Compuestos bioactivos con potencial uso en el desarrollo de alimentos funcionales o nutracéuticos - II Simposio Científico Internacional para la ...

 
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Compuestos bioactivos con potencial uso en el desarrollo de alimentos funcionales o nutracéuticos - II Simposio Científico Internacional para la ...
Compuestos bioactivos con potencial uso
 en el desarrollo de alimentos funcionales o
                nutracéuticos

II Simposio Científico Internacional para la Innovación en la
               Industria Marina y Alimentaria
             Vigo 15-16 de septiembre de 2014
Compuestos bioactivos con potencial uso en el desarrollo de alimentos funcionales o nutracéuticos - II Simposio Científico Internacional para la ...
RETOS DEL SECTOR AGROALIMENTARIO 2010-2020

1.   Asegurar al consumidor que la elección saludable sea la más fácil

2.   Desarrollar una dieta más saludable

3.   Desarrollar alimentos de calidad

4.   Desarrollar alimentos seguros en los que el consumidor pueda confiar

5.   Lograr una producción de alimentos sostenible

6.   Gestionar la cadena alimentaria

              Marcan la pauta actual y, previsiblemente futura, del sector

          Strategic Research Agenda 2007-2020. European Technology Platform Food for Life
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CALIDAD DE ALIMENTOS

                                  Seguridad
                                  Alimentaria

          Calidad
         Nutritiva y
                 Calidad
                                                   Características
                Nutritiva y
                                                   Organolépticas
                  Salud

           Salud CALIDAD
               Atributos de
                                                   Conveniencia y
                valor (M.A. ,
                                                    Practicidad
              sostenibilidad…)

                                 Características
                                   Hedónicas
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ALIMENTOS Y SALUD

                                                                            POBLACIÓN OBJETIVO PARA LA
                                                                           PREVENCIÓN (IND. ALIMENTARIA Y

                                          POBLACIÓN física
                                                                             NUTRACÉUTICA) Y LA SALUD
                                                                                     PÚBLICA

                                   Bienestar/Apariencia
                                                                         AÑADIR VIDA
                                                                         A LOS AÑOS

             Dar años a la vida                                                          POBLACIÓN OBJETIVO
                                                                                            PARA TERAPIA
                                                                                         FARMACOLÓGICA (IND.
                                                                                           FARMACÉUTICA)

             Dar vida a los años
                                                                                  Edad
                                                             SALUDABLE                         NO SALUDABLE
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OPORTUNIDADES

• Aumento de las expectativas de los consumidores: nutrición y salud más allá de la
  alimentación
• Aumento del conocimiento científico: nutrición y prevención de enfermedades
• Avances tecnológicos en la industria alimentaria que permitan:
     • Extracción de ingredientes bioactivos
     • Preservar la integridad de ingredientes bioactivos durante el procesado de
       alimentos
     • Incrementar de la disponibilidad de ingredientes que pueden ser integrados en
       alimentos funcionales.
• Interés por parte de Gobiernos en disminuir los costes sanitarios mediante la
  prevención.
• Posibilidad de incrementar márgenes comerciales para productores y distribuidores
  frente a alimentos tradicionales.

          Bio International Convention 2008. San Diego (CA) USA.
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¿INTERÉS? CONSUMIDORES

                            Porcentaje de consumidores interesados en información sobre:

     Alimentos que mejoran el sistema inmunitario                                                                      70%
                 Nutrientes preventivos de cáncer                                                                     69%
     Alimentos que reducen riesgo de enfermedad                                                                     67%
               Alimentos que promueven la salud                                                                     67%
                                     Folatos y ECV                                                                65%
                                     Antioxidantes                                                              62%
                            Vitaminas y minerales                                                              61%
                            Luteína y salud ocular                                                             61%
             Alimentos que favorecen la digestión                                                            59%
                  Nutrición para la salud de la piel                                                         59%
                 Alimentos altamente energéticos                                                            58%
     Estanoles vegetales y reducción de colesterol                                                         57%
       Alimentos que ayudan a mantener glucemia                                                            57%
                                          Omega 3                                                        55%
       Probióticos y salud del sistema inmunitario                                                     52%
                              Ácidos grasos trans                                                     51%
                               Glucemia e insulina                                                  49%
                                       Isoflavonas                                                  49%
                       Cultivos activos en yoghurt                                                47%
                                       Plaguicidas                                                47%
                                                       0%              20%                  40%           60%

            1st FFNet meeting. Turku, Finlandia, 2006 (De HealthFocus International 2003)
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¿INTERÉS? INDUSTRIA
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¿INTERÉS? AA.PP.

                          Estrategia española de Ciencia y Tecnología y de Innovación:
                          OBJETIVOS GENERALES
                                                           (…)
                          4. El FOMENTO de ACTIVIDADES DE I+D+i ORIENTADAS a los
                             RETOS GLOBALES DE LA SOCIEDAD, y en especial a aquellos
                             que afectan a la sociedad española. (…) Estos retos, por su
                             naturaleza y complejidad, obligan a combinar la generación de
                             nuevo conocimiento, con su aplicación a tecnologías, productos y
                             servicios que en un futuro puedan contribuir al liderazgo
                             científico, tecnológico y empresarial del país

 4.4.2. SEGURIDAD Y CALIDAD ALIMENTARIA; ACTIVIDAD AGRARIA PRODUCTIVA Y
 SOSTENIBLE; SOSTENIBILIDAD DE RECURSOS NATURALES, INVESTIGACIÓN MARINA Y
 MARÍTIMA
                                                (…)
 b) la demanda creciente de alimentos más saludables, seguros y de mayor calidad y de
     bioproductos de uso no alimentario y energético
 c) la nutrición y la genómica nutricional
                                                (…)
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¿INTERÉS? AA.PP.

                   6.4.2. RETO EN SEGURIDAD Y CALIDAD ALIMENTARIA; ACTIVIDAD
                   AGRARIA PRODUCTIVA Y SOSTENIBLE, SOSTENIBILIDAD RECURSOS
                   NATURALES, INVESTIGACIÓN MARINA Y MARÍTIMA

                                                     (…)
                   IV. AUMENTAR LA CALIDAD Y SEGURIDAD DE LOS ALIMENTOS
                   Y NUEVOS PRODUCTOS ALIMENTICIOS:
                   (i) desarrollo de alimentos seguros, nuevos alimentos
                         funcionales, nutraceuticos y otros adaptados al mercado y
                         técnicas para la normalización y la certificación;
                                                      (…)
                   (iii) calidad nutricional de alimentos y sustancias bioactivas,
                         relación de los alimentos con la salud y bienestar de los
                         consumidores;
                   (iv) alimentación y nutrigenética (…)
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RETOS

• Conocimiento sobre la incidencia de la dieta para permitir prevenir o incidir positivamente
  sobre la “salud intestinal”, enfermedades como la diabetes, ECV, procesos relacionados
  con el envejecimiento y resistencia a enfermedades y maternidad-lactancia.
• Conocimiento sobre compuestos específicos de los alimentos que influyen sobre la ingesta,
  la degeneración muscular u ósea (edad), la obesidad y la diabetes.
• Identificación de componentes bioactivos de los alimentos y su mecanismo de acción.
• Desarrollo de formulaciones que incorporen componentes bioactivos sin pérdida de calidad
  organoléptica y relación entre estructura de alimentos y la liberación de dichos
  componentes.
• Optimización de microorganismos como vehículos de liberación de componentes
  bioactivos.
• Producción de nuevos ingredientes (p.ej. metabolitos de fermentaciones) y productos a
  partir de bioprocesos y extractos de plantas/animales.
• Ensayos in vitro y biomarcadores para predecir funcionalidad in vivo de componentes
  bioactivos.

           European Technology Platform Food for Life. Stakeholders’ Proposal for a Strategis Research Agenda 2010-2020
ALIMENTOS FUNCIONALES

 ALIMENTOS FUNCIONALES: aquellos alimentos que tienen efectos satisfactorios
 demostrados sobre una o más funciones del cuerpo humano además de efectos
 nutricionales, de forma que favorecen el estado de salud y bienestar y disminuyen el
 riesgo de padecer enfermedades (*):

 •   Alimento natural en el cual uno de sus componentes ha sido potenciado a
     través de condiciones especiales de crecimiento.
 •   Alimento que se le ha añadido un componente para proporcionar beneficios
     (ejemplo un antioxidante o bacterias probióticas con probados efectos
     beneficiosos para la salud).
 •   Alimento al que se le ha extraído un componente de manera que se minimicen
     los posibles efectos adverso para la salud (ej. colesterol, ácidos grasos
     saturados, etc.).
 •   Alimento en la que la naturaleza de uno o más componentes ha sido
     químicamente modificada para mejorar la salud

       * Contor, L. “Functional food science in Europe” Nutr Metab Cardiovasc Dis (2001) 11 (4 Suppl) :20-23
ALIMENTOS FUNCIONALES

“Alimento         natural             o         procesado                  que            contiene                 compuestos

biológicamente activos conocidos, los cuales cuando se
administran en cantidades definidas, proporcionan un beneficio

para la salud clínicamente demostrado y documentado, y es por
tanto, un recurso importante en la prevención, cuidado y tratamiento de
enfermedades crónicas de la era”.

       9th International Conference on "Functional Foods and Chronic Diseases: Science and Practice“. March 2011
LA OBESIDAD

•   España  más del 16 % de la población y
    sobrepeso a más de 50 % (INE, 2013)  1
    % del PIB  2ª causa de mortalidad

•   1/3 de la Población Europea

•   En el mundo > 1.000 millones de personas
    sobrepeso u obesidad
                                                  Distribución de la prevalencia de obesidad
                                                  (IMC>30kg/m2) por región geográfica y sexo. Estudio
                                                  DORICA (2005)

                 La obesidad es un problema de salud, social y económico
LA OBESIDAD

                Fact. ambientales
 Genética
                         Estilo de vida
                                               Fact.
       +                                  neuroendocrinos
                   +       +
                                                  -         -

              INGESTA                                         GASTO
            ENERGÉTICA                                      ENERGÉTICO
                                      EXCESO DE
                                        GRASA
                                      CORPORAL

                                                        OBESIDAD
Obesity, oxidative stress and inflammation
Epidemiological, clinical, and animal studies have shown that obesity is coupled with altered redox state and
increased metabolic risk. Oxidative stress can be a consequence, but also a trigger of obesity

                                            Chronic hypernutrition                high dietary saturated
         high fat high
     carbohydrate (HFHC)                                                          fatty acids (SFA) and
            meals                                                                    trans-fatty acids

                                                  Oxidative
                                                   stress

       superoxide
                                                                               oxidative phosphorylation
     generation from
    NADPH oxidases
         (Nox)
                                                                               protein kinase C (PKC)
                                                                                      activation

                               polyol and
                                                           glyceraldehyde
                              hexosamine
                                                             autoxidation
                               pathways
Obesity, oxidative stress and inflammation
 Oxidative stress and inflammation appear to be closely interlinked in obesity, although it is difficult to establish
 the temporal sequence of their relationship.

                   Oxidative                                   NF-κB
                    stress                                      AP-1            Inflammation
                                                                 …

                                                               ROS
                                                     vicious circle!

                          key factors in the pathogenesis of obesity-related diseases
                                                 atherosclerosis
                                                insulin resistance
                                                 type 2 diabetes
                                                      cancer
                                                 aging processes

            Dandona P et al. Circulation. 2005;111:1448-1454
Redox Balance
          Mitochondria (electron leakage)
           Plasma membrane systems
              Endoplasmic reticulum
                   Lysosomes
                  Peroxisomes
                Cytosolic enzymes

Reactive oxygen (ROS) and nitrogen (RNS) species:
• superoxide (O2·−)
• hydrogen peroxide (H2O2)
• hypochlorite (ClO−)
• hydroxyl radical (OH·)
• nitric oxide (NO)
• peroxynitrite (ONOO−).

    BIOLOGICAL EFFECTS (physiological)
  immune-mediated defense against pathogenes
           intracellular signaling…
Assessment of Redox State
  Antioxidant state
  • Plasma concentrations of:
       • Antioxidant molecules (retinol, carotenoids, vitamin E, vitamin C, glutathione, uric acid)
       • Minerals (especially selenium and zinc)
       • Antioxidant enzyme activities
  • Total antioxidant capacity (TAC): evaluates the integrated action of all antioxidants present in
     plasma.
  • Quantitative proteomic method allowing simultaneously quantification of changes that take
     place in different members of the antioxidant enzyme network.

  Oxidative stress
  • Direct assessment of free radical production (by electron spin resonance (ESR) or immuno
     spin-trapping methods)
  • Indirect methods (assess end-products of oxidative damage):
       • proteins and aminoacids: protein carbonyls, 3-nitrotyrosine, advanced glycosylation end
           products (AGEs) and advanced oxidation protein products (AOPPs)
       • Lipids: F2-isoprostanes, malondialdehyde (MDA), oxidized LDL (oxLDL), thiobarbituric
           acid reactive substances (TBARs) and 4-hydroxynonenal (4-HNE)
       • nucleic acids: 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG), in blood and urine
       • ROS generation by isolated leukocytes.
Obesity, oxidative stress and inflammation

          Plasma ox-LDL concentrations across tertiles of waist circumference (A), waist-to-hip ratio (B).

         Hermsdorff H H M et al. European Journal of Preventive Cardiology 2012;2047487312472420
Obesity, oxidative stress and inflammation

          Plasma TAC concentrations across tertiles of waist circumference (A), waist-to-hip ratio (B)

          Hermsdorff H H M et al. European Journal of Preventive Cardiology 2012;2047487312472420
Redox Balance in Obesity

 Maintenance of ROS/RNS correct levels  endogenous antioxidant molecules (e- acceptors)

   Urate                Glutathione                  Ubiquinone                  Thioredoxin

             Some proteins bind and sequester transition metals (pro-oxidants)

  Ferritin              Transferrin                  Lactoferrin             Caeruloplasmin
Redox Balance in Obesity
                                                Antioxidant enzymes

Superoxide dismutase (SOD)                                            Catalase
M(n+1)+-SOD + O2− → Mn+-SOD + O2
Mn+-SOD + O2− + 2H+ → M(n+1)+-SOD + H2O2
where M = Cu (n=1) ; Mn (n=2) ; Fe (n=2) ; Ni (n=2).

Glutathione peroxidase (GPx) and glutathione reductase (GSR)          Glutathione S-transferase

Thioredoxin reductase
Redox Balance in Obesity
                                     Antioxidant enzymes

Peroxiredoxins (Prx)

 Others:
 • NAD(P)H:ubiquinone oxidoreductase (NQO1)
 • Paraoxonase family (PON): PON1 protects low density lipoproteins (LDL) against oxidative
    damage  preventing inflammatory responses in arterial wall cells.
 • Heme oxygenase-1 (HO-1): reduce oxidative stress and inhibit inflammation
Obesity, oxidative stress and inflammation

                                                          oxidative
                                                                  antioxidant
                                                           stress defences

           Int J Mol Sci. 2013 May; 14(5): 10497–10538.
Redox Balance in Obesity
                                                          Dietary antioxidants
• vitamins C and E
• bioactive compounds (such as phytochemicals)
• metals: Zn, Mn and Se  crucial for activity of antioxidant enzymes:
     • SODs use either manganese (Mn-SOD) or copper and zinc (Cu-, Zn-SOD)
     • GPx1-4 and GPx6 are selenium-containing enzymes.

      Potential mechanism for the interaction between MnSOD and antioxidant status

           * Li   H et al. Cancer Res 2005;65:2498-2504
Strategies to lower oxidative stress in obesity

 • Weight loss
 • Physical activity
 • Antioxidant-rich diet  well established that a diet abundant in fruits, vegetables, whole
   grains, legumes, fish, olive oil, and dairy fermented foods is helpful to maintain weight and
   reduce the incidence of metabolic disease:
                                                macronutrients (MUFA, ω-3 PUFA)
                                                               vitamins C and E
                                                               phytochemicals
                                                                     probiotics

                        •     cell signaling and modulation of gene expression
                        •     reduction of obesity-induced oxidative stress
                        •     reduction of production of inflammatory molecules
                        •     reduction of lipid accumulation
           Savini et al. Obesity-Associated Oxidative Stress: Strategies Finalized to Improve Redox State. Int J Mol Sci. 2013 May;
           14(5): 10497–10538.
Sulforaphane
   A, Northern blot analysis of mRNA levels of NQO1, GST (Ya), GCS (h), UGT, malic enzyme, and glutathione
reductase in small intestine of wild-type [nrf2 (+/+)] and nrf2-deficient [nrf2 (−/−)] mice treated with either vehicle
                     (corn oil) or sulforaphane to show the basal and inducible expression.

           Thimmulappa et al.. Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide
           microarray. Cancer Res 2002;62:5196–203.
Carotenoids

Estudio doble ciego, cruzado, aleatorizado, controlado por placebo.
Dieta habitual equilibrada. No pautada.
                                              V1             V2           V3              V4              V5          V6
                                                   Tomate Triturado A                            Tomate Triturado B
                                                                               Lavado
              RECLUTAMIENTO                                                                                                GRUPO 1 (n = 16)
                  Visita 0                           4 SEMANAS               2 SEMANAS           4 SEMANAS

                                                   Tomate Triturado B                            Tomate Triturado A
                                                                               Lavado
                                                                                                                           GRUPO 2 (n = 16)
                                                     4 SEMANAS               2 SEMANAS             4 SEMANAS

           Hoja de información
         Consentimiento informado
    Exploración física e historia dietética
         Cuestionarios salud, SUN                                 Antropometría y composición corporal
      Registro de alimentos 72 horas                     Extracción de sangre para obtención de suero y plasma
                                                              Entrega de registro de alimentos de 72 horas

                                                                           Control de peso
                                                                        Entrevista seguimiento
Carotenoids

      Oxidized-LDL plasma concentrations at baseline and endpoint of each tomato sauce
                                           period
        Abete et al,. A regular lycopene enriched tomato sauce consumption influences antioxidant status of healthy young-subjects: A
        crossover study. Journal of Functional Foods 5 (2013) 28–35
(Poly)phenolics

• Flavonoids and related phenolic compounds can occur in high concentrations in some
  species and are referred to as secondary metabolites.
• They are structurally diverse with in excess of 8000 structures having been reported.
• Some functions in planta: protection, attractants, signal molecules…

• Classification:
   • Flavonoids: 15 carbons with two aromatic rings connected by a three-carbon bridge.
      Majority as glycosides rather than aglycones.:
         • flavones
         • flavonols
         • flavan-3-ols
         • isoflavones
         • flavanones
         • anthocyanidins
         • other: chalcones, dihydrochalcones, dihydroflavonols, flavan-3,4-diols,
            coumarins, and aurones
   • Nonflavonoids

          Flavonoids and related compounds are also referred to as polyphenols. However, a number of compounds, including
          hydroxycinnamates and phenolic acids, have only one phenolic ring.
Potential health benefits of dietary (poly)phenols
Major dietary polyphenols: their sources and effects on adipose tissue inflammation, adiposity, systemic insulin resistance and associated molecular
mechanisms
                                                                                                                         Mechanisms/signaling pathways associated
                                                                 Effects on adipose tissue     Systemic effects
   Polyphenol                                 Source                                                                                  with activities
                                                                 Inflammation Adiposity Insulin resistance/diabetes
                                                                              Non-flavonoids
     Curcumin                        Turmeric                                                                       ↓NF-κB, ↓ MAPK phosphorylation, ↑Wnt
     Resveratrol                     Wine, grapes, berries                                                          ↑Sirt1, ↓TLR2/4 , ↓NF-κB
                                                                                  Flavonoids
   Anthocyanin/anthocyanidins
     Cyanidin 3-glucoside            Red berries                                                                    ↑pAMPK
   Flavanols
     Catechin                        Green tea                                     
     Epigallocatechin gallate        Green tea                                                                       ↓pERK1/2 ↑AMPK
     Theaflavins                     Black tea                                                        
   Flavanones
     Hesperetin                      Citrus fruits                                                                   ↓NF-κB
     Naringenin                      Citrus fruits                                
   Flavonols
     Quercetin                       Apple, vine                                                                    ↓NF-κB , JNK[
     Fisetin                         Strawberries                                                     
                                     Spinach, turnip green,
     Kaempferol                                                                                      
                                     blueberries, black tea
     Isorhamnetin/myricetin          Berries, fruits, herbs                                          
   Flavones
     Apigenin                        Parsley, onions,                                                 
     Luteolin                        Parsley, artichoke, basil                                                        ↑PPARγ
   Isoflavones
     Daidzein                        Soy products                                 
     Genistein                       Soy products                                /                                  ↑AMPK ↑Wnt signaling ↑PPARγ
                   Modificado de Siriwardhanaa et al. Modulation of adipose tissue inflammation by bioactive food compounds. J Nutr Biochem
                   24 (2013) 613–623
Prevention of diet‐induced obesity by apple polyphenols in Wistar rats through
regulation of adipocyte gene expression and DNA methylation patterns

                                                                                                             Effect of apple polyphenols (AP) on glucose tolerance of male Wistar
                                                                                                             rats fed with high-fat-sucrose (HFS) diet supplemented with or
                                                                                                             without AP for 56 days. Glucose curves (A) and area under the
                                                                                                             curves (B) of a 90-min IPGTT are shown. For the IPGTT twelve-
                                                                                                             hour–fasted rats were acutely injected (intraperitoneally) with
                                                                                                             glucose. Data are means ± SE (n=5); * p < 0.05, ** p < 0.01 vs
                                                                                                             control group. # p < 0.05, ## p < 0.01 vs HFS group.

           Boqué et al. (2013), Prevention of diet-induced obesity by apple polyphenols in Wistar rats through regulation of adipocyte gene expression and
           DNA methylation patterns. Mol. Nutr. Food Res., 57: 1473–1478. doi: 10.1002/mnfr.201200686
Prevention of diet‐induced obesity by apple polyphenols in Wistar rats through
regulation of adipocyte gene expression and DNA methylation patterns

           Boqué et al. (2013), Prevention of diet-induced obesity by apple polyphenols in Wistar rats through regulation of adipocyte gene expression and
           DNA methylation patterns. Mol. Nutr. Food Res., 57: 1473–1478. doi: 10.1002/mnfr.201200686
Flavonols

Typically found as glycosides with conjugation occurring at the 5, 7, 3′, 4′, and 5′ positions

                                                                        Flavonol aglycones

                                                                    Quercetin-O-glycosides
Flavonols and Lipid accumulation

   Statin and rutin attenuates oleic acid induced lipid                          Cellular triglyceride (A) and cholesterol (B) induced by 600 μM
              accumulation in HepG2 cells                                                                OA in treated cells
            Wu et al. Rutin inhibits oleic acid induced lipid accumulation via reducing lipogenesis and oxidative stress in
            hepatocarcinoma cells. J Food Sci. 2011;76:T65–T72.
Flavonols and Expression of antioxidant enzymes

                                      Rutin increases the protein expression of antioxidant enzymes
         Wu et al. Rutin inhibits oleic acid induced lipid accumulation via reducing lipogenesis and oxidative stress in
         hepatocarcinoma cells. J Food Sci. 2011;76:T65–T72.
Anthocyanidins

                 Anthocyanidins (aglycones
                     of anthocyanines)
Anthocyanins and antioxidant activity

                      Chemical
        Inhibition of peroxynitrite-induced
         dihydrorhodamine 123 oxidation

                                                                               Peroxynitrite-mediated reactive species production in
                                                                                                 endothelial cells
           Dietary anthocyanins protect endothelial cells against peroxynitrite-induced mitochondrial apoptosis pathway and Bax
           nuclear translocation: an in vitro approach. Apoptosis. 2011 Oct;16(10):976-89. doi: 10.1007/s10495-011-0632-y.
Bioavailability of Flavonoids and Related Compounds

                                                      Active transport?
                                                    Transporter blocking?

                    Aglycone release

                                                         Passive difussion

                                                        phase II metabolism
                                                               sulfates
                                                            glucuronides
          LPH, lactase phloridzin hydrolase                    methyls
          CBG, cytosolic β-glucosidase
          COMT, catechol-O-methyl transferase
          SGLT1, sodium-dependent glucose transporter
          GLUT2, glucose transporter
Bioavailability of Flavonoids and Related Compounds

                               500
                                                     RES solution
                                                     RES-C-NP
                                                     RES-Z-NP
                               400
Plasma concentration (ng/ml)

                               300

                               200

                               100
                                                                                                       PK studies of resveratrol
                                                                                                       nanoparticles.
                                0                                                                      Tables show dose and some PK
                                     0       5         10              15            20           25   parameters.
                                                            Time (h)                                   AUC: Area Under Curve.
                                                                                                       Fr: bioavailable fraction as
                                       Wistar rats        Cmax                AUC          Fr          compared to iv administration
                                    Dose: 25 mg/kg       (mg/ml)            (mg h/ml)     (%)
                                 RES solution                 0.10                 0.19     1.4
                                 RES-C-NP                     0.23                 3.51     28
                                 RES-Z-NP                     0.40                 6.20     50
Bioavailability of Flavonoids and Related Compounds

                                                                      Colon
      (poly)phenolic glucuronide, methyl, and sulfate conjugates are
        treated by the body as xenobiotics rapidly turned over and
                        removed by urine excretion

                                   Colon                                                               Liver

                             Metabolism by colonic microbiota
           Cleavage of conjugating moieties  ring fission smaller molecules  liver
                                metabolism  urine excretion
           From Antioxidants & Redox Signaling. May 10, 2013, 18(14): 1818-1892. DOI: 10.1089/ars.2012.4581
Antiglycative and neuroprotective activity of colon‐derived
polyphenol catabolites

     Percentage inhibition of BSA glycation exerted by each studied catabolite at three different
                                          concentrations.
                                                                                                 Percentage inhibition of BSA glycation
                                                                                                 exerted by groups of polyphenol
                                                                                                 catabolites.     Pomegranate/raspberry
                                                                                                 (Pom/Rasp)=pyrogallol, urolithin A and
                                                                                                 urolithin B; Coffee=dihydrocaffeic acid,
                                                                                                 dihydroferulic acid and feruloylglycine;
                                                                                                 and           Berries/red         wine=
                                                                                                 3‐hydroxyphenylacetic              acid,
                                                                                                 3,4‐dihydroxyphenylacetic acid and
                                                                                                 3‐methoxy‐4‐hydroxyphenylacetic acid

          Molecular Nutrition & Food Research. Volume 55, Issue S1, pages S35-S43, 14 JAN 2011
Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and
Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats

   In vitro digestion and absorption studies using noneverted intestinal sacs with 200 mM starch (A, C) and with 100 mM maltose (B, D) as substrates, in the
   presence and in the absence of helichrysum extract (2%), grapefruit extract (1%), and acarbose (0.5%). Results are expressed as the mean ± SD.
   Statistical analysis was performed using the ANOVA test, and Dunnett’s test was used to analyze differences in the mean of each group with control group
   (normalized to 1). (A, C) n = 12, (B, D) n = 6. ∗, p < 0.05; ∗∗∗, p < 0.001.
               Ana Laura de la Garza; Usune Etxeberria; Marı́a Pilar Lostao; Belén San Román; Jaione Barrenetxe; J. Alfredo Martínez; Fermı́n I. Milagro;
               Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia
               in Rats. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 12012-12019.
Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and
Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats

  Inhibitory effects of helichrysum (0.6 mg) and grapefruit (0.24 mg) extracts on SGLT1-mediated MG uptake in Caco-2 cells. Results are expressed as the
  mean ± SD. Statistical analysis was performed using the ANOVA test, and Dunnett’s test was used to analyze differences in the mean of each group with
  control group. Control and phloridzin n = 6; helichrysum and grapefruit n = 15. ∗∗, p < 0.01; ∗∗∗, p < 0.001.

                  Ana Laura de la Garza; Usune Etxeberria; Marı́a Pilar Lostao; Belén San Román; Jaione Barrenetxe; J. Alfredo Martínez; Fermı́n I. Milagro;
                  Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and
                  Hyperinsulinemia in Rats. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 12012-12019.
Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and
Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and Hyperinsulinemia in Rats

                                                                                                            starch

                                                                                                           maltose

                                                                                                           Effects of helichrysum and grapefruit extracts on blood glucose
                                                                                                           levels after oral (A) starch, (B) maltose, and (C) glucose
                                                                                                           administration in male Wistar rats. Results are expressed as the
                                                                                                           mean ± SD. Statistical analysis was performed using
                                                                                                           nonparametric variable (Kruskal–Wallis) followed by the U Mann–
                                                                                                           Whitney to test differences in the mean of each group (starch,
                                                                                                           maltose, and glucose) with vehicle (water) group. n = 5. ∗, p < 0.05;
                                                                                                           ∗∗, p < 0.01 (acarbose); #, p < 0.05; ##, p < 0.01 (helichrysum); $,
                                                                                                           p < 0.05; $$, p < 0.01 (grapefruit).
             Ana Laura de la Garza; Usune Etxeberria; Marı́a Pilar Lostao; Belén San Román; Jaione Barrenetxe; J. Alfredo Martínez; Fermı́n I. Milagro;
             Helichrysum and Grapefruit Extracts Inhibit Carbohydrate Digestion and Absorption, Improving Postprandial Glucose Levels and
             Hyperinsulinemia in Rats. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 12012-12019.
Thermogenesis

  Inefficiently oxidizing fatty acids from lipolysis by dissipating energy as heat in response
  to cold or diet in a process known as adaptive thermogenesis mediated by adrenergic
  stimulation.

  Molecularly responsible for adaptive thermogenesis in BAT is uncoupling protein 1
  (UCP1), which is characteristically expressed in the mitochondrial inner membrane of brown
  adipocytes and, when active, uncouples the oxidation of fuel substrates from the production of
  ATP, thus generating heat.

                    Q·

                                                                     the energy stored in the proton
                                                                       electrochemical gradient is
                                                                           dissipated as heat
                                                                    (thermogenesis) instead of being
                                                                           conserved as ATP.
Activating UCP

        M.L. Bonet, et al., Pharmacological and nutritional agents promoting browning of white adipose tissue, Biochim. Biophys. Acta (2012)
Activating UCP

         R Hursel and MS Westerterp-Plantenga. Thermogenic ingredients and body weight regulation. International Journal of Obesity;
         2010 (34): 659–669
Capsaicin and obesity in mice on high fat diet

           Zhang L L et al. Activation of Transient Receptor Potential Vanilloid Type-1 Channel Prevents Adipogenesis and
           Obesity. Circulation Research. 2007;100:1063-1070
Capsaicin and adipocyte hypertrophy

          Zhang L L et al. Activation of Transient Receptor Potential Vanilloid Type-1 Channel Prevents Adipogenesis and
          Obesity. Circulation Research. 2007;100:1063-1070
Effects of capsaicin on fold change in mRNA expressions of
thermogenic factors in WAT

  Effects of capsaicin on fold change in mRNA expressions of thermogenic factors and relative obesity gene in WAT
  analyzed by quantitative real-time PCR. Capsaicin treatment increases the expression of thermogenic and β-
  oxidation relative genes in WAT.

               Jeong In Joo et al. . Proteomic analysis for antiobesity potential of capsaicin on white adipose tissue in rats fed with
               a high fat diet. J. Proteome Res. 2010, 9, 2977-2987.
Capsainoids: energy expenditure in humans

 Mean (±SEM) ΔEE before (0 h) and after oral ingestion of 9 mg capsinoids (•) and placebo (○) in all subjects (A; n
  = 18), in BAT-positive subjects (B; n = 10), and in BAT-negative subjects (C; n = 8) and ΔEE during a 1-h period
                                           after ingestion of capsinoids...

              Yoneshiro T et al. Nonpungent capsaicin analogs (capsinoids) increase energy expenditure through the activation of
              brown adipose tissue in humans. Am J Clin Nutr 2012;95:845-850
ALEGACIONES DE SALUD

Efectos fisiológicos beneficiosos
 • Mantenimiento o mejora de función fisiológica del organismo.
 • Reducción (alteración beneficiosa) de factor de riesgo asociado a enfermedad. NO
   REDUCEN LA ENFERMEDAD.
 • Factor de riesgo: predictor enfermedad; relación plausible
Grupo de población
 • Población general (sana), o grupos específicos (mayores, embarazadas).
 • Población enferma no es diana de la alegación.

Estudios/medidas apropiados para la sustanciación
 • Alimento/componente de la alegación vs placebo.
 • Diseño/calidad estudio  concluyentes para sustanciación.
 • Estudios llevados a cabo en población representativa.
 • Medidas apropiadas para determinar el efecto alegado.
ALEGACIONES DE SALUD

Reguladas por el Reglamento (CE) 1924/2006: basadas en la opinión científica del PANEL de
Nutrición, Dietética y Alergias (NDA)  Criterios
•    CARACTERIZACIÓN
•    EFECTO BENEFICIOSO
•    RELACIÓN CAUSA-EFECTO DEMOSTRADA

    ALEGACIONES                                ART. 13(5)            ART. 14
    EVALUADAS                                     98                   98
    ACEPTADAS                                     12                   38
    RECHAZADAS                                    86                   60
    % ÉXITO                                     12,25%               38,77%
    RELACIÓN CAUSA-EFECTO NO
                                              78 (90,70%)          56 (93,33%)
    ESTABLECIDA
Conclusiones CBAs EFSA. Fitoquímicos

443 declaraciones analizadas:
Artículo 13.1: sólo 27 opiniones favorables.
     • 6 corresponden a cafeína (atención/alerta)
     • 3 a β-caroteno como precursor de vitamina A.
     • 1 a polifenoles de aceite de oliva protector frente a oxidación de colesterol LDL)
     • 1 monacolina K del arroz rojo fermentado (efecto reductor de colesterol).
     • Otras corresponden a combinaciones de fitoquímicos con vitaminas, pero sólo por el
       hecho que dichas vitaminas ya tenían una declaración aprobada.
• Artículo 13.5:
     • extractos de tomate: mejora flujo sanguíneo y agregación plaquetaria.
     • flavanoles del cacao: mantenimiento de vasodilatación endotelio-dependiente.
• Artículo 14: no se registran opiniones favorables.
Conclusiones CBAs EFSA. Fitoquímicos

RAZONES DE OPINIONES NEGATIVAS
Mayoría: protección antioxidante  causas principales:
1. Demostrar capacidad antioxidante in vitro o ex vivo, que no puede extrapolarse a un
   efecto fisiológico beneficioso en humanos.
2. Un diseño inadecuado de los estudios en humanos (pocos estudios, no controlados
   por placebo, etc.)
    “protección
3. Falta de demostracióndedosis-respuesta
                             ADN, lípidos           y proteínas
                                              clara (estudios           respecto
                                                              de eficacia)
4. Efectos a corto plazo no son predictivos de efectos a largo plazo (ej. mantenimiento de
       al daño oxidativo” es aceptable, utilizando el
   la densidad mineral ósea).
5. Correcta identificación demétodo
                               los principiosapropiado
                                              bioactivos que van a sostener el efecto.
6. Inconsistencia en estudios:
     • Usar CBA puro para demostrar efecto de extracto
     • No aportar estudios en humanos
Conclusiones CBAs EFSA. Ácidos grasos

98 opiniones favorables  principalmente referidas al uso de ácidos grasos mono- y
poliinsaturados en:
• reducción de colesterol (relacionada con la reducción de las grasas saturadas)
• control de niveles plasmáticos (omega-3 de cadena larga)
• papel de ácidos grasos poliinsaturados en el desarrollo cerebral, neuronal, y de la visión.
RAZONES DE OPINIONES NEGATIVAS
1. estudios insuficientes para demostrar relación causa-efecto (ej. ɣ-linoleico y efecto
   antinflamatorio en articulaciones) o falta de claridad del mismo (es el efecto
   antinflamatorio adecuado?)
2. Falta de significación estadística (ácidos linoleicos conjugados y control de peso/masa
   magra)
3. Uso de marcadores no aceptables (función antioxidante).
Biomarcadores: causa-efecto

• Necesario definir el efecto beneficioso  biomarcador que permita medir dicho efecto.
  P.ej.: “consumo de XXX contribuye a la disminución del incremento de la glucemia tras
  el consumo de almidón”  reducción incremento la glucemia postpandrial en
  respuesta a una ingesta estandarizada de glucosa:
   • glicemia en ayunas
   • concentración de insulina en ayunas
   • índice HOMA-IR
   • Fructosamina
• Metabolismo lipídico:
   • LDL-col (
ESTABILIDAD

                                  CARACTERIZACIÓN

“NUTRIDINAMIA”                            NUTRICINÉTICA

                 CAUSA-EFECTO                                 ESTABILIDAD

                                                                            CARACTERIZACIÓN

                 NUTRICINÉTICA                                 TOXICIDAD

     TOXICIDAD

                                   “NUTRIDINAMIA”
                                                    CAUSA-EFECTO
CARACTERIZACIÓN

CAUSA-EFECTO                      ESTABILIDAD

NUTRICINÉTICA                     TOXICIDAD

                 “NUTRIDINAMIA”
¿Qué hay que tener en cuenta?

   1. EPIDEMIOLOGÍA             • ¿EVIDENCIAS CIENTÍFICAS?

                                • IDENTIFICACIÓN Y TRAZABILIDAD
   2. CARACTERIZACIÓN
                                • NORMALIZACIÓN Y VALIDACIÓN

   3. ESTABILIDAD               • ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO

   4. TOXICIDAD                 • INOCUIDAD-DOSIS MÁXIMAS

   5. "NUTRIDINAMIA"            • BIOMARCADORES MEDIBLES Y FIABLES

                                • LIBERACIÓN
   6. NUTRICINÉTICA
                                • BIODISPONIBILIDAD

                                • ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIOS
   7. CAUSA-EFECTO
                                • META-ANÁLISIS
MATERIA
                                SUBPRODUCTO
        PRIMA

                    EXTRACCIÓN
                 FRACCIONAMIENTO
                  CONCENTRACIÓN

                  FORMULACIÓN

INGREDIENTES
  ALIMENTOS
      (…)

                  ALIMENTO+CBA                BLACK BOX      EFECTO
                                                          FISIOLÓGICO
MATERIA
                                SUBPRODUCTO
        PRIMA

                    EXTRACCIÓN
                 FRACCIONAMIENTO
                  CONCENTRACIÓN               IDENTIFICACIÓN
                                                                           ESTABILIDAD
                                                (MS, RMN…)

                      CBA
                                                          ESTABILIZACIÓN
                                                          INCREMENTO BD
                                                     (MICROENCAPSULACIÓN…)

                                                                 DOSIS-
                  FORMULACIÓN
                                                               RESPUESTA

                                                           MECANISMO
INGREDIENTES
  ALIMENTOS
      (…)

                                                               TOXICIDAD
                                                                                            EFECTO
                  ALIMENTO+CBA
                                                                                         FISIOLÓGICO

                                                        BIODISPONIBILIDAD
Conclusiones

• El vector salud es una oportunidad para la industria alimentaria (en un sentido
  amplio).
• Hay una enorme fuente de potenciales CBAs de origen vegetal (pero también
  marino, bacteriano, etc.) con posible aplicación en la prevención de enfermedades.
• El sobrepeso, la obesidad y sus consecuencias son un claro ejemplo de nicho para
  la búsqueda de CBAs y su aplicación a productos de mercado.
• No obstante, el desarrollo y comercialización de alimentos funcionales y/o
  nutracéuticos implica la obtención de sólidas evidencias científicas que avalen el
  efecto alegado así como la seguridad de los productos desarrollados.
• El desarrollo de este nicho de mercado es un reto que implica a todos los agentes
  relacionados con el sector (industria, Universidad, CC.TT., AA.PP.)
Dr. Carlos J. González Navarro
      Director de Innovación
Centro de Investigación en Nutrición
      Universidad de Navarra
        cgnavarro@unav.es
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