ESTUDIO ORACLE: PROTOCOLO Y ESTADO ACTUAL DE LA INVESTIGACION
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Artículo especial
ESTUDIO ORACLE:
PROTOCOLO Y ESTADO ACTUAL DE LA INVESTIGACION
EN LA ARGENTINA
Roberto Lede
Profesor de Obstetricia, UBA; Investigador Clínico del CONICET.
Carlos Grandi
Coordinador Neonatológico en el Hospital Materno Infantil Ramón Sardá de Buenos Aires.
Ingrid Di Marco
Coordinadora Obstétrica en el Hospital Materno Infantil Ramón Sardá de Buenos Aires.
Resumen
ORACLE es una investigación aleatorizada factorial pragmática multicéntrica, dirigida desde la Universidad de
Leicester (Reino Unido), cuyo objetivo es verificar el rol de la antibióticoterapia (eritromicina y/o augmentina y/o
placebo) en la amenaza de parto prematuro (APP), con o sin rotura prematura de membranas (RPM). Los puntos
finales principales son mortalidad perinatal y morbilidad neonatal severa. El tamaño muestral propuesto es de 10.000
casos. Participan 164 maternidades de 16 países y se llevan incluidos 7.364 pacientes. Argentina, que inició su gestión
en agosto de 1997, a marzo de 1999 lleva incluidos 762 pacientes, reclutados entre las 9 maternidades participantes,
sitas en Buenos Aires, provincia de Buenos Aires y Salta. Dos de ellas, figuran 2 a y 3a en la lista de hospitales con mayor
índice de reclutamiento en el mundo. El 88% de las ingresadas presentó APP y el 12%, RPM. Ambas situaciones se
combinaron en el 8% de ellas. La mediana de la edad gestacional al ingreso es 32 semanas (cuartilos: 29 y 34). El 82,6%
ya finalizó su participación y sólo hay un 2% de pérdidas de seguimiento. El 58% de los nacimientos ocurrió al término.
La mediana de peso al nacer es 2.870 g (cuartilos 2.250 y 3.250). El 27% requirió UTI y la mortalidad perinatal es 3,6%.
No se han registrado efectos adversos fetoneonatales atribuibles a las medicaciones del estudio. Los efectos adversos
maternos suman 14 casos y han sido los habituales ante el consumo de antibióticos.
Introducción que, al mismo tiempo que es considerada como
Establecer una estrategia para reducir la inciden- paradigma conlleva notables dificultades para su
cia de partos prematuros es probablemente la prio- feliz concreción. Consideramos que esto redundará
ridad individual más relevante de la medicina no sólo en aumento del conocimiento sobre proble-
perinatal de hoy. Una intervención exitosa reduciría mas concretos en Perinatología, sino que beneficia-
la demanda de cuidados intensivos neonatales, la rá últimamente a la madre y su hijo.
mortalidad neonatal, así como la grave morbilidad
inmediata y mediata, tal cómo el retraso mental, que Fundamentos
tal evento acarrea. A pesar de los progresos en la esfera socioeco-
El estudio ORACLE (Overview of the Role of nómica y en el cuidado obstétrico prenatal, en los
Antibiotics in Curtailing Labour and Early delivery) países desarrollados, la tasa de nacimientos prema-
está diseñado para probar la hipótesis que el trata- turos (antes de la 37a semana), se mantiene en
miento empírico con antibióticos de amplio espec- alrededor del 6%. En la Argentina ésta alcanza valo-
tro de las pacientes que presentan parto prematuro res entre el 7 al 16% del total de nacimientos. Esto
idiopático o rotura prematura de las membranas representa unos 49.000 a 112.000 niños que deman-
ovulares reduce la morbimortalidad neonatal debido dan asistencia preferencial y que presentan un ries-
al nacimiento prematuro. go elevado de muerte o de morbilidad a corto o largo
El objetivo del Comité Editorial de la Revista plazo.
Sardá es presentar aquellos protocolos de investi- Sin embargo, existe un considerable cuerpo de
gaciones que se estén realizando en la Maternidad evidencias provenientes, tanto de estudios observa-
para primero difundirlos, y luego para familiarizar a cionales como de investigaciones clínicas aleatori-
los lectores con una metodología de investigación zadas, que muestran que muchos de los partos
Estudio ORACLE: protocolo y estado actual de la investigación en la Argentina • Lede y col. • 61 •prematuros o roturas prematuras de membranas mente, 55 fueron excluidas de los análisis debido a
están asociadas a infección genito-urinaria clínica o que no calificaban adecuadamente para su ingreso.
subclínica. Estas evidencias están basadas en la Los criterios de elegibilidad exigían que las pacien-
recuperación de microorganismos desde el líquido tes presentaran trabajo de parto prematuro idio-
amniótico y vagina de las embarazadas afectadas pático, dilatación cervical de 1 cm o más y que
por parto pretérmino y en evidencias histológicas estuvieran bajo terapéutica tocolítica. Tal como en
de corioamnionitis en asociación con el parto pre- el estudio previamente citado, el tiempo entre el
término. ingreso y el parto aumentó en un promedio de 16
Los microorganismos implicados van desde la días en ambos grupos tratados con antibióticos.
Neisseria gonorrea, estreptococos grupo B, Clamidias También como en el anterior, no proveen más datos
trachomatis, Micoplasma hominis, Trichomonas feto-neonatales que la edad gestacional y el peso.
vaginalis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides sp, Hae- Romero y col 26 efectuaron el mayor estudio pu-
mofilus sp y organismos causante de vaginosis bacte- blicado sobre el tema hasta la fecha. Ellos intenta-
riana. No todas las asociaciones están confirmadas. ron demostrar el efecto la ampicilina, amoxicilina y
Un probable mecanismo del parto prematuro es la eritromicina sobre la prolongación de la gestación,
estimulación bacteriana de la biosíntesis de prosta- la incidencia de parto pretérmino y la morbilidad
glandinas, ya sea directamente por medio de las neonatal en embarazadas con parto prematuro y
fosfolipasas A y C, o indirectamente por vía de membranas ovulares íntegras. Se trata de una ICCA
sustancias tales como la interleukina, el factor de multicéntrica, en la cual 277 pacientes portadoras
necrosis tumoral o el factor activador de la agre- de embarazos únicos y en trabajo de parto prematu-
gación plaquetaria, cualquiera de los cuáles pueden ro (24-34 semanas) fueron asignadas aleatoriamente
ser hallados en el líquido amniótico infectado. Re- a recibir alguno de los antibióticos o placebo. El
cordemos que las prostaglandinas son sustancias período de enrolamiento abarcó desde diciembre
con alta capacidad de activar la contractilidad ute- 1989 a julio 1991. Durante el mismo se controlaron
rina. 2.773, de las cuales se incorporaron 277.
Los antibióticos pueden inhibir la progresión del El protocolo requería que la paciente incorpora-
parto pretérmino al interrumpir la producción de da aceptara una serie de procedimientos invasivos,
prostaglandinas, desencadenada por la acción bac- incluyendo amniocentesis, lo que probablemente
teriana. Algunas investigaciones previas sugieren haya influenciado la cantidad de aceptaciones a
que los antibióticos pueden reducir la incidencia de participar. Los resultados no muestran diferencias
parto pretérmino. Estas ICCA son muy variables en significativas entre los tratamientos activos y el
calidad y tamaño. placebo, en la incidencia de prematuridad, en la
prolongación de la gestación ni en ninguna medida
Estudios previos importante de evolución neonatal. Por lo tanto,
1. Parto pretérmino concluyeron que en estas pacientes, el uso rutinario
Mc Gregor y col.24 realizó una ICCA para estudiar de antibióticos no se ve respaldado. Sin embargo,
el efecto de la eritromicina en la terapéutica del los investigadores destacan que estos resultados
parto prematuro idiopático. Incluyó a 58 embaraza- pueden reflejar la relativa ineficacia de los antibió-
das. En un subgrupo de 17 mujeres que presentaban ticos empleados versus los anaerobios Gram negati-
dilatación cervical de 1 cm y tratadas con eritro- vos. Ello contrasta con la propuesta de la ICCA
micina (29% de las reclutadas), aumentó la inciden- ORACLE, que indica Augmentin. Tampoco la poten-
cia de partos luego de la 37a semana, llevando el cia del estudio comentado fue suficiente para des-
tiempo promedio desde la entrada al estudio al cartar la influencia sobre la morbilidad neonatal.
parto, de 22,4 a 32,5 días. A pesar del escaso tamaño La publicación más reciente sobre este tema fue
muestral de este estudio, que no permite establecer realizado por Norman y col.27 En esta ICCA, se inclu-
una clara asociación entre la flora microbiana yeron 81 pacientes en trabajo de parto prematuro,
cervicovaginal, la terapéutica antibiótica y el parto por lo demás sin complicaciones y con edad
pretérmino, surge una definida implicancia sobre gestacional entre 26 a 34 semanas o con peso fetal
los beneficios potenciales de la intervención estu- estimado por ultrasonido entre 800 gramos a 1.500
diada. gramos. Las participantes fueron aleatorizadas a
Morales y cols. 25 aleatorizaron 205 embarazadas recibir ampicilina, metronidazol o placebo. Se ob-
mediante el sistema de sobres numerados para reci- servó una prolongación significativa de la gestación
bir ampicilina, eritromicina o quedar sin tratamien- y una reducción de la morbilidad neonatal (menos
to. La dosis de droga activa utilizada fue de 500 mg enterocolitis necrotizante). Los autores destacan la
cada 6 horas durante 10 días. De las incluidas inicial- necesidad de que los resultados sean confirmados
• 62 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1999, 18 (2)en futuros estudios, pero entienden que sus resulta- sas, con las cuales facilitan su pasaje a la cavidad
dos avalan la utilización de esas intervenciones. uterina, debilitando el amnios y corion, pudiendo
Sin embargo, aún combinando los resultados de desencadenar la RPM.
todas estas ICCA persiste cierta incertidumbre so- Están disponibles satisfactorias evidencias del
bre si dando antibióticos rutinariamente se previe- efecto beneficioso de la antibióticoterapia en la
ne el parto pretérmino y sus consecuencias. RPM28-34. Crowley 22 en su revisión del tema para la
Base de Revisiones Sistemáticas “Cochrane”, halla
2. Rotura prematura de las membranas ovulares que el tratamiento profiláctico con antibióticos está
(RPM) asociado a una reducción altamente significativa
El proceso fisiopatológico involucrado en la rela- del riesgo de que el parto ocurra en la semana
ción entre infección sub-clínica y parto pretérmino siguiente al inicio del tratamiento. También se redu-
ya ha sido descripto. Además, algunos organismos ce la incidencia de infección materna pre y post
pueden producir colagenasas, mucinasas y protea- parto, así como la de infección neonatal.
Se observa una tendencia hacia la reducción de
hemocultivos neonatales positivos. Es factible que
Tabla 1: Meta-análisis de los resultados(razón de la reducción de la infección neonatal, agregada a la
ocurrencia típica-ROT) de investigaciones prolongación del período de latencia entre la RPM y
clínicas controladas aleatorizadas del el nacimiento, incrementen la sobrevida neonatal
tratamiento antibiótico profiláctico de y/o reduzcan la incidencia de síndrome de dificultad
la amenaza del parto prematuro. respiratoria. Sin embargo, la revisión no detecta
ningún efecto sobre la mortalidad perinatal.
Efecto n exp/con ROT IC 95% Una revisión más reciente, efectuada por Mercer
y Arheart 35 confirman los hallazgos ya comentados
Partoque otras con la intervención propuesta. ren o retarden el diagnóstico de una infección neo-
Los clínicos que tengan dudas sobre el papel de natal. Estos hechos podrían minimizar los benefi-
la terapéutica propuesta en la RPM, son los apropia- cios derivados de la prolongación del tiempo de
dos para participar en esta parte del estudio ORACLE, latencia (Tabla 4).
con el objetivo de evaluar si la prolongación del Esta hipótesis podría explicar por qué los meta-
período de latencia modifica la incidencia de morta- análisis no muestran reducción de la mortalidad
lidad y morbilidad perinatal. fetal ni neonatal a pesar de la prolongación del
embarazo y de la reducción de la morbilidad infec-
3. Resumen de las evidencias ciosa materna y neonatal. Por otro lado, la falta de
La evidencia de que los antibióticos podrían re- evidencia de un beneficio clínico sustantivo puede
ducir los nacimientos prematuros en mujeres con estar vinculada a que hasta el presente no se llevó a
RPM idiopática son alentadoras, pero no hay evi- cabo una ICCA con tamaño muestral lo suficiente-
dencias suficientes del impacto en otros puntos mente grande como para constatar la pregunta
finales, tales como morbilidad fetal y neonatal. La confiablemente.
ejecución del proyecto es necesario mientras per-
sista la incertidumbre (Tablas 1 a 3). Fundamentos para la elección del antibiótico
Augmentin es el nombre registrado en el Reino
El antibiótico de elección Unido para la asociación amoxicilina y ácido
¿Es posible que los antibióticos clavulánico. En algunos otros países es reconocida
produzcan más riesgos que beneficios? por el nombre Clavulina. La Augmentin puede ser
Algunos centros médicos desalientan el empleo administrada en tabletas conteniendo 250 mg de
de antibióticos de amplio espectro en las mujeres amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico. La Aug-
con amenaza de parto pretérmino ante el temor de mentin es activa contra los microorganismos gram
que faciliten el crecimiento de organismos patóge- positivos y gram negativos y contra los anaerobios. Su
nos, tales como la Candida albicans o que enmasca- absorción es similar a la de la amoxicilina. Es superior
a la ampicilina y la amoxicilina en su ac-
ción contra los bacilos coliformes y los
Tabla 4: Actividad de los antibióticos contra microorganismos anaerobios.
patógenos.
La eritromicina es activa contra mu-
Anaerobios Aerobios Otros chos gérmenes gram positivos, contra la
Clamidia trachomatis y posee cierto gra-
G Pos G Neg G Pos G Neg Ureapl Mycopl Clamidia
do de actividad contra el Ureaplasma
Metronidazol + + urealiticum. Tanto la Augmentin como la
Tetraciclina + + + + + + + eritromicina pueden ser administradas
Clindamicina + + + oralmente.
Amoxicilina + + + Aunque está autorizada para su indi-
Augmentina + + + + cación general, aún no ha sido reclama-
Eritromicina + + + + + da por los laboratorios productores la
autorización para su indicación en el
embarazo, en particular por la complejidad de inte-
grar una serie grande de embarazadas. Por ello, en
Tabla 5: Distribución de las intervenciones. el Reino Unido, se solicitó una autorización especial
para este estudio, que fue otorgada por la “Medici-
2.500 pacientes 2.500 pacientes Sub-total 1 nes Control Agencies”, bajo la forma de un “Doctors
Augmentina placebo Augmentina placebo 5.000 placebo and Dentists Exemption Certificate” (DDX).
Eritromicina placebo Eritromicina de Augmentina El espectro más amplio de actividad es el corres-
pondiente a la Augmentin y a la Tetraciclina, pero
2.500 pacientes 2500 pacientes Sub-total 2 esta última está contraindicada durante el embara-
Augmentina Augmentina 5.000 con zo debido a su potencial para dañar huesos y dien-
Eritromicina placebo Eritromicina Augmentina tes. La eritromicina ofrece el más favorable espectro
complementario para la Augmentin.
Subtotal A Subtotal B Total
5.000 placebo 5.000 con 10.000 Efectos colaterales
de Eritromicina Eritromicina incluidos Los efectos adversos son infrecuentes y cuando
ocurren son de intensidad leve y transitoria. Como
• 64 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1999, 18 (2)ocurre con casi cualquier antibiótico, pueden apa- aspectos vinculados a la elegibilidad de las pacien-
recer alguna sintomatología gastrointestinal, infec- tes. Se aconseja contactarse con el Coordinador si
ción micótica o rushes cutáneos. surgen dudas al respecto:
Los datos del “UK Committee on Safety of Medici- 1) Una paciente ingresa con 26 semanas de edad
nes” (UK CSM) y otras provistas por los producto- gestacional con presunta RPM. Se halla en
res, el riesgo de ictericia asociada a la administra- buen estado general, con frecuencia cardíaca
ción de esta asociación medicamentosa es menor a normal y sin signos de infección. Los movi-
1:50.000 por tratamiento. No han sido informadas mientos fetales están normales. La especu-
muertes vinculadas a este efecto adverso al consu- loscopía confirma la RPM.
mo de estas drogas. Criterio: Paciente pasible de ser ingresada en
el estudio ORACLE.
Diseño experimental 2) Paciente que es internada con embarazo de 32
La ICCA ORACLE es un estudio doble-ciego, pla- semanas y contractilidad uterina irregular y
cebo controlado, factorial, aleatorizado. Las pacien- dolorosa. Membranas ovulares íntegras. Fre-
tes podrán ingresar al estudio solamente una vez. cuencia cardíaca fetal normal. Orificio cervi-
Se programan cuatro intervenciones: Augmentin, cal cerrado. Se prescriben corticoides. Exa-
eritromicina, ambas o placebo. El estudio probará a men bacteriológico de orina: negativo.
todas ellas. Criterio: Paciente apta para ser ingresada en el
Eritromicina o eritromicina-placebo: vía oral con estudio ORACLE.
cubierta entérica 250 mg por dosis. 3) Paciente internada con embarazo de 32 sema-
Augmentin o augmentina-placebo: vía oral 375 mg nas y contractilidad uterina regular y doloro-
por dosis. sa. Febril y aqueja lumbalgia. El examen
Estas cuatro intervenciones posibles permiten bacteriológico de orina muestra infección y se
comparar a cada antibiótico versus el placebo y le prescribe antibióticos.
pueden proveer evidencias sobre si los dos antibió- Criterio: Paciente no apta para ser ingresada
ticos utilizados poseen efectos aditivos. en el estudio ORACLE.
Criterios de eligibilidad Procedimientos
1. Criterios de inclusión La asignación será efectuada mediante paquetes
Mujeres embarazadas con menos de 37 semanas conteniendo el tratamiento numerados aleatoria-
de gestación, con sospecha o diagnóstico de parto mente; por lo tanto, no es necesario efectuar llama-
prematuro o rotura prematura de membranas ovu- dos previos para asignar el tratamiento.
lares. El estudio deberá ser previamente presentado y
Concreta duda por parte del médico sobre si discutido con las participantes potenciales y a las
corresponde tratarlas con antibióticos. interesadas les será entregado un formulario de
“Consentimiento de Participación”. Estos estarán
2. Criterios de exclusión adosados a los paquetes sellados, que deberán es-
a) Ya le fueron administrados antibióticos den- tar disponibles en la sala de internación. Debe otor-
tro de los 7 días, o por alguna razón se piensa garse a la paciente un tiempo apropiado para consi-
que son necesarios, o existe una opinión con- derar su participación en el estudio, sin ejercer
traria a indicarlos para la prevención del par- presiones que alteren su decisión.
to prematuro. Si la paciente acepta participar, se procederá a
b) Decisión de permitir el parto prematuro. remover el envoltorio de celofán que contiene el
c) Prematurez no tan marcada como para causar correspondiente “paquete de medicación” (PdM) y a
preocupación. cumplimentar las instrucciones allí consignadas (en
d) Contraindicaciones especificadas por el mé- el dorso de la tapa del PdM).
dico tratante. Puede tratarse de antecedentes Los PdM deben ser utilizados siguiendo su orden
de alergia, ictericia o el uso de teofilina, car- numérico correlativo y cada unidad de 4 debe ago-
bamazepina, digoxina o disopiramida. tarse antes de abrir la siguiente. Si luego de la
e) Antihistamínicos, terfenamida o astemizole. lectura la paciente no acepta participar, la página
con información adosada al PdM debe ser reempla-
Ejemplos zada y el PdM regresado a su lugar de depósito.
La investigación está diseñada para acoplarse a La paciente debe firmar el consentimiento de par-
la forma actual de tratamiento de estas pacientes. Se ticipación del formulario de ingreso. El resto del for-
presentan algunos ejemplos para clarificar algunos mulario debe ser completado a continuación y cada
Estudio ORACLE: protocolo y estado actual de la investigación en la Argentina • Lede y col. • 65 •uno de sus casilleros cuidadosamente y con letra de los mismos será examinada en un subgrupo de
claramente legible. Si se utilizan etiquetas de identifi- participantes.
cación del establecimiento hospitalario, adhiera una a
cada copia del formulario mencionado. Remita la co- Desenmascaramiento
pia primera al Coordinador Obstétrico local y coloque En general no suele haber necesidad de develar
la siguiente en la historia clínica de la paciente. el tipo de droga que se está administrando, si los
A continuación abra el paquete pequeño que antibióticos están definitivamente indicados o
contiene la droga e identifique a ambos frascos con contraindicados. En esas circunstancias, las drogas
los datos de filiación de la paciente y del hospital. del estudio pueden ser simplemente suspendidas.
Prescriba la medicación tal como se lo hace habi- El desenmascaramiento de las drogas del estudio
tualmente, consignando: Estudio ORACLE: 1 com- sólo puede ser efectuado en determinadas emergen-
primido de cada frasco cada 6 horas durante 10 días cias, siempre que el manejo apropiado de la pacien-
o hasta el parto, si ocurre antes. te dependa del conocimiento de la medicación que
Identifique ambas copias del formulario de evo- estaba ingiriendo. Por ejemplo: si las tabletas son
lución, con los datos de la paciente y del hospital y ingeridas accidentalmente por un niño o si se sospe-
colóquelos en su historia clínica. Pegue en la histo- cha un cuadro anafiláctico. En tales circunstancias
ria clínica de la paciente la etiqueta autoadhesiva de el conocimiento de la medicación puede ser efectua-
identificación del estudio ORACLE, que se halla en la do en cualquier momento (24 horas los 365 días del
caja, para alertar al plantel médico de que la pacien- año) comunicándose telefónicamente con el Coor-
te está participando del mismo. dinador Regional.
Deben cumplimentarse los procedimientos lo-
cales para la prescripción de estas drogas cuando Algunas dudas habituales
la paciente es dada de alta y aún está tomando ¿Puede retirarse una paciente luego de ser
medicaciones indicadas por el estudio ORACLE. El aleatorizada para recibir la intervención?
formulario de evolución se completa cuando la NO. El formulario de evolución debe ser comple-
madre es dada de alta luego del parto. El original tado en todas las pacientes que fueron aleatorizadas
debe ser enviado por correo (respuesta postal independientemente de si tomaron o no la medica-
paga) al Coordinador Regional, para ser luego re- ción asignada. Esto es preciso para asegurar un
mitidos al Centro Coordinador General en Leicester, seguimiento completo e insesgado de las cohortes
Reino Unido. constituidas.
La información adicional sobre los recién naci-
dos que requieran internación en Unidad de Cuida- ¿Una paciente elegible, puede ser aleatorizada más
do Intensivo, será proporcionada por los coordina- de una vez?
dores pediátrico locales. NO. Una participante solo puede ser aleatorizada
El folleto informativo para los padres ha sido una vez.
desarrollado con el asesoramiento del Research
and Information Group of the National Childbirth ¿El cuidado de los recién nacidos, puede verse
Trust. afectado adversamente si el neonatólogo
desconoce el tratamiento aplicado a la madre?
Efectos adversos Se aconseja que todos los niños que presenten
La aparición de un efecto adverso severo relacio- signos de infección deben ser tratados con antibióti-
nable con la medicación del estudio debe ser in- cos. Cuando dichos signos ofrecen dudas, antes de
mediatamente referido al Coordinador Regional, decidir la prescripción de antibióticos, algunos neona-
que recogerá la información necesaria en un formu- tólogos prefieren saber si la madre los recibió y si así
lario específico y la remitirá al Centro Coordinador fue, cuáles. Sin embargo, no hay ninguna evidencia que
General. sustente el hecho de que el conocimiento de ese dato
Se denomina como efecto adverso severo a aquel: mejore las decisiones a tomar. La mejor manera de
• que resulta fatal; resolver esta incertidumbre es mediante la realización
• que ha comprometido la vida; de una investigación clínica controlada aleatorizada.
• que ha provocado discapacidad o anomalía
congénita o cáncer; ¿La información provista
• que resulta irreversible; permanecerá confidencial?
• que prolongó la hospitalización. SI. Los datos permanecerán custodiados en el Cen-
Los efectos secundarios menores no requieren tro Coordinador General en Leicester y solamente
ser informados, dado que la incidencia y relevancia serán utilizados para el trabajo de investigación. Nin-
• 66 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1999, 18 (2)gún detalle de una paciente en particular será cedido 2. Medidas secundarias de resultados
a ninguna organización sin su expreso consentimien- • nacimiento antes de la 37ª semana de gesta-
to. El Centro está afiliado a la Data Protection Agency. ción;
• edad gestacional al parto;
¿Por qué se necesita una investigación con tan • peso al nacer;
grande cantidad de participantes? • síndrome de dificultad respiratoria;
Este estudio intenta responder si los antibióticos • signos clínicos de infección neonatal confirma-
reducen la mortalidad y la morbilidad severa en recién dos por hemocultivo;
nacidos. Estos son eventos infrecuentes por lo que se • necesidad de tratamiento con surfactante;
requiere una gran cantidad de participantes para ob- • tiempo con ARM con demanda de oxígeno >21%;
tener resultados confiables. Si existe, los tratamientos • enterocolitis necrotizante
producen una diferencia en los resultados, segura- Las comparaciones entre las medidas primarias
mente que esta no será muy amplia, pero aún distin- de resultados, serán efectuadas según los siguientes
guir una diferencia moderada es importante. Se nece- grupo de tratamiento asignados:
sita gran cantidad de participantes para detectar dife- 1) Augmentina vs. Augmentina-placebo.
rencias moderadas. Por otro lado, los estudios nume- 2) Eritromicina vs. Eritromicina-placebo.
rosos son menos proclives a los sesgos y errores que 3) Augmentina-Eritromicina vs. placebo.
pueden ocurrir en los estudios pequeños. Finalmente, 4) Antibióticos (Augmentina o Eritromicina o
si el estudio es grande y los resultados confiables, la ambos) vs. placebo.
respuesta es terminante. Las comparaciones primarias y secundarias de
los resultados, serán efectuadas sobre los neonatos
Delimitación de las responsabilidades de pacientes con:
1. Responsabilidad por negligencia 1) Amenaza de parto prematuro y membranas
del cuerpo medico íntegras al momento de la aleatorización.
Antes de comenzar el reclutamiento de pacien- 2) Rotura prematura de membranas al momento
tes, el coordinador local en cada hospital, debe de la aleatorización.
obtener la conformidad de participación del Comité En los dos grupos recién referidos, se efectuarán
de Docencia e Investigación local. Las responsabili- análisis secundarios según:
dades por actuaciones negligentes del cuerpo médi- a) Edad gestacional menor a 32 semanas.
co local recaerán sobre el hospital mismo y no sobre b) Edad gestacional igual o mayor a 32 sema-
la Coordinación General del Estudio ORACLE. nas.
2. Responsabilidad ante problemas Tamaño muestral
derivados de las drogas empleadas Se requiere una muestra de por lo menos 10.000
El estudio ORACLE está financiado por el MRC y pacientes con embarazos menores a 34 semanas
no por los productores de Augmentina o eritromi- para:
cina. El MRC acepta plenamente la responsabilidad • alcanzar una potencia mayor al 95% (2p= 0.05),
emergente de su patrocinio al estudio ORACLE y en de detectar una reducción en las medidas pri-
consecuencia, se presentará en todo litigio deriva- marias de resultados del 10% al 8% entre los
do de actos no negligentes en relación a efectos hijos de madres medicadas con antibióticos
adversos de las drogas administradas en el presente versus los de medicadas con placebo;
estudio. Copia de la carta emitida por el Medical • alcanzar una potencia mayor al 70% (2p=0.05)
Research Council delimitando sus responsabilida- para detectar una reducción similar en las mis-
des está adjunta en el Anexo. mas medidas entre los medicados con ambos
antibióticos versus los que recibieron placebo;
Medidas preestablecidas de resultados • alcanzar una potencia mayor al 85% para detec-
1. Las medidas primarias de resultados, serán: tar una reducción similar entre los que recibie-
• muerte o morbilidad neonatal severa desarrolla- ron cualquiera de los antibióticos o ambos
da antes del alta hospitalaria; versus placebo.
• enfermedad pulmonar crónica (definida como la La muestra de 10.000 neonatos también permi-
necesidad de recibir oxígenoterapia a la 36ª tirá detectar con una potencia >95% una reduc-
semana pos-concepcional); ción:
• examen ultrasonográfico transfontanelar que - pequeña pero clínica y económicamente im-
muestre patología cerebral severa antes del alta portante, del 4% en la proporción de naci-
hospitalaria. mientos antes de la 37ª semana (de 67% a
Estudio ORACLE: protocolo y estado actual de la investigación en la Argentina • Lede y col. • 67 •63%) entre las madres asignadas a recibir Evaluador se han mostrado proclives a interpretar-
antibióticos versus placebo (2 p = 0,05); lo como una diferencia que sobrepase las tres desvia-
- una prolongación media de la gestación de ciones estándar en uno de los puntos finales princi-
1,5 días. pales. Aplicar este criterio tiene la ventaja que resta
La demostración de utilidad de la intervención trascendencia a la cantidad de análisis intermedios
en prolongaciones mayores de la gestación podrían que se practiquen y, por lo tanto, no hay secuencias
alcanzarse con tamaños muestrales mucho meno- predeterminadas.
res. Sin embargo, la mera prolongación de la gesta-
ción no es una medida suficiente de resultados, Organización
dado que puede asociarse a peor resultado neonatal
si su efecto extendiera la duración de un eventual Responsabilidades del Coordinador
compromiso fetal. de los médicos obstetras locales
Se obtendrán resultados más concluyentes me- Para asegurarse que todos los médicos involu-
diante la comparación de puntos finales clínicos crados en la asistencia prenatal están bien informa-
relevantes, para lo cual se requiere este enorme dos sobre las características y condiciones del estu-
tamaño muestral. dio, así como para que actúe como recordatorio
permanente, se colocarán carteles murales en los
3. Evaluacion económica consultorios de admisión y en las salas de inter-
El análisis económico estará basado, en: nación; se entregarán resúmenes con formato para
a) tipo de parto; bolsillo, ejemplares del protocolo y se mantendrá
b) la intensidad y duración de los cuidados brin- un contacto regular por carta sobre las novedades
dados a cada recién nacido, incluyendo el del proyecto.
tiempo en asistencia respiratoria mecánica
y/o en oxigenoterapia. Responsabilidades del Coordinador
Estos análisis aplicarán estimadores del costo de los médicos neonatólogos locales
diario por neonato a diferentes niveles de cuidado Asegurarse que el personal del área pediátrica
derivados de las evaluaciones económicas de unida- está bien informado sobre las características del
des de cuidados intensivos neonatales locales. estudio. Asegurarse que los formularios de los neo-
También será recogida información económica natos que ingresen a la unidad de cuidados intensi-
adicional proveniente de las distintas regiones par- vos, sean adecuadamente completados.
ticipantes.
Responsabilidades del Coordinador Regional
Análisis intermedios • Maximizar el índice de reclutamiento en su
Los análisis intermedios sobre la mortalidad y región alentando la incorporación de hospita-
morbilidad en las pacientes y neonatos incorpora- les participantes. Esto implica el mantenimien-
dos, estarán efectuados por un Comité Evaluador to de contacto regular con los responsables
independiente, cuyo Presidente es el Profesor Dr. locales en los hospitales, tanto telefónicamente
Adrian Grant (Aberdeen) y sus miembros, el Profe- como por visitas.
sor Dr. Forrester Cockburn (Glasgow), Mr. Richard • Difundir las características del estudio y sus
Gray (Oxford) y Profesor Dr. Charles Rodeck (Lon- fundamentos tanto en los hospitales partici-
dres). pantes como en los potenciales colaboradores,
El Director del Estudio y el Comité Conductor mediante actividades docentes presenciales.
(vea páginas 70 y 71) estarán informados si en algún
momento las comparaciones aleatorizadas practi- Responsabilidades del Centro Coordinador General
cadas proveen: • Proveer a todos los centros participantes de
a) sólidas evidencias sobre la existencia de dife- todos los materiales necesarios para el desa-
rencias en uno de los puntos finales principales rrollo del estudio.
entre los sujetos del grupo experimental y • Proporcionar un servicio de aleatorización acti-
control; vo durante las 24 horas, todos los días del año.
b) evidencias que podrían alterar sustancialmen- • Obtener la información necesaria sobre la evo-
te la decisión del tratamiento por parte de lución del neonato y su madre.
aquellos médicos que dudan formalmente en • Proporcionar aclaraciones sobre cualquier as-
indicar antibióticos a este tipo de pacientes. pecto del estudio.
El criterio exacto que defina “sólidas evidencias” • Enviar a los centros participantes la informa-
no está especificado, pero los miembros del Comité ción pertinente sobre la marcha del estudio.
• 68 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1999, 18 (2)• Estimular el incremento del índice de recluta- En este estudio se pretende averiguar si dos anti-
miento. bióticos, que son frecuentemente utilizados (Aug-
• Colaborar con los comités locales de ética en la mentina y Eritromicina) en el tratamiento de diversas
medida que se lo soliciten. afecciones del embarazo, pueden prevenir el parto
prematuro. Si decide participar le serán entregadas
Inclusión del nombre de todos los dos envases con tabletas. Debe tomar 1 de cada una,
colaboradores en las publicaciones finales cada 6 horas, durante 10 días. Si el parto ocurre antes,
El éxito de ORACLE es enteramente dependiente las suspenderá en ese momento.
de los colaboradores obstetras, obstétricas y pedia- Los envases contienen tabletas con alguno de los
tras, de cada hospital. Por esta razón se los destaca- antibióticos mencionados o sin ellos. El tipo de table-
rá en especial y se los nombrará detalladamente en tas que le serán entregadas será determinado por el
el informe final. azar. Ni usted ni su médico conocen qué tipo de ta-
bletas le han asignado. La información estará guarda-
Estudios subsidiarios da, pero a disposición de su médico si es necesario.
Serán bienvenidas las propuestas para vincular a Como usted sabe, en algunas personas, tomar un
ORACLE con otros estudios locales (Por ejemplo: antibiótico puede producirles algunos efectos se-
cultivos de flujo vaginal) y deben ser discutidas con cundarios, tales como náuseas, vómitos, diarrea,
el Comité Conductor antes de ponerse en práctica. reacciones alérgicas. Una de cada 50.000 mujeres
puede llegar a desarrollar cierto grado de ictericia.
Su participación no le exige ninguna concurren-
Estudio ORACLE: cia adicional al hospital, para usted o su hijo. Al
momento del nacimiento se consignarán algunos
Información a las participantes datos de su niño, que permanecerán confidenciales.
Gracias por dedicarnos unos minutos en estos Es posible que reciba un formulario, solicitando su
momentos tan particulares. Este hospital, al igual opinión sobre este estudio.
que muchos otros en el país y el mundo, participa de Si decide participar del estudio, deberá firmar un
una investigación destinada a comprobar si los an- consentimiento de participación y le serán entrega-
tibióticos pueden detener el parto prematuro. Esta das dos envases con tabletas. La participación es de
es una invitación dirigida a mujeres que, como us- su exclusiva decisión y, cualquiera que ella sea, su
ted, presentan contracciones prematuramente o atención médica no se verá afectada. Si tiene alguna
rotura de la bolsa de las aguas, para que consideren duda o desea más aclaraciones, pregúntele a su
la posibilidad de participar del mismo. médico u obstétrica.
Usted no debe participar, si: La realización de este protocolo cuenta con la
• es alérgica a la penicilina; autorización del Comité de Docencia e Investigación
• si está tomando medicaciones que contengan del hospital y la aprobación de la Administración
terfenadina (Por ejemplo: Terfemax, Terfena- Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología
dina) o astemisole (Por ejemplo: Astemisole, Médica (ANMAT).
Novo-Nastizol), que suelen ser indicados para Nuevamente, gracias por su tiempo.
tratar algunos tipos de reacciones alérgicas.
¿Cuáles son los fundamentos Habiendo satisfecho todas mis dudas, declaro
y objetivos del estudio? estar de acuerdo con participar en el Estudio ORACLE
A pesar de que en los últimos años la evolución
de los recién nacidos prematuros ha mejorado con- Apellido y Nombre: ......................................................
siderablemente, persiste elevado el riesgo de pade-
cer complicaciones respiratorias, dificultades en la .........................................................................................
succión, infecciones u otros problemas a largo pla-
zo. Cualquiera de estos problemas es complejo y Firma: ..............................................................................
constituyen una experiencia ingrata para la pacien-
te y su familia. Tipo de documento y número: ..................................
Algunos casos de parto prematuro o de rotura
prematura de la bolsa de las aguas pueden deberse Fecha: …… /…… / ……
a una infección mínima de las membranas que ro-
dean al niño. Tratar la infección con antibióticos La Augmentin es producida en el Reino Unido por
podría reducir el riesgo de prematuridad, como así SmithKline Beecham (amoxicilina 250 mg y ácido
también resultar ineficaz. clavulánico 125 mg). La Erythromycin 250 mg es
Estudio ORACLE: protocolo y estado actual de la investigación en la Argentina • Lede y col. • 69 •producida por Parke-Davis Erymax. Ninguna de las William Tarnow-Mordi Reader in Neonatal Medicine and
dos drogas están específicamente habilitadas para Perinatal Epidemiology,
su uso en el embarazo, pero entidades de control en University of Dundee, U.K.
la materia han tomado en cuenta esta indicación.
Richard Peto Professor of Medical Statistics and
Estado actual lnfirmary, Oxford. U.K. Epidemiology, CTSU, Radcliffe.
de la investigación en Argentina Trial Statiscian
Recordemos que participan 164 maternidades de
16 países. Se requiere un tamaño muestral de 10.000 Steering Committee
casos y se llevan enrolados 7.964 pacientes. Presidente:
Argentina, que inició su gestión en agosto de • Richard Lilford Obstetrics & Gynecology,
1997, a marzo de 1999 lleva incluidos 762 pacientes, University of Warwick, U.K.
reclutadas entre las 9 maternidades participantes, Integrantes:
sitas en Capital Federal, provincia de Buenos Aires • Senga Bond Director of the Centre for Health
y Salta. Dos de ellas figuran segunda y tercera en la Services Research, University
lista de centros con mayor índice de reclutamiento of Newcastle Upon Tyne, U.K.
en el mundo. La Maternidad Sardá lleva reclutados • Diana Elbourne Active Director, Perinatal Trials
85 casos. Service Unit, Radcliffe Infirmary,
Los motivos de la exclusión del estudio fueron la Oxford, U.K.
negativa a firmar el consentimiento en el 6% e infec- • Barbara Farrell Senior Clinical Trials Coordinator,
ción clínica en el 11%. La incidencia de gemelaridad N.T.U., University of Edinburgh,
fue el 24%, RPM en el 4.2% y amenaza del parto U.K.
prematuro en 87,5%. • Henry Halliday Professor of Neonatal Pediatrics,
La mediana de la EG al ingreso fue de 32 semanas Royal Maternity Hospital, Belfast,
(1er y 3 er cuartil: 29 y 34 semanas); 90% tenían menos U.K.
de 34 semanas, 26,2% entre 29 y 31 semanas y 4% • Sara Kenyon Midwife Department of Obstetrics
entre 20 y 28 semanas. & Gynaecology, University of
De las 762 embarazadas argentinas, 82.6% ya Leicester. U.K.
finalizó su participación, 15,5% continúa su gesta- • Naren Patel Consultant Obstetrician,
ción y sólo hay un 2% de pérdidas de seguimiento. La Ninewells Hospital, Dundee, U.K.
mediana de la prolongación de la gestación fueron 4 • Richard Peto Professor of Medical Statistics and
semanas independientemente del tratamiento reci- Epidemiology, CTSU, Radcliffe
bido (recordemos que el 75% de la muestra recibirá lnfirmary, Oxford, U.K.
antibióticos por el diseño del estudio). • Christopher Redman Professor of Obstetric Medicine,
El 58% de los nacimientos ocurrió al término y el John Radcliffe Hospital,
68,2% tenían más de 34 semanas. La mediana de peso Oxford, U.K.
al nacer es 2.850 gramos (1er y 3 er cuartilos: 2.250 y • William Tarnow-Mordi Reader in Neonatal Medicine and
3.250), 36,4% pesaron menos de 2.500 gramos, 6,2% Perinatal Epidemiology,
menos de 1.500 gramos y 1,4% menos de 1.000 gra- University of Dundee, U.K.
mos. El 27% requirió UTI y la mortalidad perinatal es • David J. Taylor Professor of Obstetrics &
del 36 por mil. Gynaecology, University of
No se han registrado efectos adversos fetoneo- Leicester, U.K.
natales atribuíbles a las medicaciones del estudio.
Los efectos adversos maternos suman 14 casos y han Data Monitoring Committee
sido los habituales ante el consumo de antibióticos Presidente:
(vómitos y diarrea). • Adrian Grant Director, Health Services
Research Unit, University of
Aberdeen, U.K.
Management Group Integrantes:
David J Taylor Professor of Obstetrics and • Forrester Cockburn Professor of Child Health, Queen
Trial Director Gynaecology, University of Mother’s Hospital, Glasgow, U.K.
Leicester, U.K. • Richard Gray Principal Scientist, CTSU, Radcliffe
Infirmary, Oxford, U.K.
Sara Kenyon Department of Obstetrics and • Charles Rodeck Professor of Obstetrics and
Trial Coordinator Gynaecology, University of Gynaecology, University College
Leicester. U. K. Hospital, London, U.K.
• 70 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1999, 18 (2)Advisory Group clinical significance of intra-amniotic infection
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• 72 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1999, 18 (2)También puede leer
