Perspectivas para el Control de ETAs Mediante el Uso de Vacunas
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Perspectivas para el Control de ETAs Mediante el Uso de Vacunas
El diseño de vacunas contra algunos de los gérmenes mas frecuentes
productores de Enfermedades Transmitidas por Alimentos ha sido objeto de un
intenso trabajo de investigación y desarrollo en las últimas décadas. Prueba de
ello, es la enorme cantidad de trabajos científicos publicados sobre el tema y la
existencia de un número importante de ensayos clínicos, en curso o concluidos.
Vacunas experimentales contra agentes como Vibrio Cholerae, Rotavirus,
Salmonella, Escherichia coli, Shigella, o Campylobacter jejuni, han sido
desarrolladas hasta diferentes niveles, estando en algunos casos en etapas de
investigación básica de laboratorio (preclínica) y en otros con ensayos clínicos en
fase 1 y 2 hasta algunos ensayos en fase 3 y 4. Las estrategias usadas para el
desarrollo de las vacunas varían, usando distinto tipo de antígenos (organismos
enteros muertos, organismos vivos atenuados, cepas heterólogas, antígenos
purificados) y/o distintas vías de administración (oral, parenteral). Existen además
situaciones de zoonosis en las que hay una población animal que funciona como
reservorio para el patógeno, el cual entra en el humano a través de los alimentos
derivados de estos animales. En estos casos se han llevado adelante estrategias
dirigidas a vacunar a los animales para evitar la situación de portadores, y en
definitiva obtener alimentos mas seguros. Probablemente, el ejemplo mas claro de
esto último se encuentra en los esfuerzo tendientes a generar una vacuna contra
S. Typhimurium o S. Enteritidis, dirigida a evitar la infección en aves de corral.
Sin embargo, y pese a todo estos esfuerzos, hasta ahora no existen
vacunas disponibles de uso masivo para ninguno de estos agentes. Sumado a
ello, en algunos casos, debieron detenerse ensayos clínicos en curso, debido a
reacciones adversas observadas en los individuos vacunados.
La mayor parte de la investigación y desarrollo sobre estas vacunas ha sido
llevado a cabo en países industrializados, y ha sido pautado por dos objetivos
fundamentales: por un lado el interés de contar con vacunas de uso masivo para
agentes como rotavirus, ya que estudios de costos económicos llevados adelante
en U.S.A., permitieron concluir a las autoridades de ese país, que el uso de
vacunas era claramente ventajoso, comparado con los perjuicios económicos que
acarrea la enfermedad. Por otro lado, la investigación en otras vacunas, como el
caso del cólera, se ha conducido pensando fundamentalmente en vacunas que
permitan evitar la diarrea de viajeros, ya que el aumento del turismo internacional
ha hecho que una gran cantidad de turistas del primer mundo se desplacen a
zonas donde la higiene en el manejo de lo alimentos es menor. En buena parte de
los casos, el objetivo de la inmunización es proteger directamente a la población
de riesgo (niños, viajeros).
En ese contexto surge claro el hecho de que, aun en casos como el cólera,
en los que se han logrado grandes avances y existen vacunas probadas en
ensayos clínicos fase III, éstas tienen precios que hacen muy difícil que puedan
ser usados en forma masiva en niños en nuestra región. En un informe de la OMS,
201se objetiva que las vacunas orales contra el cólera recomendadas por esa
Organización, aún no están listas para ser usadas en los países de la Región. Los
costos de las vacunas limitan su adquisición, su efectividad no es conocida en las
áreas endémicas y no se recomienda su uso en casos de desastres.
Situación actual del estado de desarrollo de algunas vacunas para agentes
responsables de ETAs.
De acuerdo al registro de la OMS, hasta el año 2000, se habían llevado a
cabo alrededor de 43 ensayos clínicos con distintos candidatos vacuanes contra
alguno de estos agentes (Tabla 1).
Tabla 1.- Status de ensayos clínicos para vacunas contra patógenos causantes de
ETAs, (registro de la OMS al 31/12/1999)
No. de No. de No. de No. de ensayos
Agente ensayos ensayos ensayos a discontinuados Total
terminados en curso comenzar
V.cholarae 11 5 0 0 16
E.coli 5 2 1 0 8
(ETEC)
Shigella 1 2 0 0 3
S.Typhi 2 1 1 1 5
Rotavirus 2 3 1 5 11
Total 21 13 3 6 43
El tipo de vacuna probadas a nivel clínico ha sido fundamentalmente
vacunas orales a microorganismos muertos o vivos atenuados (Tabla 2). En
algunos casos como cólera existen incluso estudios de perspectiva epidemiológica
(fase IV)
202Tabla 2.- Características de las vacunas incluidas en el registro de ensayos
clínicos de la OMS (2000)
Agente/vacuna Tipo de Ruta de Antígeno(s) /
vacuna administración cepa(s)
E. coli Organismos Oral Cepas de ETEC
enterotoxigénico muertos expresando
(ETEC) antígenos CF/1,
CS1, CS1+CS3,
CS4, y CS5;
Rotavirus Cepa híbrida Oral Tetravalente
simio-humana (RRV-simio, G1,
viva atenuada G2, G40
Rotavirus Cepa animal Oral Monovalente, tipo
(corderos) A, subgrupo1,
viva atenuada cepa G10P
Shigella Viva atenuada Oral S. flexneri 2a,
SC602
V. cholerae Viva Oral Cepa 01,
atenuada, CVD103-HgR
liofilizada
V. cholerae Viva Oral Cepa 0139,
atenuada, mutant CVD
liofilizada
V. cholerae Viva Oral Cepa 0139,
atenuada, Bengal-15
liofilizada
V. cholerae Organismos Oral Subunidad beta
muertos de toxina colérica
recombinante;
Cepa 01 céluas
enteras
V. cholerae Organismos Oral Cepa 01 céluas
muertos enteras + cepa
0139
S. Typhi Viva atenuada Oral Cepa CVD908-
htrA
S. Typhi Polisacárido Intramuscular Polisacárido Vi
purificado
203Vacunas para la prevención del cólera
La búsqueda de vacunas efectivas para el control del cólera se ha
centralizado en el diseño de preparaciones consistentes en bacterias muertas o
atenuadas que sean administradas por vía oral, y que puedan conferir protección
duradera por varios años luego de la administración de una o varias dosis. La
posibilidad de generar inmunidad duradera contra Vibrio cholerae, ha quedado
demostrada a partir de resultados de estudios epidemiológicos y experimentos de
desafío, de los que se pudo comprobar que los individuos que se recuperan de
una primer infección desarrollan una fuerte inmunidad que dura muchos años
contra el patógeno.
Los tipos de vacunas orales en desarrollo son fundamentalmente dos: por
un lado bacterias muertas a las que se le agrega subunidad B de la toxina colérica
(CTB) purificada, para aumentar su inmunogenicidad por vía oral, y por otro la
construcción de cepas de V. Cholerae atenuadas por ingeniería genética.
En un ensayo clínico de campo llevado a cabo en Asia con el primer tipo de
vacuna, se comprobó que aun cuando es posible alcanzar un nivel de protección
de alrededor del 50%, era necesario usar para ello múltiples dosis administradas a
lo largo de 4 meses y el porcentaje de protección en niños, que constituyen el
principal grupo de riesgo, era mucho menor. Desde entonces esta vacuna ha sido
mejorada incluyendo cepas que tienen gran incidencia en esa región.
En otra estrategia, varias cepas de V. Cholerae han sido atenuadas y probadas
como vacunas. Un candidato vacunal, CVD103Hgr, se preparó eliminando la
subunidad A de la toxina colérica, ya que esta es la responsable de la actividad
tóxica. Esta vacuna ha sido ensayada en fase I en adultos y niños en América
Latina y demostró ser segura e inmunogénica. Sin embargo, en ensayos
posteriores de eficacia con la misma vacuna, no lograron demostrar que fuera
efectiva para prevenir el cólera. Pese a ello, esta vacuna ha sido licenciada en
Canadá y algunos países europeos, y nuevos ensayos clínicos están siendo
llevado a cabo.
Por otro lado, es interesante destacar que una vacuna a bacteria muerta
desarrollada a nivel nacional en Vietnam conteniendo 4 cepas de alta incidencia
en la región y sin CTB, ha demostrado generar buenos porcentajes de protección
contra las cepas incluidas en la vacuna, requiriendo menor número de dosis y sin
necesitar cadena de frío para su mantenimiento. Esto demuestra nuevamente la
importancia que tiene mantener líneas propias de desarrollo de vacunas a nivel
regional.
Vacunas contra E. coli enterotoxigénica.
E. coli enterotoxigénica (ETEC) es la segunda causa a nivel mundial, luego
de rotavirus, de deshidratación severa por diarreas. Sumado a ello, este patógeno
es considerado el mayor causante de diarreas en viajeros, afectando sólo en
Estados Unidos a 8 millones de personas por año. Ensayos en voluntarios
demostró que la infección con ETEC genera inmunidad protectora frente a nuevos
204desafíos con la misma cepa. Esto abrió el camino para que se desarrollasen y
ensayasen varios candidatos vacunales basados en cepas atenuadas de ETEC
que pudiesen imitar una primo infección pero sin causar enfermedad. En
sucesivos estudios se demostró que la protección correlacionaba con el desarrollo
de IgA secretoria a nivel intestinal contra un antígeno particular: CFA. Una vacuna
conteniendo una mezcla de 5 cepas inactivadas de ETEC que en su conjunto
expresan las principales variantes de CFA está siendo extensamente probada en
voluntarios en varios países del mundo, y hasta ahora ha demostrado ser segura y
producir respuestas de anticuerpos similares a la producida durante la infección.
Esta vacuna contiene además CTB producida en forma recombinante, ya que
además de servir como adyuvante oral, genera respuestas inmunes cruzadas con
la toxina lábil (LT) de ETEC.
Alternativamente se ha producido y ensayado en voluntarios, un prototipo
vacunal que consta de varios tipos de CFA encapsulados en microesferas
biodegradables.
A nivel experimental se encuentran una vacuna comestible en la cual el antígeno
LT se incluye en plantas comestibles, y la construcción de vacunas multivalentes
que consisten en cepas atenuadas de Salmonella y Shigella que expresan CFA de
ETEC.
Vacunas contra Salmonella
La salmonellosis como causante de ETAs tiene dos etiologías bien
diferenciadas: las causadas por S.Typhi responsables de enfermedad sistémica
(fiebre tifoidea), y las causadas por Salmonella no-tifoidea que generalmente
provocan un cuadro de gastroenteritis autolimitado. Los serotipos mas frecuentes
causantes de gastroenteritis en humanos han sido S. Typhimurium y S. Enteritidis,
aunque por lo general se ha dado que en cada momento histórico una de las dos
es la predominante..
Las estrategias seguidas para el desarrollo de vacunas contra la
salmonellosis, han estado dirigidas casi en su totalidad a desarrollar vacunas
contra S. Typhi para uso humano por un lado, y por otro al desarrollo de vacunas
contra S. Typhimurium o S. Enteritidis para uso veterinario, como forma de
prevenir la infección en los animales portadores que funcionan como reservorio
contaminante.
Si bien existe una vacuna licenciada contra S. Typhi que consiste en
bacterias muertas aplicable por vía parenteral, esta vacuna es usada muy
raramente en países industrializados y escasamente en países del tercer mundo,
ya que su efectividad es muy limitada y genera frecuentemente reacciones
adversas. La administración oral de bacterias muertas, aunque no es
reactogénica, no es tampoco efectiva como inmunógeno. En la actualidad, los
esfuerzos de desarrollo de vacunas efectivas contra S. Typhi, están orientados
fundamentalmente en dos estrategias distintas: el uso del polisacárido Vi
purificado como inmunógeno, y el uso de cepas atenuadas como vacunas orales.
205Distintos ensayos clínicos con la vacuna de Vi, demostraron que una sola dosis de
esta vacuna tiene una eficacia de 72-80%, lo cual lo hace una vacuna muy
adecuada para uso en lugares del tercer mundo donde la incidencia es muy alta.
Mas recientemente se ha demostrado que la inmunogenicidad de esta preparación
se puede incrementar conjugando el polisacárido a una proteína portadora, y en
particular se ha usado mutantes de la toxina lábil de E. coli, con la idea de obtener
una vacuna multivalente contra Salmonella y E. coli.
En el área de vacunas orales, la vacuna Ty21a ha sido extensamente
probada en Egipto y Chile y aunque se ha demostrado claramente su falta de
reactogenicidad y una inmunogenicidad razonable, también ha quedado claro que
la eficacia varía con el tipo de formulación y entre distintas poblaciones blanco.
Desde 1991 se encuentra licenciada para su uso en los Estados Unidos, y en la
actualidad se usa fundamentalmente como vacuna para viajeros. Recientemente
la OMS ha sugerido la necesidad de realizar ensayos comparativos entre estas 2
vacunas, para poder contar con información necesaria para futuras
recomendaciones de uso de las mismas en áreas que están severamente
afectadas por tifoidea.
Por otro lado, existen varios candidatos vacunales de Salmonellas
racionalmente atenuadas por ingeniería genética. Esto incluye mutaciones en
factores de virulencia (phoP/phoQ, dam) o genes de expresión constitutiva (cepas
aro, cya/crp, etc.). Ensayos clínicos con estas cepas han demostrado que es
necesario contar con varias mutaciones juntas en aras de obtener una cepa
suficientemente atenuada en humanos.
A nivel de vacunas veterinarias, los esfuerzo se han centrado en desarrollo
de una vacuna para pollos, ya que se considera la población avícola como uno de
los reservorios más importantes de Salmonella causante de ETAs. En esta área, si
bien se han desarrollado vacunas inactivadas, buena parte de los esfuerzos en
investigación se han dirigido a construir cepas atenuadas por ingeniería genética
para su uso como vacunas.
Una de las mas probadas son las vacunas con deleciones en genes de las
vías de los compuestos aromáticos, lo cual convierte a las bacterias en
auxotróficas para compuestos aromáticos no presentes en los tejido de su
huésped. Por tanto, si bien la bacteria puede invadir, persistirá sólo por un período
limitado de tiempo, durante el cual genera una fuerte inmunidad.
En nuestro país, y desde hace varios años nos encontramos trabajando en el
desarrollo de una vacuna con estas características, preparadas a partir de cepas de
S. Enteritidis aisladas durante los brotes que se vienen produciendo regularmente
desde 1995. Los resultados de caracterización genotípica de estas cepas, nos han
permitido identificar algunos genotipos mayoritarios y otros minoritarios, y a partir de
ellos hemos preparados prototipos vacunales que están siendo ensayados en
poblaciones controladas de pollos.
Resultados obtenidos en dichos ensayos, demuestran que aves vacunadas con
una o dos dosis de estas vacunas, tienen una reducción drástica en la secreción
206de una cepa infectante, minimizando por tanto la posibilidad de que Salmonella
entre en la cadena de alimentos a través de huevos contaminados. A partir de
estos resultados, es posible plantearse avanzar en una política de vacunación de
la población aviar como forma de reducir la posibilidad de brotes en humanos.
Vacunas contra Shigella
La shigellosis es endémica a nivel mundial, aunque los serotipos
predominantes varían en diferentes regiones del mundo. En países
industrializados, el serotipo mas frecuentemente encontrado es S. sonnei,
mientras que S. flexneri es mas frecuente en países del tercer mundo.
Está demostrado que los antígenos O somáticos son inmunógenos
importantes y que cepas atenuadas pueden ser buenas vacunas sobretodo si
logran estimular respuesta a nivel de mucosas. Cepas de Shigella con distintos
tipos de atenuaciones (factores de virulencia, mutantes auxotróficas etc.) se han
probado en ensayos clínicos en números reducidos de pacientes mostrando
ciertos niveles de inmunogenicidad e inclusive protección en desafíos en
voluntarios. Otras aproximaciones han consistido en vacunas conjugadas
polisacárido-proteína de aplicación parenteral, las que han demostrado en
ensayos randomizados y doble ciego en voluntarios militares, hasta 74% de
protección.
Vacunas para Rotavirus
Rotavirus es la primera causa de diarreas severas in niños tanto en países
industrializados como países del tercer mundo, y por ello la búsqueda de una
vacuna efectiva contra este patógeno ha sido de alta prioridad para compañías
productoras de vacunas y comunidades académicas. En agosto de 1998 se
licenció para uso en Estados Unidos la primer vacuna contra rotavirus, que
consistía en una vacuna tetravalente preparada con cepas de virus que eran
híbridas humano-mono. Sin embargo, y pese a la expectativa generada por esta
vacuna, la misma debió ser retirada del mercado un año después, cuando quedó
comprobado que existía un riesgo de invaginación intestinal mas elevado en niños
que habían recibido la vacuna.
Aunque luego de esta experiencia ningún otra vacuna para rotavirus ha sido
licenciada, existe una gran cantidad de trabajos a nivel de investigación y
desarrollo en nuevas vacunas, con ensayos clínicos finalizados o en curso. Una
nueva vacuna combinando esta vez cepas de virus humanas y bovinas , ha
demostrado en ensayos en humanos, generar protección similar a la humano-
mono.
Varios otros candidatos están siendo investigados con mayor o menor
grado de desarrollo. El uso de una cepa viral, aislada de un niño asintomático y
reatenuada por pasaje en cultivo celular, está siendo ensayada en fase II en
207niños. Otras 2 cepas mas, aisladas de humanos, están también siendo evaluadas
en fase I en distintos lugares del mundo. Alternativamente, existen proyectos en
curso de construcción de cepas seudovirales, a partir de baculovirus expresando
proteínas de rotavirus, o virus encapsulados en microesferas para ser usados en
forma oral e incluso prototipos de vacunas a ADN de administración parenteral u
oral. Sin embargo, es claro que cualquier nueva vacuna para rotavirus, que
efectivamente llegue a ser licenciada para uso en humano, deberá poder
demostrar ser suficientemente segura, para excluir el temor a reacciones adversas
provocados por la experiencia anterior.
Conclusiones
En los últimos años se ha avanzado considerablemente en el desarrollo de
vacunas contra algunos de los patógenos causantes mas frecuentes de ETAs, y
se han llevado a cabo un número importante de ensayos clínicos, para evaluar su
inmunogenicidad, falta de reactogenicidad y eficacia. Existen problemas
fundamentales a ser resueltos para que todo el gran desarrollo científico y
tecnológico que se está llevando a cabo, pueda redituar en un mejoramiento de
las condiciones de salud de la población de nuestros países. Las nuevas vacunas
requieren una enorme inversión en investigación y desarrollo, y es esperable que
cada uno de sus componentes, así como cada paso del proceso de producción de
las mismas, este sujeto a patentes y derechos intelectuales. Todo esto hace que
los precios finales a los que este nuevo tipo de vacunas se encuentren
disponibles, sean muy superiores a los de las vacunas convencionales, limitando
por tanto, las posibilidades de uso masivo fuera de los países mas ricos.
En ese sentido consideramos de importancia fundamental la posibilidad de
generar en nuestros países líneas de investigación y desarrollo propias en nuevas
vacunas.
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