvieron 17 artícu-
y conclusiones. También se obtuvo el tiempo los que trataban el tiempo hasta el diagnóstico
hasta el diagnóstico y/o el porcentaje de perso- en distintas ER(9-24). En la mayoría de los tra-
nas que sufrían retraso diagnóstico, en función bajos (9 de los 17) se utilizaba la terminología
de lo reflejado en cada artículo. “tiempo hasta el diagnóstico”(10,12-17,19,20), mien-
tras que en cinco se hacía referencia a “retraso
Valoración de la calidad metodológica de los diagnóstico”(9,18,21,22,24). En los tres restantes se
estudios incluidos. La calidad de los artículos analizaba el retraso diagnóstico clasificando los
se evaluó conforme a los criterios propuestos resultados en periodos de tiempo(11,23,25).
en la declaración STROBE(8). La puntuación
fue aplicada por dos investigadores y se basa Varios estudios hacían referencia al tiempo
en el número de ítems que se consideran esen- que transcurre desde el inicio de los síntomas
ciales para una buena presentación de estudios hasta la confirmación diagnóstica de la enfer-
observacionales. En caso de discrepancias, se medad(9-12), mientras que otros consideraban
consultó a un tercer investigador. el tiempo desde el comienzo de la enferme-
dad(14-17). También se encontraron otras deno-
RESULTADOS minaciones diferentes, como el intervalo medio
entre la primera sospecha y el diagnóstico defi-
Resultados de búsqueda. Se obtuvieron 905 ar- nitivo, medido por D’Amico et al(18), o el retra-
tículos en las tres bases de datos consultadas so diagnóstico como el tiempo entre el primer
(tabla 1). Tras eliminar los duplicados, se revi- contacto con los profesionales sanitarios y la
saron un total de 452 artículos. Siguiendo los confirmación de la enfermedad(13,19).
criterios establecidos, se descartaron 321 artícu-
los mediante la lectura del título, debido a que La figura 2 resume los meses de retraso diag-
no trataban sobre ER o eran reportes de un caso. nóstico y la figura 3 el tiempo hasta el diagnóstico
Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001 3Minerva Berrocal-Acedo et al
Tabla 1
Estrategia de búsqueda y número de artículos obtenidos en cada base de datos.
Estrategia de búsqueda Filtros Base de datos Nº de
documentos
(Rare OR “rare diseases”) AND Año 2016-2021 PUBMED 312
(“diagnostic delay” OR “delayed Idioma inglés SCOPUS 367
diagnosis”) AND months o español WOS 226
Figura 1
Diagrama de flujo del proceso de selección bibliográfica.
IDENTIFICACIÓN
Búsqueda en PubMed,
Scopus y WoS:
905 artículos
Artículos duplicados
eliminados:
453
SELECCIÓN
Artículos cribados:
452
Artículos eliminados
tras la lectura del título
por no ser de enfermedades
raras o ser el reporte
de un caso:
321
Artículos revisados
por su resumen:
131
ELEGIBILIDAD
Artículos eliminados
tras la lectura del resumen
por no mencionar el tiempo
de restraso diagnóstico
o ser el reporte de un caso:
103
Artículos revisados
a tiempo completo:
28
Artículos eliminados
por criterios relacionados
con potencia, variabilidad
y tamaño muestral:
11
INCLUSIÓN
Artículos incluidos
en la revisión:
17
4 Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001RETRASO DIAGNÓSTICO EN ENFERMEDADES RARAS: REVISIÓN SISTEMÁTICA
Figura 2 Figura 3
Retraso diagnóstico según enfermedad rara Tiempo al diagnóstico según
(meses). enfermedad rara (meses).
Se representan los valores de la mediana, salvo para la dis-
trofia muscular de Duchenne que muestra la media. La línea
discontinua representa el objetivo de 12 meses definido por
el IRDiRC. Se representan los valores de la mediana, salvo para la dis-
trofia muscular de Duchenne que muestra la media. La línea
discontinua representa el objetivo de 12 meses definido por el
de las diferentes ER recogidas en todos los tra- IRDiRC. (a) Se muestran dos valores para la Hipofosfatasia
de aparición en edad adulta (294 meses=24,5 años si es antes
bajos analizados. Se observa que los artículos de los 18 años y 45,6 meses=3,8 años si es después) y otros
seleccionados utilizaban diferentes medidas de dos para la presentación infantil (0,25 meses=1 semana si tie-
nen menos de 1 año y 2 meses=8,4 semanas cuando tienen
resumen en los resultados, lo que dificulta la com- más de 1 año de edad).
paración. Estos estadísticos son de diferente natu-
raleza, tanto de tendencia central (media y media-
na) como frecuencias relativas (porcentaje). era de 72 meses para la enfermedad de depósi-
to lisosomal: alfa-manosidosis(15). En Högler et
Resultados en función de los tipos de enferme- al, para la hipofosfatasia en la forma de presen-
dades. Las características de los 17 artículos se- tación infantil, indican un retraso diagnóstico
leccionados se detallan en la tabla 2. En algu- diferente en función de la aparición de los sín-
nos conocer el retraso diagnóstico fue uno de tomas: mediana de menos de 1 semana cuan-
los objetivos del estudio; sin embargo, en otros do tienen menos de 1 año y 8,4 semanas cuan-
fue una variable secundaria. do tienen más de 1 año. En la hipofosfatasia de
forma adulta también difiere en función de la
i) Enfermedades metabólicas. Cinco artículos aparición de los síntomas: si es antes de los 18
mostraron un retraso diagnóstico mayor a un años, 24,5 años, y si es después, 3,8 años(20). En
año. En Vanherpe et al se analiza la enfermedad Zielonka et al se señala que para la enfermedad
de Pompe e indica que la media de tiempo entre de Farber la mediana del retraso diagnóstico era
el inicio de los síntomas y el diagnóstico ge- de 13,75 meses(14). Por último, Balashova et al
nético era de 12,9 años(10). En Zielonka et al se muestra que el tiempo hasta el diagnóstico para
muestra que la mediana de retraso diagnóstico la enfermedad de Wilson era superior a un año
Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001 5Minerva Berrocal-Acedo et al
Tabla 2
Características de los estudios incluidos según el tipo de enfermedad rara.
Artículo, autor, Tipo de
Calidad Objetivos Métodos Resultados Conclusiones
año, país estudio
ENFERMEDADES METABÓLICAS
La mediana
Mediana de tiempo hasta de retraso
el diagnóstico en todo el diagnóstico para
Gateway and grupo 10 meses. No se
Obtención de AC no presentó
journey of patients encontraron diferencias
las variables de diferencias
with cardiac significativas entre los
estudio a partir significativas
amyloidosis.(9) subgrupos.
Describir el proceso del análisis entre los
Dang D, Fournier En función de la no
diagnóstico de la retrospectivo subgrupos.
18/22 Estudio
P, Cariou E, Huart realización o realización
amiloidosis cardiaca de los registros El elevado
A, Ribes D, Cinta P transversal. diagnósticas:
y analizar el tiempo médicos de número de
et al. biopsia de glándula
hasta el diagnóstico. 270 pacientes pruebas que
2020 salival 8 (3–27)
diagnostica-dos requiere el
Francia. vs 12 (5–25); biopsia
de amiloidosis diagnóstico de
renal 10 (4–28) vs
sistémica. la enfermedad
9 (4–17) y biopsia deriva en un
endomiocárdica 10 (4–26) mayor retraso
vs 10 (5–26) meses. diagnóstico.
Late-onset Pompe Recopilación
disease (LOPD) in Estudio retrospectivo de datos de 52
Belgium: clinical El retraso
de la clínica, pacientes con
characteristics and diagnóstico en
imagen cerebral LOPD a partir
outcome measures. Tiempo medio entre el Bélgica es mayor
(10)
y características de Centros de
Vanherpe P, Fleuws Estudio inicio de los síntomas y el comparado con
genéticas de la Referencia, y
S, D’Hont A, 19/22 de cohortes diagnóstico genético: 12,9 otros países,
LOPD. Análisis seguimiento
Bleyenheuft C, retrospectivo. años (rango 0-45; SD: posiblemente
y seguimiento de durante 7 años
Demaerel P, De 10,8 años) por la baja
la limitación de la para estudiar
Bleecker J et al. prevalencia de la
actividad y pruebas la sensibilidad
2020 enfermedad.
funcionales. de las pruebas
Bélgica. funcionales.
Ultra-orphan Análisis
lysosomal storage cuantitativo de
diseases: A Analizar los criterios casos de Alfa- Hay un
cross-sectional de valoración Manosidosis importante retraso
quantitative analysis clínicos de la publicados diagnóstico en
of the natural Alfa-Manosidosis (n=111). esta enfermedad.
history of alpha- Mediana de retraso
19/22 Estudio descritos en la Variables El diagnóstico
mannosidosis.(15) transversal. literatura y conocer de estudio diagnóstico: precoz puede
Zielonka M, la distribución principales: edad 72 meses (RIQ: 28,5-17) . tener efectos
Garbade S, geográfica de los de comienzo de positivos sobre el
Kölker S, pacientes. la enfermedad, pronóstico de la
Hoffmann G, retraso enfermedad.
Ries M. diagnóstico y
2019 supervivencia.
Alemania.
The spectrum of
pathogenic variant Se estudió a
of the ATP7B gene un total de 75
in Wilson disease pacientes con
Hacer una Tiempo hasta el
in the Russian enfermedad de El estudio del
estimación de la diagnóstico tras inicio de
Federation.(11) Wilson, a los perfil genético es
frecuencia de la los síntomas:
16/22 Estudio
Balashova M, que se le hizo un la única forma
mutación del gen 10 años: 8%
Fedyakov M et al. asociada al gen
2020 ATP7B junto a
Rusia. otros estudios.
6 Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001RETRASO DIAGNÓSTICO EN ENFERMEDADES RARAS: REVISIÓN SISTEMÁTICA
Tabla 2 (continuación)
Características de los estudios incluidos según el tipo de enfermedad rara.
Artículo, autor, Tipo de
Calidad Objetivos Métodos Resultados Conclusiones
año, país estudio
Diagnostic delay
is common among
patients with Se realizó Mediana retraso
hypophosphatasia: Describir la Existe retraso
un análisis diagnóstico:
initial findings from epidemiología, diagnóstico
descriptivo de Inicio enfermedad antes
a longitudinal, el curso clínico cuando la
pacientes con del 1º año de vida vs
prospective, global y el tiempo hasta enfermedad se
18/22 Estudio diagnóstico después del año:
registry.(20) el diagnóstico de manifiesta en la
transversal. confirmado deMinerva Berrocal-Acedo et al
Tabla 2 (continuación)
Características de los estudios incluidos según el tipo de enfermedad rara.
Artículo, autor, Tipo de
Calidad Objetivos Métodos Resultados Conclusiones
año, país estudio
ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS
La mediana
Ataxia de retraso
telangiectasia: diagnóstico en
presentation and Estudiar si existe Análisis Reino Unido
diagnostic delay.(19) retraso diagnóstico retrospectivo de es mayor en
Devaney R, de A-T en niños
12/22 Estudio datos extraídos Mediana en el retraso comparación
Pasalodos S, que asisten a la
transversal. de 79 pacientes diagnóstico:12 meses. con un estudio
National Paediatric
Suri M, Bush A, de la National francés.
A-T Clinic en
M Bhatt J. A-T Clinic. Falta de
2016 Nottingham. concienciación
Reino Unido. sobre la
enfermedad.
Diagnosis of En Italia el
Duchenne Muscular diagnóstico
Análisis
Dystrophy in Italy de DMD es
retrospectivo
Intervalo medio de tiempo más
in the last decade: precoz en
de datos de 384
Critical issues comparación
Definir la edad pacientes a partir hasta el diagnóstico: 12
and areas for a otros países
al momento del de 15 Centros meses (rango 10 días a
80 meses). Pacientes con debido
improvements.(18) a que la
diagnóstico, signos Neuromusculares
16/22 Estudio
D’Amico A, medición de la
de presentación más italianos que aumento de CPK: 3.7
Catteruccia M, transversal. CPK se incluye
frecuentes y evaluar participaron en meses.
Baranello G, Politano en los análisis de
la vía diagnóstica de el diagnóstico Pacientes con
L, Govoni A, Carlo- rutina.
la DMD en Italia. y seguimiento discapacidad intelectual
Previtali S et al. Podría plantearse
de pacientes 22 meses.
2017 como método
con DMD entre
Italia. de cribado en
2005-2014. familias con
antecedentes.
Clinical factors,
diagnostic delay, Se analizaron
and residual los datos de
deficits in chronic 112 pacientes En los pacientes
Tiempo hasta el
inflammatory diagnosticados con diagnóstico
diagnóstico de CDIP:
demyelinating Determinar la de CDIP, a tardío había una
Toda la muestra (n=112)
polyradiculo- práctica clínica través de un mayor prevalencia
5 meses (RIQ 2-12)
19/22 Estudio
neuropathy.(22) actual en cuanto cuestionario de formas atípicas
Diagnóstico precoz
Bunschoten C, transversal. al diagnóstico y predefinido, de CDIP.
(n=61)
Blomkwist-Markens tratamiento de la historial clínico, Necesidad de
3 meses (RIQ 2-3)
P, Horemans A, CDIP. tiempo hasta revisar las guías
Diagnóstico tardío (n=51)
van Doorn P, el diagnóstico, clínicas
12 meses (RIQ 8-24).
Jacobs B. síntomas, (EAN/PNS) .
2019 tratamiento y
Holanda. seguimiento.
Mediana de tiempo hasta
Predictors of el diagnóstico: En el 48% de los
diagnostic delay in 11,5 meses pacientes existe
Estudio de
amyotrophic lateral (RIQ: 7,1-18,3) retraso en el
Caracterizar la cohortes
retrospectivo de Pacientes
sclerosis: a cohort >60a: diagnóstico de
vía y el tiempo
study based on 12,4 vs 8,1(*) ELA.
diagnósticos e los casos con
administrative and Estudio de identificar los ELA entre 2010- Comorbilidades Es más frecuente
electronic medical 20/22 cohortes factores relaciona- 2014, obteniendo neurológicas: en mayores de
records data.(23) retrospectivo. dos con el retraso los datos a 19,7 vs 11,1(*) 60 años, con
Palese F, Sartori A, diagnóstico en la partir de bases Sometidos a terapia física comorbilidades
Logroscino G, Esclerosis Lateral administrativas o rehabilitación: neurológicas
Pisa FE. Amiotrófica. y registros 22,9 vs 10,6(*) y aquellos que
2019 médicos. Derivados a neurólogo: tardan más
Italia. 10,2 vs 13,2(*) en derivarse a
(*) Grupos neurología.
complementarios
8 Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001RETRASO DIAGNÓSTICO EN ENFERMEDADES RARAS: REVISIÓN SISTEMÁTICA
Tabla 2 (continuación)
Características de los estudios incluidos según el tipo de enfermedad rara.
Artículo, autor, Tipo de
Calidad Objetivos Métodos Resultados Conclusiones
año, país estudio
TRASTORNOS QUE AFECTAN A LA INMUNIDAD
Primary
Immunodeficiencies Aumento de casos
in Russia: data Mediana de retraso diagnosticados
Extracción de
from the National diagnóstico: de IPD en los
datos clínicos y
Registry.(16) 2 años últimos años sin
epidemiológicos
Mukhina A, Describir la No diferencias mejoría en el
Estudio epidemiología de las de 2.738
Kuzmenko N, Rodina 19/22 transversal. pacientes significativas entre los tiempo hasta el
Y, Kondrokatenko IDP en Rusia. pacientes diagnosticados diagnóstico.
incluidos en el
I, Bologov A, antes y después de 2015: Necesidad de
Registro Ruso de
Latysheva T et al. (M=2; n= 997) vs incluir las IDP
IDP (2017-2020).
2020 (M=2; n=1400). en el cribado
Rusia. neonatal.
Clinical
manifestations,
immunological
characteristics, and
genetics analysis of Describir las Revisión La mediana de
patients with Hyper- características retrospectiva retraso en el
Immunoglobulin M demográficas, de los registros Mediana de retraso diagnóstico ha
Syndrome in Iran.(12) 16/22 Estudio clínicas, de médicos + diagnóstico: disminuido desde
Tafakori-Delbari M, transversal. laboratorio y análisis genético 24,0 meses 2009 en Irán. Y
Cheraghi T, Yazdani moleculares en de 75 pacientes (RIQ: 7,0-53,0). es más baja que
R, Fekrvand S, pacientes con Sd. con HIGM en en otros países
Delvari S, Azizi G HiperIgM (HIGM). Irán. asiáticos.
et al.
2019
Irán.
OTROS TRASTORNOS
Clinical Obtención de Existe un mayor
characteristics and las variables tiempo hasta el
long-term outcome principales de diagnóstico de
of Takayasu estudio a partir TA en Irán en
arteritis in Iran: a Evaluar la del análisis comparación a
multicentre study.(24) Estudio demografía, clínica, retrospectivo La mediana en el retraso otros países.
Malek A, angiografía y el de los registros El diagnóstico
18/22 transversal diagnóstico fue de 24
multicéntrico. pronóstico
Rashtchizadeh N, de médicos de y tratamiento
meses.
Kavandi H, Hajialilo la Arteritis de 92 pacientes precoces podrían
M, Kolahi S, Reza Takayasu en Irán. diagnosticados influir sobre el
Jafari M et al. de TA a los que pronóstico de la
2019. se les aplica un enfermedad.
Irán. cuestionario Se necesita mayor
preformado. concienciación.
Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001 9Minerva Berrocal-Acedo et al
Tabla 2 (continuación)
Características de los estudios incluidos según el tipo de enfermedad rara.
Artículo, autor, Tipo de
Calidad Objetivos Métodos Resultados Conclusiones
año, país estudio
OTROS TRASTORNOS
Retraso diagnóstico en BP:
A retrospective 12 meses: 21%.
pemphigoid and Conocer las pacientes con BP Pacientes con MMP: Existe de forma
mucous membrane características y MMP incluidos 12 meses: 38%. en comparación a
K, Attwood K, Sinha Estados Unidos. de pacientes de Mediana retraso MMP.
A. Nueva York. diagnóstico muestra local:
2019 BP (n=19):
Estados Unidos. 1,1 ± 2,3 años; MMP
(n=43) 2,0 ± 4,6 años.
Gran retraso
Cross-sectional diagnóstico en
quantitative analysis Revisión de la Tubulinopatías
of the natural literatura (n=63) Necesidad de
history of TUBA1A Analizar los criterios + entradas de las Mediana retraso concienciación
and TUBB2B de valoración bases de datos diagnóstico: sobre las
tubulinopathies.(17) Estudio clínicos de las DECIPHER y TUBA1A enfermedades
Schröter J, Döring J, 18/22 transversal. Tubulinopatías y ClinVar (n=61) 4,2 ± 4,0 años ultra-raras
Garbade S, Hoffman describir los signos de pacientes con TUBB2B Necesidad de
G, Kölker S, Ries M iniciales asociados. tubulinopatías 12,3 ± 9,9 años. desarrollar
et al. (TUB1A1 y pruebas genéticas
2020 TUBB2B). prenatales si
Alemania. anomalías en el
embarazo.
en un 41% de los casos(11). Un artículo mues- IRDiRC. En concreto, en D’Amico et al para
tra que existe retraso diagnóstico en función del la Distrofia muscular de Duchenne(18) y en
tipo de la enfermedad. Kuiper et al señala la di- Devaney et al para la Ataxia telangiectasia(19).
ferencia entre la Mucopolisacaridosis I y III: el Dos artículos muestran que no existía retraso,
tiempo al diagnóstico para el tipo I era de 9 me- siendo el tiempo hasta el diagnóstico inferior
ses, mientras que para el tipo III era de 39 me- a un año: 5 meses en Bunschoten et al para la
ses(13). Un artículo indica que no había retraso Poliradiculoneuropatía inflamatoria desmieli-
diagnóstico, siendo el tiempo hasta el diagnós- nizante crónica(22) y 11,5 meses en Palese et al
tico de la Amiloidosis cardíaca de 10 meses(9). para la Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)(23).
ii) Enfermedades neurológicas. Un artículo in- iii) Trastornos que afectan a la inmunidad. Dos
dica retraso diagnóstico, en concreto Indelicato artículos muestran retraso diagnóstico, en con-
et al para la Ataxia de Friedreich: 36 meses(21). creto ambos de 24 meses: en Mukhina et al para
Dos artículos muestran un retraso diagnósti- la Inmunodeficiencia primaria(16) y en Tafakori
co de 12 meses, en el límite del objetivo del et al para el Síndrome hiperIgM(12).
10 Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001RETRASO DIAGNÓSTICO EN ENFERMEDADES RARAS: REVISIÓN SISTEMÁTICA
iv) Otros trastornos. Tres artículos indican re- retraso y odisea diagnóstica que sufren las per-
traso diagnóstico: Malek et al para la Arteritis sonas afectadas por ER(4).
de Takayasu (24 meses)(24), Lee et al para el
Penfigoide bulloso (>12 meses en el 21%) y En cuanto al cálculo del tiempo concre-
membrano-mucoso (>12 meses en el 38%)(25) y to hasta el diagnóstico, algunos estudios han
Schröter et al para las Tubulinopatías TUBA1A cuantificado los meses que tarda en diagnosti-
(4,2 años) y TUBB2B (12,3 años)(17). carse una ER concreta, mientras que otros es-
tudios se limitan a valorar si existe o no retraso
Calidad de los estudios incluidos. La puntua- diagnóstico. En este sentido, de los cinco artí-
ción de los estudios tuvo un rango de 12 a 20 culos que hacen referencia al tiempo hasta el
puntos (anexo I), con una media de 17,9 puntos. diagnóstico (time to diagnosis), en tres de ellos
se refleja que el diagnóstico se consigue en los
DISCUSIÓN primeros doce meses de la enfermedad: para
la Distrofia Muscular de Duchenne(18), para la
Esta es la primera revisión sistemática, se- Poliradiculoneuropatía inflamatoria desmielini-
gún nuestro conocimiento, que aborda el tiem- zante crónica(22) y para la Amiloidosis cardíaca(9).
po hasta el diagnóstico y su retraso en las ER en En este último trabajo, aunque muestra una me-
general. Otros estudios similares realizan una diana de diez meses, Dang et al consideran en
revisión sistemática en ER concretas, como su discusión que sí existe retraso diagnóstico(9).
la Arteritis de Células Gigantes(26), la Atrofia Los otros dos artículos sobre el tiempo hasta el
Muscular Espinal(27) o la Discinesia Ciliar diagnóstico reflejan que fue mayor a doce me-
Primaria(28). ses, tanto para la Arteritis de Takayasu(24) como
para la Ataxia de Friedreich(21), concluyendo
Con este trabajo se pretende visibilizar una que existe un mayor retraso diagnóstico en las
parte de la problemática que engloba el pade- formas atípicas de esta enfermedad, en compa-
cimiento de una ER, como es el diagnóstico. ración con las típicas.
Es importante tomar conciencia de estas pato-
logías poco frecuentes, ya que en su conjunto En referencia a los trabajos que tratan sobre
suponen un problema de Salud Pública. Esta el retraso diagnóstico (diagnostic delay o dela-
revisión sistemática confirma que las eviden- yed diagnosis), en ocho de ellos coincide que
cias científicas sobre el retraso diagnóstico en este período de tiempo sí que es superior a un
las ER son escasas y abarcan una pequeña par- año. Sin embargo, Högler et al obtienen una
te de las numerosas enfermedades que existen. mediana de tiempo de 1 y 8,4 semanas para la
Además, no existe ningún artículo que aborde hipofosfatasia en la forma de presentación in-
el retraso diagnóstico en las ER en conjunto, fantil y de 24,5 y 3,8 años en la forma adulta.
sino que los estudios hallados se limitan a en- A pesar de que en la primera no existe retra-
fermedades específicas. Los resultados obteni- so y en la segunda sí, no se hace distinción y
dos indican que existe un evidente retraso diag- hacen referencia a los dos períodos de tiempo
nóstico de las ER, ya que, en la mayoría de los como “retraso diagnóstico”(20). En Balashova
estudios analizados, el tiempo hasta el diagnós- et al(11) y Lee et al(25) se clasifican los resulta-
tico es superior a un año, es decir, supera el ob- dos de tiempo hasta el diagnóstico en perío-
jetivo marcado por el IRDiRC. Estos resulta- dos, considerando aquellos que tardan más
dos están en línea con los datos proporcionados de doce meses como retraso diagnóstico. Por
por las asociaciones de pacientes, en relación al otro lado, Palese et al definen claramente las
Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001 11Minerva Berrocal-Acedo et al
variables tiempo hasta el diagnóstico y retraso enfermedades más comunes y se realizan prue-
diagnóstico, considerando el segundo un pe- bas diagnósticas que, en la mayoría de los ca-
ríodo mayor a doce meses(23). Además, trata de sos, no ofrecen resultados esclarecedores. Tras
identificar qué factores pueden influir en que el esto, comienza a derivarse a especialistas pero,
tiempo hasta el diagnóstico se prolongue. Los como se comentaba anteriormente, la presen-
otros tres artículos restantes analizan el tiempo cia de síntomas inespecíficos hace de esta situa-
hasta el diagnóstico y determinan el porcenta- ción una odisea diagnóstica. Hay que tener en
je de pacientes que sufren retraso diagnóstico cuenta que un gran número de ER con etiología
para la Enfermedad de Wilson(11), Penfigoide(25) conocida podrían ser diagnosticadas mediante
y ELA(23). pruebas genéticas, pero siempre es necesario
tener primero la sospecha. En algunos estudios
En resumen, estos hallazgos ponen también se menciona la posibilidad de incluir algunas
de manifiesto que, en algunos artículos, los con- de ellas en el cribado neonatal, pero para que
ceptos “tiempo hasta el diagnóstico” y “retra- una enfermedad pueda ser incluida en un pro-
so diagnóstico” no están claramente definidos o grama de cribado es necesario que se cumplan
se usan indistintamente. Sin embargo, en otros determinados criterios como tener una elevada
estudios sí se hace una clara distinción entre incidencia en la población, que exista un tra-
ambos términos. Cabe destacar que el tiempo tamiento óptimo para esa enfermedad y que la
hasta el diagnóstico normalmente es una varia- prueba sea precisa, fiable y de bajo coste(29). Es
ble secundaria del estudio y que la información por este motivo por el que muy pocas enfer-
recogida presenta limitaciones al depender de medades huérfanas son cribadas al nacimiento.
los registros médicos o de datos reportados por Este porcentaje de ER que sí son diagnostica-
los pacientes. Además, medir el tiempo hasta das a tiempo, gracias a que están incluidas en
el diagnóstico en ER supone un reto, dada la programas de cribado neonatal, es variable den-
dificultad para definir el momento exacto de la tro del territorio español y también entre paí-
aparición de la enfermedad. Otra limitación es ses(30,31). Aunque en muchos casos es posible el
la utilización de diferentes medidas de resumen diagnóstico genético, en ocasiones llegar hasta
en los resultados (media, mediana o porcenta- él es igualmente complicado debido a la pre-
je), lo que dificulta la comparabilidad de los da- sencia de múltiples variantes en los genes. En
tos aportados por estos estudios. definitiva, el diagnóstico de las ER es, en gene-
ral, complejo y su etiología muy diversa.
Por otro lado, la mayoría de los artículos
coinciden en cuanto a las posibles causas de re- En cuanto a las limitaciones del estudio, cabe
traso diagnóstico en las ER. Además del eleva- destacar que es imposible hacer una búsqueda
do número de pruebas diagnósticas y visitas a orientada a cada una de las miles de ER que
múltiples especialistas que requieren estas pa- existen, por lo que esta revisión sistemática
tologías, existe un problema a la hora de iden- únicamente identifica los artículos en los que
tificar la clínica, ya que una misma enferme- se menciona que la patología de estudio es una
dad puede presentarse de forma típica o atípica, ER o, en su defecto, se hace referencia a la baja
no suelen manifestar síntomas específicos y es prevalencia con el término “rare”. Además, al
posible que se retrase el primer contacto médi- orientar la búsqueda al retraso diagnóstico, se
co. Cuando se produce el contacto con la aten- han dejado fuera las ER que se diagnostican
ción sanitaria, habitualmente no se sospecha de forma temprana como, por ejemplo, las in-
de una ER sino que se descartan primero las cluidas en los programas de cribado neonatal.
12 Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001RETRASO DIAGNÓSTICO EN ENFERMEDADES RARAS: REVISIÓN SISTEMÁTICA
Otra limitación es el uso de las bases de datos asesoramiento en la depuración de la estrategia
PubMed, Scopus y WoS que dejan fuera otros ti- de búsqueda.
pos de publicaciones como libros, preprints, te-
sis doctorales y literatura gris. En consecuencia, CONTRIBUCIONES DE AUTORÍA
se ha podido incurrir en un sesgo de publicación.
Además, entre los criterios de inclusión del es- Ángel Vilches y Verónica Alonso-Ferreira han
tudio se encontraba el idioma, limitando la bús- contribuido en la concepción y el diseño del es-
queda a artículos en inglés o español, pudiendo tudio. Minerva Berrocal-Acedo realizó la bús-
esto suponer un sesgo de selección. El hecho queda de literatura. Minerva Berrocal-Acedo y
de restringir la búsqueda a los artículos publi- Juan Benito-Lozano revisaron y analizaron los
cados en los últimos años también influye en resultados y escribieron la versión inicial del ar-
los resultados obtenidos, si bien está justificado tículo. Ángel Vilches y Verónica Alonso-Ferreira
por el avance continuo en los métodos diagnós- han realizado una revisión crítica, con importan-
ticos y en el conocimiento de las ER(5). Como tes contribuciones a la redacción final del ma-
fortaleza se destaca el seguimiento de la decla- nuscrito. Todos los autores aprobaron la versión
ración PRISMA de revisión sistemática(6) y la definitiva para su publicación.
valoración de los artículos conforme a la lis-
ta STROBE(8), además del enfoque global se- BIBLIOGRAFÍA
guido para la búsqueda de evidencias científi-
cas sobre el retraso diagnóstico orientado a ER 1. Posada M, Alonso V, Bermejo E. Enfermedades raras.
en general. Madrid: Los libros de la catarata; 2016.
A modo de conclusiones, esta revisión sis- 2. Alonso V, Villaverde-Hueso A, Hens M, Morales-Piga
temática pone de manifiesto que la literatu- A, Abaitua I, Posada de la Paz M. Public health research on
ra científica que cuantifica el tiempo hasta el rare diseases. Georgian Med News. 2011;193:11-6.
diagnóstico en ER es escasa y solo se dispone
de información sobre unas pocas patologías de 3. Austin CP, Cutillo CM, Lau LPL, Jonker AH, Rath A,
las miles de ER que existen. Los artículos in- Julkowska D et al. Future of rare diseases research 2017–2027:
cluidos reflejan que el retraso en el diagnósti- an IRDiRC perspective. Clin Transl Sci. 2018;11:21–27.
co de este tipo de enfermedades es evidente, ya
que en la mayoría de los casos se requiere de 4. FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras.
un tiempo superior a un año y, por tanto, no se Estudio ENSERio. [Consultado 26/07/2021]. Disponible en:
cumple el objetivo establecido por el IRDiRC. https://enfermedades-raras.org/index.php/estudio-enserio
En consecuencia, sigue siendo necesario avan-
zar en mejoras para reducir este tiempo hasta 5. Dawkins H, Draghia-Akli R, Lasko P, Lau L, Jonker
la obtención del diagnostico de ER, así como A, Cutillo C et al. Progress in rare diseases research
desarrollar nuevas investigaciones que aporten 2010-2016: An IRDiRC perspective. Clin Transl Sci.
datos cuantitativos del tiempo hasta el diagnós- 2018;11(1):11-20.
tico y que abarquen más ER (o, idealmente, su
conjunto). 6. PRISMA. [Consultado 26/07/2021]. Disponible en:
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Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001 15Anexo I
16
Calidad de los artículos según los 22 ítems de la declaración STROBE.
Dang Malek Indelicato Devaney D’Amico Zielonka Vanherpe Zielonka Balashova Högler Mukhina Kuiper Lee Bunschoten Schröter Tafakori Palese
Recomendación et al(9) et al(24) et al(21) et al(19) et al(18) et al(14) et al(10) et al(15) et al(11) et al(20) et al(16) et al(13) et al(25) et al(22) et al(17) et al(12) et al(23)
Título y resumen 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Contexto / 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Minerva Berrocal-Acedo et al
Fundamentos
Int
Objetivos 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Diseño del estudio 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Contexto 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Participantes 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Variables 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1
Fuentes de datos / 1 1 1 1 0 1 1 1 1 0 1 1 0 1 0 0 1
medidas
Métodos
Sesgos 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0
Tamaño muestral 0 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 0 1 0 0 1 1
Variables 1 1 1 0 0 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1
cuantitativas
Métodos 1 1 1 0 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1
estadísticos
Participantes 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Datos descriptivos 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Datos de
las variables 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
de resultado
Resultados
Resultados 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
principales
Otros análisis 1 0 1 0 1 0 0 0 0 1 1 1 1 1 0 0 0
Resultados clave 1 1 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 1 0 1
Limitaciones 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 1 0 1
Interpretación 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Discusión
Generabilidad 0 0 0 0 1 1 0 0 1 0 0 1 1 1 1 0 1
Rev Esp Salud Pública. 2022; 96: 10 de enero e202201001
Financiación 0 0 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1
Puntuación total 18 18 19 12 16 19 19 19 16 18 19 20 18 19 18 16 20También puede leer
