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Compuestos bioactivos con potencial uso en el desarrollo de alimentos funcionales o nutracéuticos II Simposio Científico Internacional para la Innovación en la Industria Marina y Alimentaria Vigo 15-16 de septiembre de 2014
RETOS DEL SECTOR AGROALIMENTARIO 2010-2020 1. Asegurar al consumidor que la elección saludable sea la más fácil 2. Desarrollar una dieta más saludable 3. Desarrollar alimentos de calidad 4. Desarrollar alimentos seguros en los que el consumidor pueda confiar 5. Lograr una producción de alimentos sostenible 6. Gestionar la cadena alimentaria Marcan la pauta actual y, previsiblemente futura, del sector Strategic Research Agenda 2007-2020. European Technology Platform Food for Life
CALIDAD DE ALIMENTOS Seguridad Alimentaria Calidad Nutritiva y Calidad Características Nutritiva y Organolépticas Salud Salud CALIDAD Atributos de Conveniencia y valor (M.A. , Practicidad sostenibilidad…) Características Hedónicas
ALIMENTOS Y SALUD POBLACIÓN OBJETIVO PARA LA PREVENCIÓN (IND. ALIMENTARIA Y POBLACIÓN física NUTRACÉUTICA) Y LA SALUD PÚBLICA Bienestar/Apariencia AÑADIR VIDA A LOS AÑOS Dar años a la vida POBLACIÓN OBJETIVO PARA TERAPIA FARMACOLÓGICA (IND. FARMACÉUTICA) Dar vida a los años Edad SALUDABLE NO SALUDABLE
OPORTUNIDADES • Aumento de las expectativas de los consumidores: nutrición y salud más allá de la alimentación • Aumento del conocimiento científico: nutrición y prevención de enfermedades • Avances tecnológicos en la industria alimentaria que permitan: • Extracción de ingredientes bioactivos • Preservar la integridad de ingredientes bioactivos durante el procesado de alimentos • Incrementar de la disponibilidad de ingredientes que pueden ser integrados en alimentos funcionales. • Interés por parte de Gobiernos en disminuir los costes sanitarios mediante la prevención. • Posibilidad de incrementar márgenes comerciales para productores y distribuidores frente a alimentos tradicionales. Bio International Convention 2008. San Diego (CA) USA.
¿INTERÉS? CONSUMIDORES Porcentaje de consumidores interesados en información sobre: Alimentos que mejoran el sistema inmunitario 70% Nutrientes preventivos de cáncer 69% Alimentos que reducen riesgo de enfermedad 67% Alimentos que promueven la salud 67% Folatos y ECV 65% Antioxidantes 62% Vitaminas y minerales 61% Luteína y salud ocular 61% Alimentos que favorecen la digestión 59% Nutrición para la salud de la piel 59% Alimentos altamente energéticos 58% Estanoles vegetales y reducción de colesterol 57% Alimentos que ayudan a mantener glucemia 57% Omega 3 55% Probióticos y salud del sistema inmunitario 52% Ácidos grasos trans 51% Glucemia e insulina 49% Isoflavonas 49% Cultivos activos en yoghurt 47% Plaguicidas 47% 0% 20% 40% 60% 1st FFNet meeting. Turku, Finlandia, 2006 (De HealthFocus International 2003)
¿INTERÉS? AA.PP. Estrategia española de Ciencia y Tecnología y de Innovación: OBJETIVOS GENERALES (…) 4. El FOMENTO de ACTIVIDADES DE I+D+i ORIENTADAS a los RETOS GLOBALES DE LA SOCIEDAD, y en especial a aquellos que afectan a la sociedad española. (…) Estos retos, por su naturaleza y complejidad, obligan a combinar la generación de nuevo conocimiento, con su aplicación a tecnologías, productos y servicios que en un futuro puedan contribuir al liderazgo científico, tecnológico y empresarial del país 4.4.2. SEGURIDAD Y CALIDAD ALIMENTARIA; ACTIVIDAD AGRARIA PRODUCTIVA Y SOSTENIBLE; SOSTENIBILIDAD DE RECURSOS NATURALES, INVESTIGACIÓN MARINA Y MARÍTIMA (…) b) la demanda creciente de alimentos más saludables, seguros y de mayor calidad y de bioproductos de uso no alimentario y energético c) la nutrición y la genómica nutricional (…)
¿INTERÉS? AA.PP. 6.4.2. RETO EN SEGURIDAD Y CALIDAD ALIMENTARIA; ACTIVIDAD AGRARIA PRODUCTIVA Y SOSTENIBLE, SOSTENIBILIDAD RECURSOS NATURALES, INVESTIGACIÓN MARINA Y MARÍTIMA (…) IV. AUMENTAR LA CALIDAD Y SEGURIDAD DE LOS ALIMENTOS Y NUEVOS PRODUCTOS ALIMENTICIOS: (i) desarrollo de alimentos seguros, nuevos alimentos funcionales, nutraceuticos y otros adaptados al mercado y técnicas para la normalización y la certificación; (…) (iii) calidad nutricional de alimentos y sustancias bioactivas, relación de los alimentos con la salud y bienestar de los consumidores; (iv) alimentación y nutrigenética (…)
RETOS • Conocimiento sobre la incidencia de la dieta para permitir prevenir o incidir positivamente sobre la “salud intestinal”, enfermedades como la diabetes, ECV, procesos relacionados con el envejecimiento y resistencia a enfermedades y maternidad-lactancia. • Conocimiento sobre compuestos específicos de los alimentos que influyen sobre la ingesta, la degeneración muscular u ósea (edad), la obesidad y la diabetes. • Identificación de componentes bioactivos de los alimentos y su mecanismo de acción. • Desarrollo de formulaciones que incorporen componentes bioactivos sin pérdida de calidad organoléptica y relación entre estructura de alimentos y la liberación de dichos componentes. • Optimización de microorganismos como vehículos de liberación de componentes bioactivos. • Producción de nuevos ingredientes (p.ej. metabolitos de fermentaciones) y productos a partir de bioprocesos y extractos de plantas/animales. • Ensayos in vitro y biomarcadores para predecir funcionalidad in vivo de componentes bioactivos. European Technology Platform Food for Life. Stakeholders’ Proposal for a Strategis Research Agenda 2010-2020
ALIMENTOS FUNCIONALES ALIMENTOS FUNCIONALES: aquellos alimentos que tienen efectos satisfactorios demostrados sobre una o más funciones del cuerpo humano además de efectos nutricionales, de forma que favorecen el estado de salud y bienestar y disminuyen el riesgo de padecer enfermedades (*): • Alimento natural en el cual uno de sus componentes ha sido potenciado a través de condiciones especiales de crecimiento. • Alimento que se le ha añadido un componente para proporcionar beneficios (ejemplo un antioxidante o bacterias probióticas con probados efectos beneficiosos para la salud). • Alimento al que se le ha extraído un componente de manera que se minimicen los posibles efectos adverso para la salud (ej. colesterol, ácidos grasos saturados, etc.). • Alimento en la que la naturaleza de uno o más componentes ha sido químicamente modificada para mejorar la salud * Contor, L. “Functional food science in Europe” Nutr Metab Cardiovasc Dis (2001) 11 (4 Suppl) :20-23
ALIMENTOS FUNCIONALES “Alimento natural o procesado que contiene compuestos biológicamente activos conocidos, los cuales cuando se administran en cantidades definidas, proporcionan un beneficio para la salud clínicamente demostrado y documentado, y es por tanto, un recurso importante en la prevención, cuidado y tratamiento de enfermedades crónicas de la era”. 9th International Conference on "Functional Foods and Chronic Diseases: Science and Practice“. March 2011
LA OBESIDAD • España más del 16 % de la población y sobrepeso a más de 50 % (INE, 2013) 1 % del PIB 2ª causa de mortalidad • 1/3 de la Población Europea • En el mundo > 1.000 millones de personas sobrepeso u obesidad Distribución de la prevalencia de obesidad (IMC>30kg/m2) por región geográfica y sexo. Estudio DORICA (2005) La obesidad es un problema de salud, social y económico
LA OBESIDAD Fact. ambientales Genética Estilo de vida Fact. + neuroendocrinos + + - - INGESTA GASTO ENERGÉTICA ENERGÉTICO EXCESO DE GRASA CORPORAL OBESIDAD
Obesity, oxidative stress and inflammation Epidemiological, clinical, and animal studies have shown that obesity is coupled with altered redox state and increased metabolic risk. Oxidative stress can be a consequence, but also a trigger of obesity Chronic hypernutrition high dietary saturated high fat high carbohydrate (HFHC) fatty acids (SFA) and meals trans-fatty acids Oxidative stress superoxide oxidative phosphorylation generation from NADPH oxidases (Nox) protein kinase C (PKC) activation polyol and glyceraldehyde hexosamine autoxidation pathways
Obesity, oxidative stress and inflammation Oxidative stress and inflammation appear to be closely interlinked in obesity, although it is difficult to establish the temporal sequence of their relationship. Oxidative NF-κB stress AP-1 Inflammation … ROS vicious circle! key factors in the pathogenesis of obesity-related diseases atherosclerosis insulin resistance type 2 diabetes cancer aging processes Dandona P et al. Circulation. 2005;111:1448-1454
Redox Balance Mitochondria (electron leakage) Plasma membrane systems Endoplasmic reticulum Lysosomes Peroxisomes Cytosolic enzymes Reactive oxygen (ROS) and nitrogen (RNS) species: • superoxide (O2·−) • hydrogen peroxide (H2O2) • hypochlorite (ClO−) • hydroxyl radical (OH·) • nitric oxide (NO) • peroxynitrite (ONOO−). BIOLOGICAL EFFECTS (physiological) immune-mediated defense against pathogenes intracellular signaling…
Assessment of Redox State Antioxidant state • Plasma concentrations of: • Antioxidant molecules (retinol, carotenoids, vitamin E, vitamin C, glutathione, uric acid) • Minerals (especially selenium and zinc) • Antioxidant enzyme activities • Total antioxidant capacity (TAC): evaluates the integrated action of all antioxidants present in plasma. • Quantitative proteomic method allowing simultaneously quantification of changes that take place in different members of the antioxidant enzyme network. Oxidative stress • Direct assessment of free radical production (by electron spin resonance (ESR) or immuno spin-trapping methods) • Indirect methods (assess end-products of oxidative damage): • proteins and aminoacids: protein carbonyls, 3-nitrotyrosine, advanced glycosylation end products (AGEs) and advanced oxidation protein products (AOPPs) • Lipids: F2-isoprostanes, malondialdehyde (MDA), oxidized LDL (oxLDL), thiobarbituric acid reactive substances (TBARs) and 4-hydroxynonenal (4-HNE) • nucleic acids: 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG), in blood and urine • ROS generation by isolated leukocytes.
Obesity, oxidative stress and inflammation Plasma ox-LDL concentrations across tertiles of waist circumference (A), waist-to-hip ratio (B). Hermsdorff H H M et al. European Journal of Preventive Cardiology 2012;2047487312472420
Obesity, oxidative stress and inflammation Plasma TAC concentrations across tertiles of waist circumference (A), waist-to-hip ratio (B) Hermsdorff H H M et al. European Journal of Preventive Cardiology 2012;2047487312472420
Redox Balance in Obesity Maintenance of ROS/RNS correct levels endogenous antioxidant molecules (e- acceptors) Urate Glutathione Ubiquinone Thioredoxin Some proteins bind and sequester transition metals (pro-oxidants) Ferritin Transferrin Lactoferrin Caeruloplasmin
Redox Balance in Obesity Antioxidant enzymes Superoxide dismutase (SOD) Catalase M(n+1)+-SOD + O2− → Mn+-SOD + O2 Mn+-SOD + O2− + 2H+ → M(n+1)+-SOD + H2O2 where M = Cu (n=1) ; Mn (n=2) ; Fe (n=2) ; Ni (n=2). Glutathione peroxidase (GPx) and glutathione reductase (GSR) Glutathione S-transferase Thioredoxin reductase
Redox Balance in Obesity Antioxidant enzymes Peroxiredoxins (Prx) Others: • NAD(P)H:ubiquinone oxidoreductase (NQO1) • Paraoxonase family (PON): PON1 protects low density lipoproteins (LDL) against oxidative damage preventing inflammatory responses in arterial wall cells. • Heme oxygenase-1 (HO-1): reduce oxidative stress and inhibit inflammation
Obesity, oxidative stress and inflammation oxidative antioxidant stress defences Int J Mol Sci. 2013 May; 14(5): 10497–10538.
Redox Balance in Obesity Dietary antioxidants • vitamins C and E • bioactive compounds (such as phytochemicals) • metals: Zn, Mn and Se crucial for activity of antioxidant enzymes: • SODs use either manganese (Mn-SOD) or copper and zinc (Cu-, Zn-SOD) • GPx1-4 and GPx6 are selenium-containing enzymes. Potential mechanism for the interaction between MnSOD and antioxidant status * Li H et al. Cancer Res 2005;65:2498-2504
Strategies to lower oxidative stress in obesity • Weight loss • Physical activity • Antioxidant-rich diet well established that a diet abundant in fruits, vegetables, whole grains, legumes, fish, olive oil, and dairy fermented foods is helpful to maintain weight and reduce the incidence of metabolic disease: macronutrients (MUFA, ω-3 PUFA) vitamins C and E phytochemicals probiotics • cell signaling and modulation of gene expression • reduction of obesity-induced oxidative stress • reduction of production of inflammatory molecules • reduction of lipid accumulation Savini et al. Obesity-Associated Oxidative Stress: Strategies Finalized to Improve Redox State. Int J Mol Sci. 2013 May; 14(5): 10497–10538.
Sulforaphane A, Northern blot analysis of mRNA levels of NQO1, GST (Ya), GCS (h), UGT, malic enzyme, and glutathione reductase in small intestine of wild-type [nrf2 (+/+)] and nrf2-deficient [nrf2 (−/−)] mice treated with either vehicle (corn oil) or sulforaphane to show the basal and inducible expression. Thimmulappa et al.. Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray. Cancer Res 2002;62:5196–203.
Carotenoids Estudio doble ciego, cruzado, aleatorizado, controlado por placebo. Dieta habitual equilibrada. No pautada. V1 V2 V3 V4 V5 V6 Tomate Triturado A Tomate Triturado B Lavado RECLUTAMIENTO GRUPO 1 (n = 16) Visita 0 4 SEMANAS 2 SEMANAS 4 SEMANAS Tomate Triturado B Tomate Triturado A Lavado GRUPO 2 (n = 16) 4 SEMANAS 2 SEMANAS 4 SEMANAS Hoja de información Consentimiento informado Exploración física e historia dietética Cuestionarios salud, SUN Antropometría y composición corporal Registro de alimentos 72 horas Extracción de sangre para obtención de suero y plasma Entrega de registro de alimentos de 72 horas Control de peso Entrevista seguimiento
Carotenoids Oxidized-LDL plasma concentrations at baseline and endpoint of each tomato sauce period Abete et al,. A regular lycopene enriched tomato sauce consumption influences antioxidant status of healthy young-subjects: A crossover study. Journal of Functional Foods 5 (2013) 28–35
(Poly)phenolics • Flavonoids and related phenolic compounds can occur in high concentrations in some species and are referred to as secondary metabolites. • They are structurally diverse with in excess of 8000 structures having been reported. • Some functions in planta: protection, attractants, signal molecules… • Classification: • Flavonoids: 15 carbons with two aromatic rings connected by a three-carbon bridge. Majority as glycosides rather than aglycones.: • flavones • flavonols • flavan-3-ols • isoflavones • flavanones • anthocyanidins • other: chalcones, dihydrochalcones, dihydroflavonols, flavan-3,4-diols, coumarins, and aurones • Nonflavonoids Flavonoids and related compounds are also referred to as polyphenols. However, a number of compounds, including hydroxycinnamates and phenolic acids, have only one phenolic ring.
Potential health benefits of dietary (poly)phenols
Major dietary polyphenols: their sources and effects on adipose tissue inflammation, adiposity, systemic insulin resistance and associated molecular mechanisms Mechanisms/signaling pathways associated Effects on adipose tissue Systemic effects Polyphenol Source with activities Inflammation Adiposity Insulin resistance/diabetes Non-flavonoids Curcumin Turmeric ↓NF-κB, ↓ MAPK phosphorylation, ↑Wnt Resveratrol Wine, grapes, berries ↑Sirt1, ↓TLR2/4 , ↓NF-κB Flavonoids Anthocyanin/anthocyanidins Cyanidin 3-glucoside Red berries ↑pAMPK Flavanols Catechin Green tea Epigallocatechin gallate Green tea ↓pERK1/2 ↑AMPK Theaflavins Black tea Flavanones Hesperetin Citrus fruits ↓NF-κB Naringenin Citrus fruits Flavonols Quercetin Apple, vine ↓NF-κB , JNK[ Fisetin Strawberries Spinach, turnip green, Kaempferol blueberries, black tea Isorhamnetin/myricetin Berries, fruits, herbs Flavones Apigenin Parsley, onions, Luteolin Parsley, artichoke, basil ↑PPARγ Isoflavones Daidzein Soy products Genistein Soy products / ↑AMPK ↑Wnt signaling ↑PPARγ Modificado de Siriwardhanaa et al. Modulation of adipose tissue inflammation by bioactive food compounds. J Nutr Biochem 24 (2013) 613–623
Prevention of diet‐induced obesity by apple polyphenols in Wistar rats through regulation of adipocyte gene expression and DNA methylation patterns Effect of apple polyphenols (AP) on glucose tolerance of male Wistar rats fed with high-fat-sucrose (HFS) diet supplemented with or without AP for 56 days. Glucose curves (A) and area under the curves (B) of a 90-min IPGTT are shown. For the IPGTT twelve- hour–fasted rats were acutely injected (intraperitoneally) with glucose. Data are means ± SE (n=5); * p < 0.05, ** p < 0.01 vs control group. # p < 0.05, ## p < 0.01 vs HFS group. Boqué et al. (2013), Prevention of diet-induced obesity by apple polyphenols in Wistar rats through regulation of adipocyte gene expression and DNA methylation patterns. Mol. Nutr. Food Res., 57: 1473–1478. doi: 10.1002/mnfr.201200686
Prevention of diet‐induced obesity by apple polyphenols in Wistar rats through regulation of adipocyte gene expression and DNA methylation patterns Boqué et al. (2013), Prevention of diet-induced obesity by apple polyphenols in Wistar rats through regulation of adipocyte gene expression and DNA methylation patterns. Mol. Nutr. Food Res., 57: 1473–1478. doi: 10.1002/mnfr.201200686
Flavonols Typically found as glycosides with conjugation occurring at the 5, 7, 3′, 4′, and 5′ positions Flavonol aglycones Quercetin-O-glycosides
Flavonols and Lipid accumulation Statin and rutin attenuates oleic acid induced lipid Cellular triglyceride (A) and cholesterol (B) induced by 600 μM accumulation in HepG2 cells OA in treated cells Wu et al. Rutin inhibits oleic acid induced lipid accumulation via reducing lipogenesis and oxidative stress in hepatocarcinoma cells. J Food Sci. 2011;76:T65–T72.
Flavonols and Expression of antioxidant enzymes Rutin increases the protein expression of antioxidant enzymes Wu et al. Rutin inhibits oleic acid induced lipid accumulation via reducing lipogenesis and oxidative stress in hepatocarcinoma cells. J Food Sci. 2011;76:T65–T72.
Anthocyanidins Anthocyanidins (aglycones of anthocyanines)
Anthocyanins and antioxidant activity Chemical Inhibition of peroxynitrite-induced dihydrorhodamine 123 oxidation Peroxynitrite-mediated reactive species production in endothelial cells Dietary anthocyanins protect endothelial cells against peroxynitrite-induced mitochondrial apoptosis pathway and Bax nuclear translocation: an in vitro approach. Apoptosis. 2011 Oct;16(10):976-89. doi: 10.1007/s10495-011-0632-y.
Bioavailability of Flavonoids and Related Compounds Active transport? Transporter blocking? Aglycone release Passive difussion phase II metabolism sulfates glucuronides LPH, lactase phloridzin hydrolase methyls CBG, cytosolic β-glucosidase COMT, catechol-O-methyl transferase SGLT1, sodium-dependent glucose transporter GLUT2, glucose transporter
Bioavailability of Flavonoids and Related Compounds 500 RES solution RES-C-NP RES-Z-NP 400 Plasma concentration (ng/ml) 300 200 100 PK studies of resveratrol nanoparticles. 0 Tables show dose and some PK 0 5 10 15 20 25 parameters. Time (h) AUC: Area Under Curve. Fr: bioavailable fraction as Wistar rats Cmax AUC Fr compared to iv administration Dose: 25 mg/kg (mg/ml) (mg h/ml) (%) RES solution 0.10 0.19 1.4 RES-C-NP 0.23 3.51 28 RES-Z-NP 0.40 6.20 50
Bioavailability of Flavonoids and Related Compounds Colon (poly)phenolic glucuronide, methyl, and sulfate conjugates are treated by the body as xenobiotics rapidly turned over and removed by urine excretion Colon Liver Metabolism by colonic microbiota Cleavage of conjugating moieties ring fission smaller molecules liver metabolism urine excretion From Antioxidants & Redox Signaling. May 10, 2013, 18(14): 1818-1892. DOI: 10.1089/ars.2012.4581
Antiglycative and neuroprotective activity of colon‐derived polyphenol catabolites Percentage inhibition of BSA glycation exerted by each studied catabolite at three different concentrations. Percentage inhibition of BSA glycation exerted by groups of polyphenol catabolites. Pomegranate/raspberry (Pom/Rasp)=pyrogallol, urolithin A and urolithin B; Coffee=dihydrocaffeic acid, dihydroferulic acid and feruloylglycine; and Berries/red wine= 3‐hydroxyphenylacetic acid, 3,4‐dihydroxyphenylacetic acid and 3‐methoxy‐4‐hydroxyphenylacetic acid Molecular Nutrition & Food Research. Volume 55, Issue S1, pages S35-S43, 14 JAN 2011
Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats In vitro digestion and absorption studies using noneverted intestinal sacs with 200 mM starch (A, C) and with 100 mM maltose (B, D) as substrates, in the presence and in the absence of helichrysum extract (2%), grapefruit extract (1%), and acarbose (0.5%). Results are expressed as the mean ± SD. Statistical analysis was performed using the ANOVA test, and Dunnett’s test was used to analyze differences in the mean of each group with control group (normalized to 1). (A, C) n = 12, (B, D) n = 6. ∗, p < 0.05; ∗∗∗, p < 0.001. Ana Laura de la Garza; Usune Etxeberria; Marı́a Pilar Lostao; Belén San Román; Jaione Barrenetxe; J. Alfredo Martínez; Fermı́n I. Milagro; Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 12012-12019.
Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats Inhibitory effects of helichrysum (0.6 mg) and grapefruit (0.24 mg) extracts on SGLT1-mediated MG uptake in Caco-2 cells. Results are expressed as the mean ± SD. Statistical analysis was performed using the ANOVA test, and Dunnett’s test was used to analyze differences in the mean of each group with control group. Control and phloridzin n = 6; helichrysum and grapefruit n = 15. ∗∗, p < 0.01; ∗∗∗, p < 0.001. Ana Laura de la Garza; Usune Etxeberria; Marı́a Pilar Lostao; Belén San Román; Jaione Barrenetxe; J. Alfredo Martínez; Fermı́n I. Milagro; Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 12012-12019.
Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats starch maltose Effects of helichrysum and grapefruit extracts on blood glucose levels after oral (A) starch, (B) maltose, and (C) glucose administration in male Wistar rats. Results are expressed as the mean ± SD. Statistical analysis was performed using nonparametric variable (Kruskal–Wallis) followed by the U Mann– Whitney to test differences in the mean of each group (starch, maltose, and glucose) with vehicle (water) group. n = 5. ∗, p < 0.05; ∗∗, p < 0.01 (acarbose); #, p < 0.05; ##, p < 0.01 (helichrysum); $, p < 0.05; $$, p < 0.01 (grapefruit). Ana Laura de la Garza; Usune Etxeberria; Marı́a Pilar Lostao; Belén San Román; Jaione Barrenetxe; J. Alfredo Martínez; Fermı́n I. Milagro; Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 12012-12019.
Thermogenesis Inefficiently oxidizing fatty acids from lipolysis by dissipating energy as heat in response to cold or diet in a process known as adaptive thermogenesis mediated by adrenergic stimulation. Molecularly responsible for adaptive thermogenesis in BAT is uncoupling protein 1 (UCP1), which is characteristically expressed in the mitochondrial inner membrane of brown adipocytes and, when active, uncouples the oxidation of fuel substrates from the production of ATP, thus generating heat. Q· the energy stored in the proton electrochemical gradient is dissipated as heat (thermogenesis) instead of being conserved as ATP.
Activating UCP M.L. Bonet, et al., Pharmacological and nutritional agents promoting browning of white adipose tissue, Biochim. Biophys. Acta (2012)
Activating UCP R Hursel and MS Westerterp-Plantenga. Thermogenic ingredients and body weight regulation. International Journal of Obesity; 2010 (34): 659–669
Capsaicin and obesity in mice on high fat diet Zhang L L et al. Activation of Transient Receptor Potential Vanilloid Type-1 Channel Prevents Adipogenesis and Obesity. Circulation Research. 2007;100:1063-1070
Capsaicin and adipocyte hypertrophy Zhang L L et al. Activation of Transient Receptor Potential Vanilloid Type-1 Channel Prevents Adipogenesis and Obesity. Circulation Research. 2007;100:1063-1070
Effects of capsaicin on fold change in mRNA expressions of thermogenic factors in WAT Effects of capsaicin on fold change in mRNA expressions of thermogenic factors and relative obesity gene in WAT analyzed by quantitative real-time PCR. Capsaicin treatment increases the expression of thermogenic and β- oxidation relative genes in WAT. Jeong In Joo et al. . Proteomic analysis for antiobesity potential of capsaicin on white adipose tissue in rats fed with a high fat diet. J. Proteome Res. 2010, 9, 2977-2987.
Capsainoids: energy expenditure in humans Mean (±SEM) ΔEE before (0 h) and after oral ingestion of 9 mg capsinoids (•) and placebo (○) in all subjects (A; n = 18), in BAT-positive subjects (B; n = 10), and in BAT-negative subjects (C; n = 8) and ΔEE during a 1-h period after ingestion of capsinoids... Yoneshiro T et al. Nonpungent capsaicin analogs (capsinoids) increase energy expenditure through the activation of brown adipose tissue in humans. Am J Clin Nutr 2012;95:845-850
ALEGACIONES DE SALUD Efectos fisiológicos beneficiosos • Mantenimiento o mejora de función fisiológica del organismo. • Reducción (alteración beneficiosa) de factor de riesgo asociado a enfermedad. NO REDUCEN LA ENFERMEDAD. • Factor de riesgo: predictor enfermedad; relación plausible Grupo de población • Población general (sana), o grupos específicos (mayores, embarazadas). • Población enferma no es diana de la alegación. Estudios/medidas apropiados para la sustanciación • Alimento/componente de la alegación vs placebo. • Diseño/calidad estudio concluyentes para sustanciación. • Estudios llevados a cabo en población representativa. • Medidas apropiadas para determinar el efecto alegado.
ALEGACIONES DE SALUD Reguladas por el Reglamento (CE) 1924/2006: basadas en la opinión científica del PANEL de Nutrición, Dietética y Alergias (NDA) Criterios • CARACTERIZACIÓN • EFECTO BENEFICIOSO • RELACIÓN CAUSA-EFECTO DEMOSTRADA ALEGACIONES ART. 13(5) ART. 14 EVALUADAS 98 98 ACEPTADAS 12 38 RECHAZADAS 86 60 % ÉXITO 12,25% 38,77% RELACIÓN CAUSA-EFECTO NO 78 (90,70%) 56 (93,33%) ESTABLECIDA
Conclusiones CBAs EFSA. Fitoquímicos 443 declaraciones analizadas: Artículo 13.1: sólo 27 opiniones favorables. • 6 corresponden a cafeína (atención/alerta) • 3 a β-caroteno como precursor de vitamina A. • 1 a polifenoles de aceite de oliva protector frente a oxidación de colesterol LDL) • 1 monacolina K del arroz rojo fermentado (efecto reductor de colesterol). • Otras corresponden a combinaciones de fitoquímicos con vitaminas, pero sólo por el hecho que dichas vitaminas ya tenían una declaración aprobada. • Artículo 13.5: • extractos de tomate: mejora flujo sanguíneo y agregación plaquetaria. • flavanoles del cacao: mantenimiento de vasodilatación endotelio-dependiente. • Artículo 14: no se registran opiniones favorables.
Conclusiones CBAs EFSA. Fitoquímicos RAZONES DE OPINIONES NEGATIVAS Mayoría: protección antioxidante causas principales: 1. Demostrar capacidad antioxidante in vitro o ex vivo, que no puede extrapolarse a un efecto fisiológico beneficioso en humanos. 2. Un diseño inadecuado de los estudios en humanos (pocos estudios, no controlados por placebo, etc.) “protección 3. Falta de demostracióndedosis-respuesta ADN, lípidos y proteínas clara (estudios respecto de eficacia) 4. Efectos a corto plazo no son predictivos de efectos a largo plazo (ej. mantenimiento de al daño oxidativo” es aceptable, utilizando el la densidad mineral ósea). 5. Correcta identificación demétodo los principiosapropiado bioactivos que van a sostener el efecto. 6. Inconsistencia en estudios: • Usar CBA puro para demostrar efecto de extracto • No aportar estudios en humanos
Conclusiones CBAs EFSA. Ácidos grasos 98 opiniones favorables principalmente referidas al uso de ácidos grasos mono- y poliinsaturados en: • reducción de colesterol (relacionada con la reducción de las grasas saturadas) • control de niveles plasmáticos (omega-3 de cadena larga) • papel de ácidos grasos poliinsaturados en el desarrollo cerebral, neuronal, y de la visión. RAZONES DE OPINIONES NEGATIVAS 1. estudios insuficientes para demostrar relación causa-efecto (ej. ɣ-linoleico y efecto antinflamatorio en articulaciones) o falta de claridad del mismo (es el efecto antinflamatorio adecuado?) 2. Falta de significación estadística (ácidos linoleicos conjugados y control de peso/masa magra) 3. Uso de marcadores no aceptables (función antioxidante).
Biomarcadores: causa-efecto • Necesario definir el efecto beneficioso biomarcador que permita medir dicho efecto. P.ej.: “consumo de XXX contribuye a la disminución del incremento de la glucemia tras el consumo de almidón” reducción incremento la glucemia postpandrial en respuesta a una ingesta estandarizada de glucosa: • glicemia en ayunas • concentración de insulina en ayunas • índice HOMA-IR • Fructosamina • Metabolismo lipídico: • LDL-col (
ESTABILIDAD CARACTERIZACIÓN “NUTRIDINAMIA” NUTRICINÉTICA CAUSA-EFECTO ESTABILIDAD CARACTERIZACIÓN NUTRICINÉTICA TOXICIDAD TOXICIDAD “NUTRIDINAMIA” CAUSA-EFECTO
CARACTERIZACIÓN CAUSA-EFECTO ESTABILIDAD NUTRICINÉTICA TOXICIDAD “NUTRIDINAMIA”
¿Qué hay que tener en cuenta? 1. EPIDEMIOLOGÍA • ¿EVIDENCIAS CIENTÍFICAS? • IDENTIFICACIÓN Y TRAZABILIDAD 2. CARACTERIZACIÓN • NORMALIZACIÓN Y VALIDACIÓN 3. ESTABILIDAD • ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO 4. TOXICIDAD • INOCUIDAD-DOSIS MÁXIMAS 5. "NUTRIDINAMIA" • BIOMARCADORES MEDIBLES Y FIABLES • LIBERACIÓN 6. NUTRICINÉTICA • BIODISPONIBILIDAD • ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIOS 7. CAUSA-EFECTO • META-ANÁLISIS
MATERIA SUBPRODUCTO PRIMA EXTRACCIÓN FRACCIONAMIENTO CONCENTRACIÓN FORMULACIÓN INGREDIENTES ALIMENTOS (…) ALIMENTO+CBA BLACK BOX EFECTO FISIOLÓGICO
MATERIA SUBPRODUCTO PRIMA EXTRACCIÓN FRACCIONAMIENTO CONCENTRACIÓN IDENTIFICACIÓN ESTABILIDAD (MS, RMN…) CBA ESTABILIZACIÓN INCREMENTO BD (MICROENCAPSULACIÓN…) DOSIS- FORMULACIÓN RESPUESTA MECANISMO INGREDIENTES ALIMENTOS (…) TOXICIDAD EFECTO ALIMENTO+CBA FISIOLÓGICO BIODISPONIBILIDAD
Conclusiones • El vector salud es una oportunidad para la industria alimentaria (en un sentido amplio). • Hay una enorme fuente de potenciales CBAs de origen vegetal (pero también marino, bacteriano, etc.) con posible aplicación en la prevención de enfermedades. • El sobrepeso, la obesidad y sus consecuencias son un claro ejemplo de nicho para la búsqueda de CBAs y su aplicación a productos de mercado. • No obstante, el desarrollo y comercialización de alimentos funcionales y/o nutracéuticos implica la obtención de sólidas evidencias científicas que avalen el efecto alegado así como la seguridad de los productos desarrollados. • El desarrollo de este nicho de mercado es un reto que implica a todos los agentes relacionados con el sector (industria, Universidad, CC.TT., AA.PP.)
Dr. Carlos J. González Navarro Director de Innovación Centro de Investigación en Nutrición Universidad de Navarra cgnavarro@unav.es
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