Aumento en el factor reumatoideo y flebotrombosis 2 estudios de cohortes de 54628 individuos de la
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Clinical Chemistry 61:2 Hemostasia y Trombosis
349–359 (2015)
Aumento en el factor reumatoideo y flebotrombosis
profunda:
2 estudios de cohortes de 54628 individuos de la
población general
Christine L. Meyer-Olesen,1,2 Sune F. Nielsen,1,2 y Børge G. Nordestgaard1,2,3*
ANTECEDENTES: El riesgo de presentar flebotrombosis ⱖ120 IU/ml presentaron un riesgo de 5 años del 10% y
profunda aumenta en los pacientes con artritis reuma- 8% de presentar flebotrombosis profunda.
toide. Evaluamos las hipótesis de que el aumento en las
concentraciones de factor reumatoideo se relacionan con CONCLUSIONES: El aumento en el factor reumatoideo en
un mayor riesgo de presentar flebotrombosis profunda en la población general se relacionó con un riesgo a largo
individuos sin enfermedad reumática autoinmunitaria en plazo hasta tres veces superior y un riesgo de un año hasta
la población general. nueve veces superior de presentar flebotrombosis
profunda.
MÉTODOS: Incluimos 54628 participantes del Copenha-
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
gen City Heart Study (Estudio del Corazón de la Ciudad
de Copenhague) (1981– 83) y el Copenhagen General
Population Study (Estudio de Población General de Co-
penhague) (2004 –12), todos con una concentración me- La flebotrombosis profunda afecta en forma anual a 1 de
dida de factor reumatoideo IgM y sin enfermedad reu- 1000 individuos (1 ), lo que causa morbilidad grave y
mática autoinmunitaria ni tromboembolia venosa. El embolia pulmonar posiblemente letal (1 ). Juntas, la fle-
resultado principal fue la flebotrombosis profunda. No se botrombosis profunda y la embolia pulmonar consti-
observaron pérdidas durante el seguimiento. tuyen la tromboembolia venosa, cuyo riesgo aumenta en
pacientes con artritis reumatoide y otros trastornos auto-
RESULTADOS: Duranteelseguimientode368381personas- inmunitarios (2–7 ). Un posible mecanismo puede rela-
años, 670 individuos presentaron flebotrombosis pro-
cionarse con el aumento en la inflamación caracterı́stico
funda. Una concentración de factor reumatoideo ⱖ en
de estas enfermedades, pero se desconoce la causa exacta
comparación con ⬍110 IU/ml demostró la asociación
(8 ).
más fuerte con la flebotrombosis profunda, con cocientes
El factor reumatoideo es un autoanticuerpo orien-
de riesgos ajustados multivariante de 9.0 (95% IC 3.1–
26) durante el seguimiento de 1 año, 4.3 (2.2– 8.5) du- tado a la región Fc de la IgG y las mediciones del factor
rante el seguimiento de 5 años y 3.1 (1.7–5.6) durante el reumatoideo se usan actualmente en la clasificación de la
seguimiento de hasta 32 años. En comparación con las artritis reumatoide (9 ). El aumento en las concentracio-
concentraciones de factor reumatoideo ⬍15 IU/ml, los nes del factor reumatoideo se observa aproximadamente
cocientes de riesgos ajustados multivariante para la fle- en el 70% de los pacientes con artritis reumatoide (10 ) y
botrombosis profunda durante el seguimiento máximo el 1%–16% de los individuos de la población general
fueron 1.3 (1.0 –1.5) para 15–29 IU/ml, 1.7 (1.0 –2.8) (11–14 ). En pacientes con artritis reumatoide, el au-
para 30 –59 IU/ml, 2.4 (1.3– 4.3) para 60 –119 IU/ml y mento en el factor reumatoideo se relaciona con marca-
3.0 (1.6 –5.6) para ⱖ120 IU/ml (tendencia P ⫽ 6 ⫻ dores de inflamación y actividad de la enfermedad (15 ).
10-7). Los resultados fueron similares en los 2 estudios en Se desconoce actualmente si las mayores concentraciones
forma independiente. Los hombres y mujeres obesos de del factor reumatoideo se relacionan con el riesgo de pre-
⬎60 años con concentraciones de factor reumatoideo sentar tromboembolia venosa.
1
Department of Clinical Biochemistry and The Copenhagen General Population Study, * Dirigir correspondencia para estos autores a: Department of Clinical Biochemistry,
Herlev Hospital (Departamento de Bioquı́mica Clı́nica y Estudio de Población General de 54M1, Herlev Hospital, Copenhagen University Hospital, Herlev Ringvej 75, DK-2730
Copenhague, Hospital Herlev) y 3 Faculty of Health and Medical Sciences, Copenhagen Herlev, Dinamarca. Correo electrónico: boerge.nordestgaard@regionh.dk.
University Hospital (Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Hospital Universitario Recibido para la publicación el 11 de septiembre de 2014; aceptado para la publicación el
de Copenhague), Copenhague, Dinamarca; 2 The Copenhagen City Heart Study, Freder- 25 de septiembre de 2014.
iksberg Hospital, Copenhagen (Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague, Hos- Previously published online at DOI: 10.1373/clinchem.2014.233296
pital Frederiksberg), Dinamarca. © 2014 American Association for Clinical Chemistry
349Evaluamos las hipótesis de que el aumento en las FLEBOTROMBOSIS PROFUNDA Y EMBOLIA PULMONAR
concentraciones del factor reumatoideo se relacionan con Realizamos un seguimiento a todos los individuos desde
un mayor riesgo de presentar flebotrombosis profunda en el dı́a del examen hasta la aparición de alguna de las
individuos sin enfermedad reumática autoinmunitaria en siguientes: flebotrombosis profunda, embolia pulmonar,
la población general. Con este propósito, medimos las muerte (n ⫽ 7988), emigración (n ⫽ 167) o enfermedad
concentraciones de plasma iniciales del factor reuma- reumática autoinmunitaria (n ⫽ 432), la que ocurriera en
toideo IgM en 54628 individuos daneses y les realizamos primer lugar. No se observaron pérdidas durante el segui-
seguimiento durante 32 años. miento. La información sobre las fechas y los diagnósticos
de todos los departamentos del hospital clı́nico en Di-
Métodos namarca (incluidos los servicios de urgencias y pacientes
ambulatorios desde 1995, pero sin incluir a los médicos
POBLACIÓN DEL ESTUDIO
generales) se obtuvieron del Registro de Pacientes de Di-
El estudio fue aprobado por el Herlev Hospital (Hospital namarca. Las fechas de muerte y diagnóstico se obtuvie-
ron de los Registros de Causas de Muerte y Central de las
Herlev), el Copenhagen University Hospital (Hospital
Personas de Dinamarca. La flebotrombosis profunda in-
Universitario de Copenhague) y los comités de ética de
cidental perteneció a la Clasificación Internacional de En-
Dinamarca, y se realizó de acuerdo con la Declaración de
fermedades, Revisión 8 (ICD-8)4 códigos 451.00, 451.08,
Helsinki. Se proporcionó un consentimiento informado 451.09, 451.90, 451.92 y 671.01– 671.09, y Revisión 10
por escrito a todos los participantes, quienes solo parti- (ICD-10) códigos 180.1–180.3, O22.3 y O87.1; la em-
ciparon en 1 de los 2 estudios. bolia pulmonar incidental perteneció a ICD-8 códigos
450.99 y 673.99, e ICD-10 códigos I26.0, I26.9 y O88.2
EL ESTUDIO DEL CORAZÓN DE LA CIUDAD DE COPENHAGUE (17 ). Este enfoque habı́a sido definido previamente por
El Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague es nosotros y otros (17, 18 ) y se validó recientemente me-
un estudio prospectivo de la población general de Copen- diante análisis de gráficos con un valor de predicción
hague que se inició en 1976 (16 ). Los participantes fue- positivo del 59% para la tromboembolia venosa diagnos-
ron seleccionado en forma aleatoria del sistema de regis- ticada en cualquier entorno y del 75% para la trombo-
tro civil nacional para representar a la población danesa embolia venosa diagnosticada durante el ingreso como
de entre 20 –100 años. Todos los participantes eran blan- paciente hospitalizado (19 ).
cos y de ascendencia danesa, como se documentó en la
información étnica en el Registro de Población Central FACTOR REUMATOIDEO
de Dinamarca, que incluye a todas las personas vivas en El factor reumatoideo IgM en plasma se midió mediante
Dinamarca. Los datos se obtuvieron a partir de muestras el uso de turbidimetrı́a (Konelab). Las muestras de
de sangre, un examen fı́sico y un cuestionario rellenado plasma del Estudio del Corazón de la Ciudad de Copen-
por el individuo, y se revisaron con un investigador el dı́a hague (n ⫽ 9657) se obtuvieron en 1981– 83 y se conge-
en que concurrieron. De los 9752 participantes del exa- laron a -20 °C hasta la medición en 2009 –10. Algunas
men de cohortes en 1981– 83, excluimos a 44 individuos muestras de plasma (n ⫽ 12211) del Estudio de Po-
con enfermedad reumática autoinmunitaria (consulte la blación General de Copenhague se obtuvieron en
Tabla complementaria 1, que acompaña la versión en lı́nea 2004 – 06 y se congelaron a -80 °C hasta la medición en
de este artı́culo en http://www.clinchem.org/content/ 2009 –10. Se obtuvieron muestras adicionales (n ⫽
32760) en 2008 –12 y se midieron en fresco inmediata-
vol61/issue2) y 51 con tromboembolia venosa en forma
mente después del muestreo. Los investigadores no esta-
previa al muestreo de sangre, lo que dejó 9657 participantes
ban al tanto de los diagnósticos de tromboembolia venosa
para los análisis.
al medirse el factor reumatoideo y vice versa.
EL ESTUDIO DE POBLACIÓN GENERAL DE COPENHAGUE
COVARIABLES
El Estudio de Población General de Copenhague es un El tabaquismo se registró como la cantidad de cigarrillos
estudio prospectivo de la población general de Di- o equivalente fumados por dı́a (1 cigarrillo ⫽ 1 g tabaco)
namarca que se inició en 2003 (16 ). Los participantes al momento del examen, junto con paquetes-años de
fueron reclutados y examinados como en el Estudio del tabaquismo acumulado (1 paquete-año⫽ 20 cigarrillos o
Corazón de la Ciudad de Copenhague. De los 46620 equivalente fumados por dı́a durante 1 año). También
participantes examinados en 2004 –12, excluimos a 534
con enfermedad reumática autoinmunitaria y 1115 con
tromboembolia venosa en forma previa al muestreo de
sangre; por lo tanto, quedaron 44971 participantes para 4
Abreviaturas no estándar: ICD-8, Clasificación Internacional de Enfermedades, Revisión
los análisis. 8; ICD-10, ICD, Revisión 10.
350 Clinical Chemistry 61:2 (2015)Factor reumatoide y trombosis venosa profunda
registramos el uso de anticonceptivos orales entre las mu- relación entre el factor reumatoideo y el riesgo de fle-
jeres premenopáusicas, terapia de sustitución hormonal botrombosis profunda mediante el uso de un modelo de
entre las mujeres posmenopáusicas, estado civil (soltero, franjas cúbicas restringidas ajustadas de múltiples varia-
casado, separado, divorciado o viudo), nivel de educación bles con 3 nudos y el uso de regresión de Cox calculada
(elemental 1–9 años de educación, secundario 10 –12 con valores logarı́tmicos del factor reumatoideo en el
años o académico ⬎12 años) y actividad fı́sica en el rango de 10 –120.
tiempo libre (⬍2 h por semana, 2– 4 h de ejercicio ligero Los cocientes de riesgos con IC del 95% se calcula-
por semana, 2– 4 h de ejercicio intenso por semana o ⬎4 ron mediante el uso de los modelos de regresión de riesgos
h de ejercicio por semana). El ı́ndice de masa corporal se proporcionales de Cox con la edad como escala de tiempo
midió con el peso en kg por la altura en metros cuadrados. e ingreso tardı́o al examen; los cocientes de subriesgos
Las concentraciones plasmáticas de colesterol total, coles- correspondientes se calcularon mediante el uso de mode-
terol de las LDL, colesterol de las HDL y proteı́na C los Fine-Gray. Los modelos multivariante se ajustaron
reactiva de alta sensibilidad se midieron mediante el uso conforme a los factores de riesgo conocidos para la trom-
de análisis de hospital habituales (Boehringer Mannheim boembolia venosa y marcadores de modo de vida y con-
o Konelab). La determinación de genotipos para el factor dición social al ingreso del estudio; es decir, edad, género,
V Leiden R506Q (rs6025) y protrombina G20210A ı́ndice de masa corporal, consumo actual de tabaco dia-
(rs1799963) se realizó conforme a lo informado anterior- rio, consumo de tabaco acumulado, tabaquismo actual,
mente (20, 21 ). La información sobre edad y género se uso de anticonceptivos orales y terapia de sustitución hor-
completó al 100%, mientras que la información sobre monal, estado civil, duración de los estudios, actividad
otras covariables se completó en ⬎97%. fı́sica en el tiempo libre, colesterol total, colesterol de las
Finalmente, obtuvimos información del Danish Pa- HDL, colesterol de las LDL y presión arterial sistólica, ası́
tient Registry (Registro de Pacientes de Dinamarca) y el como para el primer año de cualquier tipo de cáncer en
Danish Cancer Registry (Registro de Cáncer de Di- forma previa o posterior a un evento (consulte la Tabla
namarca) sobre admisiones del hospital (y contactos am-
complementaria 2 en lı́nea), hospitalización dentro de los
bulatorios de 1995 en adelante), sobre las principales
3 meses antes de un evento y cirugı́a principal dentro de
cirugı́as que requirieron anestesia general, sobre embara-
los 3 meses antes de un evento. Solo se relacionó 1 evento
zos, sobre diagnósticos de cáncer y sobre diagnósticos de
de flebotrombosis profunda con el embarazo o el perı́odo
enfermedad reumática autoinmunitaria.
postparto; por tanto, no realizamos el ajuste para esto.
Los valores de las covariables ausentes se atribuyeron me-
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
diante el uso de la imputación por regresión normal mul-
Utilizamos STATA 13.1. Corregimos las concentracio-
nes de factor reumatoideo congeladas a concentraciones tivariante; sin embargo, los resultados fueron similares
en fresco de acuerdo con los porcentiles de distribución cuando no se usaron valores imputados. Se censuró a los
para muestras en fresco y congeladas; sin embargo, cuan- individuos al momento de la emigración, al diagnosticar
do se usaron valores sin corregir, los resultados fueron cualquier enfermedad reumática autoinmunitaria, al fi-
similares a los informados. nalizar el seguimiento (10 de abril de 2013), al observar
Primero, la relación entre el factor reumatoideo y el flebotrombosis profunda o embolia pulmonar, lo que
riesgo de presentar flebotrombosis profunda se estudió en sucediera primero. En los modelos de regresión de Cox, la
una escala continua de duplicaciones del factor reuma- muerte también condujo a la censura, mientras que en los
toideo como variable independiente. Segundo, se inves- modelos de regresión de Fine-Gray, la muerte actuó
tigó la relación al comparar los individuos por categorı́as como un evento conflictivo. Las incidencias acumuladas
de factor reumatoideo. Para seleccionar los valores de se trazaron con los métodos Kaplan–Meier y Fine–Gray.
corte óptimos para las categorı́as de factor reumatoideo Para las evaluaciones de tendencias, los grupos de indi-
en análisis exploratorios, trazamos los cocientes de riesgos viduos se clasificaron del 1 al 5 conforme al aumento en
para la flebotrombosis profunda dependiente de diferen- las concentraciones del factor reumatoideo. En los análi-
tes valores de corte del factor reumatoideo, que van de sis de regresión proporcional de Cox, se analizaron de
10 a 120 IU/ml (Fig. 1). Luego, seleccionamos el umbral forma gráfica los supuestos de los riesgos proporcionales y
más bajo que dio lugar a una relación considerable entre no se observaron incumplimientos.
el factor reumatoideo y la flebotrombosis profunda y Los análisis de sensibilidad se realizaron luego del
creamos las categorı́as mediante las duplicaciones de este ajuste mediante el uso de covariables que varı́an con el
valor, lo que dio como resultado los siguientes grupos: tiempo obtenidas en el Estudio del Corazón de la Ciudad
⬍15, 15–29, 30 –59, 60 –119 y ⱖ120 IU/ml. Se crearon de Copenhague en 1991–94 y 2001– 03, luego del ajuste
gráficos adicionales mediante el uso del truncamiento posterior de la proteı́na C reactiva, el factor V Leiden
adecuado con un seguimiento de 1 y 5 años. Tercero, R506Q y la protrombina G20210A, y luego de excluir a
para examinar el comportamiento local, se examinó la los individuos con muestras de factor reumatoideo
Clinical Chemistry 61:2 (2015) 3511-Year Follow-up
A 15 HR
D 15
HR
95% CI 95% CI
10 10
Hazard ratio
Hazard ratio
5 5
1 1
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Cutpoint plasma concentration of rheumatoid factor (IU/mL) Rheumatoid factor (IU/mL)
5-Year Follow-up
B E
15 HR 15 HR
95% CI 95% CI
10 10
Haazard ratio
Haazard ratio
5 5
1 1
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Cutpoint plasma concentration of rheumatoid factor (IU/mL) Rheumatoid factor (IU/mL)
Entire Follow-up
C F
15 HR 15 HR
95% CI 95% CI
10 10
Hazard ratio
Hazard ratio
5 5
1 1
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Cutpoint plasma concentration of rheumatoid factor (IU/mL) Rheumatoid factor (IU/mL)
Fig. 1. (A–C), Riesgo de presentar flebotrombosis profunda, que compara los individuos con una concentración de factor reuma-
toideo mayor o igual que un valor de corte en comparación con uno inferior, como una función de diferentes valores de corte.
(D–F), Gráfico de franjas cúbicas restringidas de la relación entre la concentración de factor reumatoideo y riesgo de presentar flebotrombosis
profunda. Los cocientes de riesgos (HR) con IC del 95% se ajustaron mediante múltiples variables. Riesgo de flebotrombosis profunda dentro
del año del ingreso al estudio (paneles superiores), dentro de los 5 años del ingreso al estudio (paneles centrales) y en el perı́odo de
seguimiento completo (paneles inferiores). Sobre la base de 54628 individuos de la población general.
352 Clinical Chemistry 61:2 (2015)Factor reumatoide y trombosis venosa profunda
congeladas, cualquier covariable en el modo de vida au- muestran en la Fig. 2 (tendencia del orden logarı́tmico
sente, enfermedades asociadas al inicio, e individuos que P ⫽ 6 ⫻ 10-6). Durante el perı́odo máximo de segui-
presenten enfermedad reumática autoinmunitaria alguna miento, los cocientes de riesgos ajustados multivariante
vez. Asimismo, evaluamos el riesgo de presentar fle- para la flebotrombosis profunda en comparación con las
botrombosis profunda no provocada y calculamos los co- concentraciones del factor reumatoideo ⬍15 IU/ml fue-
cientes de riesgo conforme a los estratos de la flebotrom- ron de 1.3 (95% IC 1.0 –1.5) para 15–29 IU/ml, 1.7
bosis profunda al realizar análisis de subgrupos según (1.0 –2.8) para 30 –59 IU/ml, 2.4 (1.3– 4.3) para 60 –
género, edad, ı́ndice de masa corporal, hábito tabáquico, 119 IU/ml y 3.0 (1.6 –5.6) para ⱖ120 IU/ml (tendencia
concentraciones de proteı́na C reactiva y cohorte del es- P ⫽ 6 ⫻ 10-7) (Fig. 3).
tudio. Con este propósito, elegimos una concentración
lı́mite del factor reumatoideo de 38 IU/ml, correspon- ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD
diente al lı́mite superior del intervalo de referencia (9 ). El Se observaron resultados similares cuando las 2 cohortes se
lı́mite superior del intervalo de referencia fue la mayor
analizaron en forma independiente (consulte la Fig. 1
de las concentraciones de 2.5% del factor reuma-
complementaria en lı́nea); cuando se usaron las covariables
toideo, antes de la exclusión de los individuos con
que varı́an con el tiempo para el ajuste multivariante en el
enfermedad reumática autoinmunitaria. Las evalu-
aciones de interacción se realizaron mediante la intro- Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague (consulte
ducción de un término de interacción de 2 factores en la Fig. 2 complementaria en lı́nea); cuando se ajustó aún más
los modelos de Cox. el modelo ajustado multivariante para la proteı́na C reactiva
Los riesgos de 5 años absolutos de presentar fle- o el factor V Leiden y las mutaciones de protrombina (con-
botrombosis profunda (porcentajes) se estimaron me- sulte las Figs. 3 y 4 complementarias en lı́nea); y cuando se
diante el uso de modelos de regresión de Poisson, es- restringieron los análisis a los participantes con muestras de
tratificados por categorı́as de factor reumatoideo, sangre fresca y los participantes con variables ausentes,
edad, género y obesidad (ı́ndice de masa corporal ⱖ30 enfermedades asociadas al inicio o enfermedad reumática
kg/m2). autoinmunitaria (consulte las Figs. complementarias en
lı́nea 5– 8). Asimismo, los resultados fueron similares
Resultados cuando se evaluó únicamente la flebotrombosis profunda
no provocada y cuando se calcularon los riesgos mediante
Durante el seguimiento de 368381 personas-años, 670 el uso de regresión de Fine–Gray (consulte las Figs.
participantes presentaron flebotrombosis profunda y 539 complementarias en lı́nea 9 y 10). En los estratos por
presentaron embolia pulmonar. Las caracterı́sticas al mo- género, edad, ı́ndice de masa corporal, hábito tabáquico
mento del inicio de los 54628 participantes del estudio se actual y cohorte del estudio, la relación entre un estado de
muestran en la Tabla 1. factor reumatoideo positivo (⬎38 IU/ml) y un aumento
en el riesgo de presentar flebotrombosis profunda fue
FLEBOTROMBOSIS PROFUNDA considerable (Fig. 4). Sin embargo, en participantes con
La Fig. 1, A–C, muestra los cocientes de riesgos ajustados proteı́na C reactiva ⬎3 mg/l, el IC del 95% para el co-
multivariante de la flebotrombosis profunda que com- ciente de riesgo se superpuso en 1.0, pero no se observó
para a los individuos con una concentración de factor evidencia de interacción en este ni en ningún otro estrato
reumatoideo mayor o igual que un valor de corte en com-
analizado.
paración con uno inferior, como una función de diferen-
tes valores de corte, y para 3 duraciones diferentes de
EMBOLIA PULMONAR Y CUALQUIER TROMBOEMBOLIA
seguimiento. Una concentración del factor reuma-
VENOSA
toideo ⱖ en comparación con ⬍100 IU/ml demostró la
En comparación con las concentraciones de factor reu-
relación más fuerte con la flebotrombosis profunda, con
cocientes de riesgos ajustados multivariante de 9.0 (95% matoideo ⬍15 IU/ml, los cocientes de riesgos ajustados
IC 3.1–26) durante el seguimiento de 1 año, 4.3 (2.2– multivariante para la embolia pulmonar durante el segui-
8.5) durante el seguimiento de 5 años y 3.1 (1.7–5.6) miento máximo fueron 0.9 (0.7–1.2) para 15–29 IU/ml,
durante el seguimiento de hasta 32 años (media de 6.7- 1.5 (0.9 –2.5) para 30 –59 IU/ml, 1.3 (0.6 –3.0) para
año). La Fig. 1, D–F, muestra los cocientes de riesgos 60 –119 IU/ml y 1.9 (0.8 – 4.2) para ⱖ120 IU/ml (ten-
ajustados multivariante calculados mediante el uso de dencia P ⫽ 0.19) (Fig. 3). Los valores correspondientes
franjas cúbicas ajustadas para las 3 duraciones de para cualquier tromboembolia venosa fueron 1.1 (1.0 –
seguimientos. 1.3) para concentraciones de factor reumatoideo de
Las incidencias acumuladas de la flebotrombosis 15–29 IU/ml, 1.6 (1.1–2.4) para 30 –59 IU/ml, 2.0
profunda como una función de la edad mediante 5 (1.2–3.3) para 60 –119 IU/ml y 2.6 (1.5– 4.3) para ⱖ120
categorı́as de concentraciones del factor reumatoideo se IU/ml (tendencia P ⫽ 1 ⫻ 10⫺6).
Clinical Chemistry 61:2 (2015) 353Tabla 1. Caracterı́sticas de los participantes de la población general.a
Factor reumatoideo en plasma (IU/ml)
Caracterı́stica 12) 9575 (21) 1402 (18) 175 (19) 83 (22) 47 (15)
Presión arterial sistólica (mmHg) 135 (120–150) 136 (122–150) 139 (124–152) 136 (125–151) 140 (127–155) 3 × 10−15
Colesterol total (mg/dl) 217 (189–247) 217 (189–246) 220 (189–251) 220 (189–247) 217 (193–251) 0.53
Colesterol de las LDL (mg/dl) 125 (101–151) 124 (101–151) 128 (101–155) 128 (101–157) 124 (101–151) 0.46
Colesterol de las HDL (mg/dl) 56.8 (44.5–71.9) 56.1 (43.7–70.8) 56.1 (43.3–70.0) 54.5 (41.4–70.8) 58.4 (44.9–73.5) 0.001
Proteı́na C reactiva (mg/l)f 1.25 (0.74–2.08) 1.32 (0.77–2.34) 1.39 (0.83–2.59) 1.31 (0.77–2.35) 1.54 (0.86–2.93) 5 × 10−16
Factor V Leiden (R506Q) hetero 1465 (8) 236 (8) 18 (6) 13 (9) 8 (7) 0.46
u homocigóticog
Protrombina G20210A hetero u 367 (2) 53 (2) 7 (2) 3 (2) 2 (2) 0.97
homocigóticag
Primer año de cualquier tipo de 101 (12) 23 (13) 4 (14) 1 (6) 2 (13) 0.87
cáncer antes o luego de un
eventoh
Hospitalización dentro de los 3 561 (64) 112 (66) 15 (52) 8 (47) 6 (40) 0.11
meses previos a un eventoh
Cirugı́a principal dentro de los 3 42 (5) 7 (4) 2 (7) 1 (6) 0 (0) 0.87
meses previos a un eventoh
a
Los datos son n (%) o mediana (amplitud intercuartı́lica). Las caracterı́sticas se obtuvieron al momento del inicio excepto aquellos marcados con h. Los valores de P corresponden a
la evaluación de Kruskal–Wallis o la evaluación de tendencia. Para convertir las concentraciones de colesterol (mg/dl a mmol/l), se multiplica por 0.2586.
b
1 cigarrillo = 1 g tabaco.
c
Entre fumadores actuales y anteriores.
d
Entre mujeres premenopáusicas.
e
Entre mujeres posmenopáusicas.
f
La proteı́na C reactiva en plasma se midió solo en individuos incluidos en el Estudio de Población General de Copenhague (n = 44971).
g
Se determinaron los genotipos del Factor V Leiden y la protrombina G20210A solo en 21320 individuos.
RIESGO ABSOLUTO DE PRESENTAR FLEBOTROMBOSIS tración de factor reumatoideo ⬍15 fueron del 2.2% y
PROFUNDA 1.6%.
Los mayores riesgos de 5 años absolutos de presentar
flebotrombosis profunda del 10% y 8% se observaron en Análisis
hombres y mujeres obesos ⬎60 años, con concentracio-
nes de factor reumatoideo ⱖ120 IU/ml (Fig. 5); los ries- Nuestro nuevo hallazgo principal es que los individuos de
gos correspondientes en individuos con una concen- la población general con mayores concentraciones de fac-
354 Clinical Chemistry 61:2 (2015)Factor reumatoide y trombosis venosa profunda
Fig. 2. Incidencias acumuladas con Fine–Gray y Kaplan–Meier de flebotrombosis profunda mediante 5 categorı́as de concentracio-
nes iniciales de factor reumatoideo como una función de la edad.
Sobre la base de 54628 individuos de la población general.
tor reumatoideo presentaron un riesgo a largo plazo 3 enfermedad (22, 23 ), manifestaciones extrarticulares
veces superior y un riesgo de 1 año hasta 9 veces superior (24 –26 ) y enfermedad cardiovascular (27–29 ). Por
de presentar flebotrombosis profunda. tanto, dado que la inflamación sistémica se ha relacio-
Mecánicamente, los actuales hallazgos pueden com- nado con la evolución de la tromboembolia venosa (30 –
prenderse como se indica a continuación. Existe un am- 32 ), es posible que el aumento en la inflamación en pa-
plio reconocimiento de que el aumento en el factor reu- cientes con factor reumatoideo o artritis reumatoide
matoideo sirve como un marcador de la actividad de la contribuya al aumento en la incidencia de la tromboem-
enfermedad y la inflamación en pacientes con artritis re- bolia venosa (2, 8 ). De hecho, nuestras observaciones de
umatoide, y guarda relación con las mayores concentra- una posible relación entre el aumento del factor reuma-
ciones de reactivos en fase aguda (15 ), evolución de la toideo y la proteı́na C reactiva al inicio sugieren que el
Clinical Chemistry 61:2 (2015) 355Events per Age- and sex- Mulvariable
10 000 adjusted adjusted
Outcome Parcipants Events person-years HR (95% CI) HR (95% CI)
Deep venous thrombosis
Rheumatoid factor (IU/mL)Factor reumatoide y trombosis venosa profunda
Fig. 4. Riesgo de presentar flebotrombosis profunda en relación con la concentración del factor reumatoideo por encima y por
debajo del lı́mite de referencia superior (38 IU/ml) en diferentes estratos.
Los cocientes de riesgos (HR) con IC del 95% se ajustaron mediante múltiples variables. CCHS: Copenhagen City Heart Study (Estudio del
Corazón de la Ciudad de Copenhague); CGPS, Copenhagen General Population Study (Estudio de Población General de Copenhague). ‡Las
mediciones de proteı́na C reactiva estuvieron disponibles solo en el Estudio de Población General de Copenhague.
mayor riesgo de presentar flebotrombosis profunda Registro de Pacientes de Dinamarca. La clasificación
coincidió en los 2 estudios independientes y en todos los incorrecta de las enfermedades reumáticas autoinmu-
análisis de sensibilidad, incluidos todos los datos nitarias también es posible, ya que algunos individuos
analizados. pueden no haber recibido el diagnóstico o pueden
Las posibles limitaciones del estudio incluyen el haber recibido atención en centros de atención prima-
sesgo de selección; sin embargo, debido a la preselec- ria. Esto conducirı́a a valorar de forma excesiva nues-
ción de los participantes del estudio de la población tros hallazgos, dado que los individuos con enfer-
general sin conocer la concentración de factor reuma- medad reumática autoinmunitaria se encuentran en
toideo o el estado de la enfermedad, resulta poco pro- mayor riesgo de presentar tromboembolia venosa (5–
bable que el sesgo de selección explique nuestros ha- 7 ). Sin embargo, dado que el ajuste para la actividad
llazgos. Otra posible limitación es la clasificación fı́sica y las concentraciones de proteı́na C reactiva no
incorrecta del diagnóstico, en que algunos pacientes atenuaron la asociación, resulta poco probable que la
con flebotrombosis profunda y embolia pulmonar clasificación incorrecta de los diagnósticos de enfer-
pueden no haber recibido tratamiento en hospitales o medades reumáticas autoinmunitarias afecten en gran
como pacientes ambulatorios antes de la inclusión medida nuestros hallazgos. Asimismo, nuestras estima-
como pacientes ambulatorios en el Registro de Pacien- ciones de riesgos de presentar flebotrombosis profunda
tes de Dinamarca en 1995. Sin embargo, al analizar las van más allá del aumento en el riesgo informado en
2 cohortes en forma independiente, la asociación entre pacientes con enfermedad reumática autoinmunitaria
el factor reumatoideo y la flebotrombosis profunda (5, 6 ).
también es evidente en el Estudio de Población Gene- Además, no pueden descartarse los posibles factores
ral de Copenhague, que se inició después de la in- de confusión residuales ya que no logramos realizar el
clusión de las visitas de los pacientes ambulatorios en el ajuste para las enfermedades de confusión tratadas en
Clinical Chemistry 61:2 (2015) 357Men Women
Nonobese Obese
10
Nonobese Obese
Deep venous thrombosis (%)
AgeeFactor reumatoide y trombosis venosa profunda
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la Testimonio de expertos: No se declara.
presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de Patentes: No se declara.
declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de interés:
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no jugaron
Empleo o liderazgo: No se declara. papel alguno en el diseño del estudio, la selección de los pacientes
Papel del consultor o asesor: No se declara. inscriptos, la revisión e interpretación de los datos ni la preparación o
Propiedad de acciones: No se declara. aprobación del manuscrito.
Honorarios: No se declara.
Financiamiento de la investigación: B. Nordestgaard, Herlev Hospi- Agradecimientos: Agradecemos a los participantes y el personal del
tal (Hospital Herlev), Copenhagen University Hospital (Hospital Uni- Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague y el Estudio de
versitario de Copenhague). Población General de Copenhague por sus importantes contribuciones.
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