Elevación del índice neutrófilo/linfocito y su relación con la proteína C reactiva en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
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Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 55 Nº 3 Septiembre-diciembre de 2021: 77- 83 ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)
TRABAJO ORIGINAL
Elevación del índice neutrófilo/linfocito y su relación
con la proteína C reactiva en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Elevation of the neutrophil/lymphocyte ratio and its relationship
to C-reactive protein in patients with type 2 diabetes mellitus
Adriana Pedreáñez1, Jesús Mosquera-Sulbarán2, Jorge Robalino3, Diego Tene4, Nelson Muñóz5
RESUMEN ABSTRACT
Introducción: la proporción entre el recuento absoluto de neu- Introduction: the ratio between the absolute neutrophil cou-
trófilos y el recuento absoluto de linfocitos (índice de neutró- nt and the absolute lymphocyte count (neutrophil/lymphocyte
filos/linfocitos, INL) se ha convertido en los últimos años en ratio, NLR) has become a crucial marker of systemic inflam-
un marcador crucial de inflamación sistémica, y se ha descrito mation in recent years, and its elevation has been described
que su elevación se relaciona con numerosas enfermedades as being related to numerous chronic inflammatory diseases.
inflamatorias crónicas. Objectives: to determine the neutrophil/lymphocyte ratio
Objetivos: determinar el índice de neutrófilos/linfocitos (INL) (NLR) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM), to
en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), comparar con compare with non-diabetics and to establish its correlation
no diabéticos y establecer su correlación con la concentración with the concentration of ultrasensitive C-reactive protein in a
de proteína C reactiva ultrasensible en una población de la lo- population of the town of Riobamba, Ecuador.
calidad de Riobamba, Ecuador. Materials and methods: a descriptive, correlational, cross-
Materiales y métodos: se realizó una investigación de tipo sectional, research was conducted from July 2019 to February
descriptiva, correlacional, de corte transversal, en el período 2020. Eighty individuals were selected to participate in the pro-
comprendido desde julio de 2019 a febrero de 2020. Se selec- ject, 25 control subjects and 55 patients with a diagnosis of
cionaron 80 individuos para participar en el proyecto: 25 sujetos T2DM. Each subject had a fasting blood sample drawn for the
controles y 55 pacientes con diagnóstico de DM2. A cada sujeto determination of glucose, total cholesterol, triglycerides, HDL
se le extrajo una muestra de sangre en ayunas para la determi- cholesterol, LDL cholesterol, ultrasensitive C-reactive protein
nación de glucosa, colesterol total, triglicéridos, HDL coleste- (hs-CRP), glycosylated hemoglobin (HbA1c), total leukocyte
rol, LDL colesterol, proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us), count, neutrophils and lymphocytes.
hemoglobina glicosilada (HbA1c), recuento total de leucocitos, Results: a significant increase in glucose concentration
neutrófilos y linfocitos. (pRevista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 55 Nº 3 Septiembre-diciembre de 2021: 77- 83 ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)
INTRODUCCIÓN MATERIALES Y MÉTODOS
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad Se realizó una investigación de tipo observa-
metabólica caracterizada por hiperglucemia, la cual cional, descriptiva, correlacional, de corte trans-
ocurre como consecuencia de defectos en la acción versal, en el período comprendido desde julio de
de la insulina sobre su receptor, en la secreción de 2019 a febrero de 2020.
insulina o en ambas. La hiperglucemia crónica se
asocia con daño, disfunción e insuficiencia a largo Sujetos
plazo de diferentes órganos, especialmente ojos, El muestreo fue de tipo intencional no proba-
riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos1. Es bilístico. Se inscribieron sujetos que solicitaron un
una enfermedad que ha alcanzado proporciones chequeo de rutina en un laboratorio privado de la lo-
epidémicas. La última edición del Atlas de la Fede- calidad de Riobamba, Ecuador. Se seleccionaron 80
ración Internacional de Diabetes (FID) muestra que individuos para participar en el proyecto: 25 sujetos
463 millones de adultos viven actualmente con DM controles y 55 pacientes con diagnóstico de DM2.
y se estima que habrá 578 millones de adultos con El diagnóstico de la DM se basó en la obtención de
DM para el año 2030 y 700 millones para 2045. dos determinaciones (en dos días diferentes) de
La prevalencia de DM (en adultos de 20-79 años) la concentración de glucosa plasmática en ayunas
en América Central y América del Sur fue de 8,5% (después de al menos 8 horas de ayuno) utilizando
en 2019 y se prevé que para 2030 será de 9,5 y de un punto de corte de 126 mg/dl (7 mmol/l).
9,9% para el año 20452. Los criterios de exclusión fueron: evidencia de
La DM2 es la forma de diabetes más frecuente hepatitis o infección por virus de la inmunodeficien-
y representa entre el 90 y el 95% de las personas cia humana (VIH, determinada por la presencia de
diagnosticadas con esta enfermedad. Anterior- anticuerpos contra los virus), manifestación de cual-
mente definida como DM no insulinodependien- quier otro proceso infeccioso, inflamación activa,
te, incluye a individuos que presentan resistencia procesos neoplásicos malignos, y en el caso de las
a la insulina y usualmente deficiencia relativa (más mujeres, la presencia de embarazo o el uso de me-
que absoluta) de insulina1. dicamentos anticonceptivos. También se excluyeron
Los pacientes con DM suelen desarrollar dife- los sujetos menores de 18 años y aquellos que estu-
rentes complicaciones crónicas, que incluyen enfer- viesen recibiendo tratamiento con esteroides.
medades macrovasculares y microvasculares3. La
inflamación crónica tiene un papel importante en el Procedimiento
desarrollo y progresión de la DM, y en la patogenia Todos los procedimientos se realizaron de acuer-
de sus complicaciones. Varios estudios informaron do con los principios de la Declaración de Helsinki,
un incremento en los niveles de mediadores infla- revisada en el año 2008. El proyecto fue aprobado
matorios como la proteína C reactiva (PCR), la in- por la Comisión de Bioética del laboratorio involu-
terleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) y el factor de crado y se obtuvo el consentimiento informado por
necrosis tumoral alfa (TNF-α) en estos pacientes4. escrito de todos los participantes. Se recolectaron
La proporción entre el recuento absoluto de datos como la edad, altura, peso y se calculó el ín-
neutrófilos y el recuento absoluto de linfocitos dice de masa corporal (IMC) dividiendo el peso en
(índice de neutrófilos/linfocitos, INL) se ha conver- kilogramos por el cuadrado de la altura en metros.
tido en los últimos años en un marcador crucial A cada sujeto se le extrajo una muestra de sangre
de inflamación sistémica5, y se ha descrito que su en ayunas para la determinación en el suero de
elevación se relaciona con numerosas enfermeda- los siguientes parámetros bioquímicos: glucosa,
des inflamatorias crónicas6. colesterol total, triglicéridos, HDL colesterol, LDL
colesterol y PCR-us, los cuales se midieron enzimá-
OBJETIVOS ticamente con el equipo Cobas C501 (Laboratorios
El objetivo de esta investigación fue determi- Roche Diagnostics, EE.UU.), el cual se fundamenta
nar el INL en pacientes con DM2, comparar con en un método colorimétrico que utiliza un fotómetro
individuos no diabéticos y establecer su correla- multicanal. La hemoglobina glicosilada se evaluó por
ción con la concentración de proteína C reactiva el método de Bioscience Medical SL, España, que
ultrasensible (PCR-us) en una población de la loca- se basa en un principio de inmunoturbidimetría. El
lidad de Riobamba, Ecuador. contaje de los leucocitos y subtipos de leucocitos
78 Pedreáñez A y col. Elevación del índice neutrófilo/linfocito y su relación con la proteína C reactiva en pacientes con DM2/ Trabajo originalRevista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 55 Nº 3 Septiembre-diciembre de 2021: 77- 83 ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea) se calculó con un autoanalizador (Beckman Coulter mediante la prueba de correlación de Pearson. Se Counter, Coulters Corporation, FL, EE.UU). El índice consideró un valor de p
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3 Por otra parte, al correlacionar el índice neu-
Índice neutrófilos/linfocitos
*** trófilo/linfocitos con la concentración de PCR-us,
2
se detectó una correlación positiva entre ambos
(pRevista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 55 Nº 3 Septiembre-diciembre de 2021: 77- 83 ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)
DISCUSIÓN Reconocemos que este aspecto es un ele-
La DM2 es una enfermedad crónica asociada con mento limitante de nuestros resultados ya que
la obesidad y la resistencia a la insulina. La aparición establecería el interrogante de si el sobrepeso en
de esta patología está determinada principalmente los pacientes diabéticos es un factor contribuyen-
por la insuficiencia progresiva de las células β de los te al incremento de los parámetros inflamatorios
islotes pancreáticos para secretar niveles adecuados estudiados. Sin embargo, como se observa en la
de insulina necesarios para mantener la normoglu- Tabla 3, se encontró una asociación entre los va-
cemia7. Numerosos estudios han demostrado un lores de la PCR, el INL y los niveles de glucemia.
vínculo entre la inflamación estéril de bajo grado y Estos resultados no son inesperados ya que se
las enfermedades metabólicas, incluida la DM28-10. ha descrito que la hiperglucemia en pacientes con
En este sentido, se han propuesto varios mar- DM2 se relaciona con el incremento en la expre-
cadores biológicos que podrían indicar la gravedad sión de citocinas proinflamatorias como la IL-1β y
de estos procesos inflamatorios. En los últimos este fenómeno es revertido al normalizarse la con-
años, el INL se ha sugerido como un indicador de centración de glucosa sanguínea23.
inflamación subclínica y demostró ser un buen fac- La activación de mecanismos inflamatorios du-
tor pronóstico para el desarrollo de complicaciones rante la DM posiblemente esté determinada por
vasculares asociadas a la DM11-13. En este estudio, la estimulación del receptor para compuestos de
se evaluó el INL en una población ecuatoriana con glicación avanzada (RAGE, sus siglas en inglés)24.
DM2 y se encontró un incremento significativo en Nuestros resultados sugieren que la hipergluce-
este marcador con respecto a los controles. Adi- mia se asocia más con la elevación de la PCR y el
cionalmente también se midió la concentración INL en los pacientes con DM2, dado que aunque
sérica de la proteína C reactiva ultrasensible, la el IMC se asoció al incremento de la PCR-us, no
cual resultó igualmente elevada en estos pacien- se correlacionó con la elevación del INL.
tes. Estos resultados son consistentes con los re- La aplicación de muchos marcadores inflama-
portados por otros investigadores14,15. torios se ha visto limitada en la práctica clínica
La DM es un trastorno metabólico asociado con diaria debido a sus costos y dificultades técnicas
un incremento de los reactantes de fase aguda. Al de medición. En esta investigación se encontró
respecto, se ha descrito la elevación del ácido siá- correlación positiva entre la concentración san-
lico, la α-1 glicoproteína, la proteína C reactiva, y guínea de la PCR-us y el INL. Ambos parámetros
otras moléculas como el amiloide sérico y la IL-6 han sido descritos como marcadores sensibles
en la DM217. La proteína C reactiva es un reactante de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, es de
de fase aguda sintetizada en el hígado. Su produc- destacar que la medición del INL es un parámetro
ción en los hepatocitos es inducida principalmente más económico, rutinario y fácilmente medible,
por la IL-6 y puede potenciarse con la IL-1β. Es un calculado mediante la cuantificación de los leuco-
biomarcador muy sensible, cuyos niveles séricos citos analizados de forma rutinaria. Por lo tanto, el
se elevan rápidamente en respuesta a infecciones, INL ha sido considerado un indicador conveniente
afecciones inflamatorias y traumatismos16. Los par- para la determinación de inflamación sistémica5,25,
ticipantes en este estudio no presentaban alguna que refleja tanto la respuesta inmunitaria adapta-
condición inflamatoria o enfermedad infecciosa tiva (mediada por linfocitos) como la respuesta in-
manifiesta al momento de la toma de la muestra. munitaria innata (mediada por neutrófilos)26,27.
Por lo tanto, la elevación en los niveles de INL y/o Varios estudios evaluaron la importancia de la
PCR-us en los pacientes con DM no parece ser el medición del INL en pacientes con DM28,29. Asi-
resultado de estas condiciones patológicas. mismo Mertoglu y Gunay informaron que los va-
Es importante resaltar que los sujetos diabéticos lores del INL eran significativamente más altos en
presentaban un incremento en el IMC en compara- los diabéticos recién diagnosticados en compara-
ción con los controles y pueden clasificarse como ción con un grupo control, sugiriendo que los va-
pacientes con sobrepeso (IMC: 25 a 30)18. Este es- lores de INL pueden ser marcadores predictivos
tado podría contribuir a la alteración de los niveles fiables en DM30. Recientemente, Wan et al. pro-
de PCR y del INL. Al respecto, estudios previos de- porcionaron evidencias sobre la asociación entre
mostraron una asociación entre el incremento del el nivel del INL y las complicaciones diabéticas
IMC y la elevación de estos parámetros19-22. que incluyen la enfermedad cardiovascular (ECV),
Pedreáñez A y col. Elevación del índice neutrófilo/linfocito y su relación con la proteína C reactiva en pacientes con DM2/ Trabajo original 81Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 55 Nº 3 Septiembre-diciembre de 2021: 77- 83 ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)
enfermedad renal diabética (ERD) y la retinopatía Agradecimientos
diabética (RD), en un estudio transversal que in- Los autores agradecen especialmente a los
cluyó a 4.813 adultos diabéticos en siete comu- pacientes que participaron en esta investigación.
nidades de China. El hallazgo principal fue que el
nivel de INL se asoció positivamente con ECV y BIBLIOGRAFÍA
ERD, además de RD. Hasta donde sabemos, es 1. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of
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lantonio E, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose con-
Algunos aspectos son importantes para com-
centration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-
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dar que la regulación de la homeostasis del siste-
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ma inmunitario depende de la apoptosis diaria de 5. Shiny A, Bibin YS, Shanthirani CS, Regin BS, Anjana RM, Bala-
células leucocitarias31. En este contexto, en 1948, subramanyam M, et al. Association of neutrophil-lymphocyte
ratio with glucose intolerance: an indicator of systemic inflam-
Jailer et al. encontraron que la sobrecarga de glu-
mation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther
cosa oral tanto en diabéticos como en no diabé- 2014; 16:524-530.
ticos producía una disminución significativa de 6. Balta S, Celik T, Mikhailidis DP, Ozturk C, Demirkol S, Aparci M,
et al. The relation between atherosclerosis and the neutrophil-
los linfocitos circulantes, la cual era mucho mayor lymphocyte ratio. Clin Appl Thromb Hemost 2016; 22:405-411.
en los pacientes diabéticos32. Este fenómeno fue 7. Donath MY, Boni-Schnetzler M, Ellingsgaard H, Ehses JA. Islet
confirmado por estudios posteriores en los cuales inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabe-
tes. Physiology (Bethesda) 2009; 24:325-331.
la tasa de apoptosis de linfocitos fue significativa-
8. Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflammatory
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blación sana33. En el presente estudio el conteni- 9. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Volund A, Ehses JA, Seifert
do de linfocitos circulantes fue significativamente B, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes
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menor en los diabéticos comparado con el grupo
10. Esser N, Legrand-Poels S, Piette J, Scheen AJ, Paquot N. In-
control aunado al aumento de los neutrófilos en flammation as a link between obesity, metabolic syndrome
los pacientes diabéticos. Estos hallazgos sugieren and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2014; 105:141-150.
que el incremento en el valor de INL podría resul- 11. DiGangi C. Neutrophil-lymphocyte ratio: predicting cardiovas-
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tar de la disminución en el número de linfocitos, Assoc Nurse Pract 2016; 28:410-414.
posiblemente causada por el estrés oxidativo in- 12. Wang J, Zhu QW, Cheng XY, Sha CX, Cui YB. Clinical signifi-
ducido por la hiperglucemia y la apoptosis celular. cance of neutrophil-lymphocyte ratio and monocyte-lympho-
cyte ratio in women with hyperglycemia. Postgrad Med 2020;
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CONCLUSIONES 13. Li J, Li T, Wang H, Yan W, Mu Y. Neutrophil-lymphocyte ratio as
En la muestra estudiada, los pacientes con a predictor of kidney function decline among individuals with
diabetes and prediabetes: A 3-year follow-up study. J Diabetes
DM2 mostraron una elevación en el INL que se 2019; 11:427-430.
correlacionó con un incremento en la concentra- 14. Verdoia M, Schaffer A, Barbieri L, Aimaretti G, Marino P, Sini-
ción de PCR-us. Sería conveniente explorar la sig- gaglia F, et al. Impact of diabetes on neutrophil-to-lymphocyte
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INL es un método simple y fácil de calcular. Esta
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prueba es económica y se realiza de forma ruti- hoou C, Nomikos T, et al. Association between low-grade syste-
naria; puede ser un marcador alternativo efectivo mic inflammation and type 2 diabetes mellitus among men and
qomen from the ATTICA Study. Rev Diabet Stud 2007; 4:98-104.
del daño inflamatorio sistémico durante la DM y
18. Shiwaku K, Anuurad E, Enkhmaa B, Nogi A, Kitajima K, Shimono
podría servir como sustituto de otros marcadores K, et al. Overweight Japanese with body mass indexes of 23.0-
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