TOC: Valoración integrada de los estudios biológicos - MASTER EN PAIDOPSIQUIATRIA
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MASTER EN PAIDOPSIQUIATRIA
BIENIO 2007-2009
TOC:
Valoración integrada de los
estudios biológicos
Dra. A. Bielsa
Unitat de Paidopsiquiatría
Servei Psiquiatría
í
Vall d’Hebron UAB, BCN
2007-2009
Neuroquímica:
Serotonina
i & Dopamina
i
• Serotonina:
• Algunas evidencias apoyan la importancia de la 5‐HT en la
fisiopatología del TOC
– Los ISRS han sido el mejor tratamiento para los sujetos
con TOC
– El descenso del ácido 5‐hidroxi‐indol‐acético en el LCR
y de la Serotonina (5‐HT)
( ) en el SNC se correlacionan
con la respuesta clínica a los ISRS
– Las sustancias que aumentan la trasmisión
serotoninérgica
g ((L‐triptófano
p o el litio)) han mostrado su
eficacidad en pacientes resistentes
• Niños TOC en primer tratamiento con paroxetina muestran
una reducción del volumen del núcleo caudado (este
d
descenso se correlaciona
l con lla mejoríaí clínica)
lí )
• ** 2007-2009
2007-2009
Neuroquímica:.....2
• Serotonina (5‐HT)(2):
• Mediciones indirectas de 5‐HT, en pacientes TOC,
dan resultados equívocos
– Adolescentes con TOC el nivel de 5‐HT en plaquetas era
igual al de los sujetos normales
– Un
U grupo de d adolescentes
d l t y adultos
d lt TOC mostraban:
t b
descenso en la captación de imipramina y recaptación
de 5‐HT igual a la normal.
– Pacientes tratados con éxito con ISRS por depresión o
TOC que padecieron una depleción de triptófano,
reapareció la depresión pero no el TOC
– **
2007-2009
Neuroquímica:.....3
• Dopamina (1):
• La contribución de la dopamina a la fisiopatología del TOC,
se apoya en diversas evidencias:
– Incremento del metabolismo en la región de los ganglios
basales la cual es rica en neuronas dopaminérgicas
p g ((PET
en TOC)
– Los síntomas TOC se aprecian mas a menudo en
pacientes con afectación de gganglios
p g basales
(Sydenham, corea, ciertas exposiciones a tóxicos,
traumas, etc.)
– Los fármacos con capacidad de bloquear los receptores
dopaminérgicos se han usado con cierto éxito en
aquellos pacientes no respondientes a los ISRS
(pimozide, risperidona, Haloperidol, olanzapina)
2007-2009
2007-2009
En síntesis.....(1)
• Estudios con TAC, sugieren:
g
– Ensanchamiento ventricular en pacientes adolescentes
o de inicio en la adolescencia
• Independientemente del sexo, edad, duración y tipo
de síntomas
– El estudio de tipo cuantitativo en pacientes varones
mostró que en los TOC
• el volumen de los núcleos caudados era
significativamente menor bilateralmente
– Posibles cambios en los ganglios basales (no
suficientemente explicitados)
2007-2009
En síntesis.....(2)
• Resonancia magnética estructural
• Garber 89 aprecio anomalías en el cortex frontal, giro
cingulado,
g núcleo lenticular
– Kellner 91 no encontró ninguna anomalía significativa
• Calabrese 93, aumento en el tamaño del núcleo caudado
– Mas tarde,
tarde el volumen del núcleo caudado izquierdo
excedía al del derecho
• Jenike 96 descenso en el total de sustancia blanca, aumento
“opercular”
opercular (orbital ¿?)
– Alward 96 no encontró diferencias en adultos
2007-2009
En síntesis.....(3)
( )
• SPET, Flujo sanguíneo cerebral (rCBF)
• No
N hay
h estudios
t di publicados
bli d ded SPET en TOC
infanto‐juvenil (¿?)
• En dos estudios en adultos se aprecia un
incremento de actividad en zona media frontal
– Los estudios con “Xenon” no muestran
diferencias
– Los estudios con “Tecnecio” muestran:
• aumento de actividad en el cortex
orbitofrontal
• descenso bilateral de actividad
acti idad en la cabeza
cabe a
del caudado
2007-2009
En síntesis.....(4)
( )
• PET (Positron Emission Tomography) (1)
• En conjunto se señala un aumento en la actividad en el
núcleo caudado y la zona orbital
– No hay acuerdo respecto al incremento de actividad en
el cingulado anterior
auc 94,
• Rauch 9 , después de provocar
p o oca un
u estimulo
est u o de temor,
te o ,
aprecio
– un aumento de la actividad del caudado derecho, zona
orbital talámica y cingulada anterior
orbital, anterior.
• Swedo 89 en pacientes con inicio en la adolescencia
encontró
– un incremento en la actividad bilateral prefrontal y
cingulada anterior
2007-20092007-2009
En síntesis.....(5)
• PET (Positron Emission Tomography) (2)
• Otros estudios han revelado cambios después de tratamientos
farmacológicos o conductuales
– La medicación (clomipramina)
• disminuye la actividad del caudado izquierdo y de la zona
orbitofrontal
– Fluoxetina y el tratamiento cognitivo‐conductual
• disminuye el metabolismo de la glucosa en el núcleo caudado
derecho
– (en los pacientes que responden al tratamiento)
– (sin cambios en los no respondientes)
• Swedo 92 encontró que los pacientes con inicio en la infancia muestran
– un descenso
d de
d actividad
d d orbitofrontal
b f l
– en relación a la medicación o
– a la mejoría espontánea de su sintomatología
2007-2009En síntesis.....(5)
• Resonancia magnética funcional
• Breiter 96,:
• Estudiando los pacientes durante la provocación de los
síntomas apreció:
• Actividad elevada:
– orbitofrontal media,
– frontolateral,
– cingulada anterior,
– en el cortex insular,
insular
– núcleo caudado,
– núcleo lenticular (putamen y pálido),
– amígdala
2007-2009En síntesis.....(6)
• Resonancia magnética espectroscópica
• Té
Técnica
i no invasiva
i i para ell estudio
t di de
d la
l función
f ió cerebral
b l
con el uso de campos magnéticos
• Se aplica para conocer la densidad y actividad del
glutamato y el NN‐acetyl‐aspartato
acetyl aspartato (como medida de daño
cerebral)
• En un estudio se encontró en pacientes‐niños no tratados
– un descenso
d del
d l N‐acetyl‐aspartato
N l en la
l zona medial
di l
del tálamo junto a
– un nivel elevado de glutamato bilateralmente en los
núcleos
ú l caudados
d d
• El tratamiento posterior con paroxetina normalizo los
niveles de glutamato en los núcleos caudados
2007-20092007-2009
• Tomados en su conjunto los estudios
estructurales muestran diferencias en:
• Cortex frontal y núcleos caudados
• En los estudios funcionales hay actividad
elevada en:
• Zona orbitofrontal
• Frontolateral
• Cingulado
• Caudado
• Lenticular (putamen y pálido)
• Trabajos
j mas recientes señalan
– Los receptores glutamatos en el caudado y
– el descenso de la actividad neuronal en la zona
medial talámica
**
2007-2009Cortex
orbitofrontal
Tálamo
2007-2009A modo de Corolario
• Complementando ..... se concluye que
• En el trastorno obsesivocompulsivo
• subyace
• Un defecto funcional en el
»circuito córticoestriado
córtico estriado
talámicocortical
2007-20092007-2009
Circuito
córtico‐estriato‐talámico‐cortical
ó i i lá i i l ((1))
• L
Lo que aprendemos
d de
d los
l trastornos
t t mentales
t l
importantes facilita
– nuestra comprensión de los mecanismos de
interconexión neuronal en el SNC
• Desde el estudio de las enfermedades aprendemos:
– Sobre el desarrollo,
– sobre las interconexiones funcionales y
– sobre los circuitos de neurotrasmisión del SNC
• A su vez
e estos nuevos
ue os conocimientos
co oc e tos nosos permiten
pe te
comprender mejor:
– los trastornos del SNC y
– especialmente su fisiopatología
2007-2009Circuito
córtico‐estriato‐talámico‐cortical
ó i i lá i i l ((2))
• El TOC es un paradigma
di de
d este
t proceso
• Primero se advirtió que la medicación
– podía mejorar el TOC
• Esto facilito la vía para
– identificar los mecanismos biológicos
g
• que lo predisponían,
• que lo precipitaban y
• que lo
l mantenían í
• Todo lo cual ha permitido progresar
– en nuestro conocimiento sobre las
interconexiones neuronales del SNC
2007-2009Circuito
córtico‐estriato‐talámico‐cortical
ó ti t i t t lá i ti l (3)
• Si integramos
g nuestros conocimientos actuales
sobre el TOC:
• neuropsicológicos,
• anatómicos,
anatómicos
• neuroquímicos y
• electrofisiológicos
• Se
S plantea
l lla existencia:
i i
• de interconexiones entre estructuras alejadas en el
cerebro
• con la aparición de un circuito córtico‐estriato‐
talámico‐cortical
–qque esta al servicio de la planificación,
p ejecución
j y
finalización de los movimientos voluntarios
– ** 2007-2009Circuito
córtico‐estriato‐talámico‐cortical
córtico estriato talámico cortical (4)
• Alexander (90) Propuso la existencia de un circuito ganglio
b l ál
basal‐tálamo‐cortical l
• Sugerían que
– un circuito lateral orbitofrontal
– que se proyectaba hacia
• zonas ventro‐mediales del caudado,
• de la sustancia nigra y
• del globo pálido
• estaba alterada, en el TOC
• Había
H bí dudas
d d de d cómo
ó podían
dí separarse estas vías
í
• Baxter (92,99) gracias al PET
–ppudo pproponer
p la existencia
– de un “circuito orbito‐ganglio basal‐talamico”,
– semejante
2007-2009 al de AlexanderCircuito motor de los
ganglios basales
2007-2009Circuito
córtico‐estriato‐talámico‐cortical
córtico estriato talámico cortical (5)
• El “ModeloBásico” de Baxter propone que:
– Las estructuras corticofrontales y límbicas tienen un efecto activador
• sobre las estructuras del estriado
• a través de los eferentes glutamatérgicos
– Las estructuras estriatales ((incluyendo
y el núcleo caudado,, el putamen,
p ,
el núcleo acumbeo, y el tubérculo olfatorio)
• se proyectan hacia el interno y externo del globo pálido
– Desde el interno del globo pálido los eferentes inhibitorios
• gracias
i all áácido
id gamma‐aminobutírico
i b í i
• realizan una actividad tónica en el tálamo
– Consiguientemente aumenta la actividad del estriado y disminuye la
actividad de inhibición
• (crea desinhibición) en el tálamo
– Aumenta la activación de los núcleos talámicos productores de la
trasmisión excitativa
• hacia las estructuras corticales
• y entonces se produce el movimiento
2007-20092007-2009
2007-2009
2007-2009
Circuito
córtico‐estriato‐talámico‐cortical (6)
• Sobre este “modelo basico” se han introducido
modificaciones, en dos vertientes:
– La primera modificación es la introducción
• de un camino directo y otro indirecto
• distintos (separados) entre el estriado y el tálamo
• El directo recibe este nombre porque
– los eferentes pasan directamente desde el estriado al tálamo,
tálamo
– consiguiendo una desinhibición activadora del efecto
• El camino indirecto,
– envíaí varios eferentes
f hacia
h los
l núcleos
ú l subtalámicos
b lá
– que a su vez envían eferentes hacia el interno y el externo del globo
pálido.
– El camino
i iindirecto
di t “modera”
“ d ” lla actividad
ti id d en ell ttalamo
l
**
2007-2009Circuito
córtico‐estriato‐talámico‐cortical
ó i i lá i i l (7)
• La segunda modificación propuso la existencia de
– dos sistemas paralelos desde el estriado
• una en relación con la región dorsolateral
• y la
l otra en relación
l ó con lla región
ó ventromedial
d l
– La región dorsolateral recibe muchos “inputs” del cortex
dorsal
– La región ventromedial esta ampliamente estimulada
por las estructuras límbicas (inputs)
• Desde el estriado ambos sistemas el directo y el indirecto
envían información al tálamo
• **
2007-20092007-2009
Circuito
córtico‐estriato‐talámico‐cortical (8)
• La activación del sistema dorsolateral produce
p
– tanto inhibición como desinhibición del tálamo
dorsal
– a través del sistema directo e indirecto
respectivamente.
• La
L activación
ti ió ventromedial
t di l
– solo produce una inhibición del tálamo dorsal
• El eq
equilibrio
ilibrio entre la acti
actividad
idad del sistema estriatal
dorsolateral y ventromedial
– es crucial para mantener el control.
2007-20092007-2009
Circuito ...(9)
( )
• En el TOC:
• Esta aumentado el tono en el circuito que desde el
cortex límbico va al estriado ventromedial:
– se activa excesivamente el “camino directo”.
– disminuye la inhibicion y
– aparecen los sintomas (sobreactivacion)
• Con el tratamiento con ISR
ISR’ss
– se atenua la accion de los aferentes al circuito
ventromedial a nivel del estriado;
– el tono del camino directo disminuye,
disminuye
– se atenua en relacion al sistema dorsolateral,
restaurandose, asi, el equilibrio
2007-2009Circuito ...(10)
• En el TOC (2):
Baxter (99):
• El tratamiento conductual actúa gracias a que
– se aumenta el tono en el sistema
dorsolateral en relación al sistema
ventromedial
e t o ed a
• Aumentando el tono en el sistema dorsolateral se
restaura el equilibrio
q
2007-2009Circuito ...(11)
• Este modelo es compatible
p con los hallazgos
g
neuroquimicos:
• 1) explica y tiene en cuenta la eficacidad de los
ISR s
ISR’s
– la serotonina activa selectivamente el ácido
gama‐aminobutírico y
– reduce el paso desde
• el sistema límbico eferente de glutamaérgicos
• hacia el ca
caudado
dado ventromedial
entromedial
**
2007-2009Circuito ...(12)
• 2) otro aspecto importante se refiere a la relación entre la
serotonina y la dopamina:
• Baxter propuso que los estímulos dopaminérgicos
distribuidos a través del núcleo caudado tenían un efecto
consiguiente sobre
b ell tálamo
ál
– Hay un cierto nivel de receptores D1 Y D2 a lo largo del
caudado
– Las concentraciones elevadas de receptores D2 se
aprecian en el caudado dorsolateral y
• disminuye a medida que nos desplazamos hacia la
región ventromedial
– Contrariamente la menor concentración de receptores
D1 en el caudado dorsolateral
• aumenta a medida que nos desplazamos hacia la
región ventromedial
2007-2009
• **Circuito......... ....
• El bloqueo de los receptores D2
– tendría un mayor efecto sobre el circuito
dorsolateral
– produciendo una disminución de la actividad en
ambos, directo e indirecto
• Tal circunstancia también
– podría cambiar el equilibrio
– en la actividad entre
– las regiones ventromedial y dorsolateral
2007-2009También puede leer
