RECOMENDACIONES PARA EL ESTUDIO Y MANEJO FARMACOLÓGICO EN PACIENTES ADULTOS CON SOSPECHA DE INFECCIÓN POR SARS-COV-2 (COVID-19)
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DOCUMENTOS
Recomendaciones para el estudio y manejo
farmacológico en pacientes adultos con sospecha
de infección por SARS-CoV-2 (COVID-19)
Documento conjunto de Sociedad Chilena de Infectología,
Sociedad Chilena de Medicina Intensiva y Sociedad Chilena
de Enfermedades Respiratorias. Octubre 2020
Elaborado por:
- Comité de Antimicrobianos Sociedad Chilena de Infectología (SOCHINF): Dr. Jorge Pérez, QF. Ruth Rosales,
QF. Fernando Bernal, Dr. José Miguel Arancibia, Dra. Daniela Pavez, QF. Claudio González,
Dra. Luz María Fuenzalida, Dra. Regina Pérez, Dra. Mirta Acuña, Dra. María Eugenia Pinto.
- Sociedad Chilena de Medicina intensiva (SOCHIMI): Dra. Cecilia Luengo, Dr. Tomás Regueira,
QF. Mariana Arias, QF. Paula Impellizzeri, QF. Cristian Paredes, QF. Rubén Hernández.
- Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias: Dr. Francisco Arancibia, Dr. Raúl Riquelme.
- Colaborador: Dr. Leonardo Chanqueo.
Recommendations for the study and pharmacological management in adult patients
with suspected infection by SARS-CoV-2 (COVID-19)
Introducción “COVID-19”, una pandemia, la cual se ha con-
vertido en una emergencia sanitaria mundial.
El 31 de diciembre de 2019, las autoridades La COVID-19 produce un cuadro respiratorio
de la ciudad de Wuhan en la provincia de Hubei, que se manifiesta en 80% de los casos como una
China, reportaron 27 casos de síndrome respirato- infección respiratoria alta leve2. Sin embargo, en
rio agudo de etiología desconocida. El 7 de enero 20% puede producir una neumonía con distintos
de 2020, las autoridades chinas informaron la grados de hipoxemia que requiere hospitaliza-
identificación de un nuevo coronavirus, denomi- ción o bien, descompensación de una patología
nado “Coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio crónica del paciente infectado que también deba
Agudo Severo (SARS-CoV-2)”, como agente hospitalizarse. De este grupo, 5 a 16% requerirá
etiológico de este síndrome1. El 3 de marzo se ingresar a una Unidad de Cuidados Intensivos
diagnosticó el primer caso de infección por virus (UCI), principalmente por hipoxemia grave,
SARS-CoV-2 en Chile. El 11 de marzo, la Or- con necesidad de ventilación mecánica invasiva
ganización Mundial de la Salud (OMS) declaró (VMI). Si bien se ha estimado la letalidad global
la infección por SARS-CoV-2, denominada de la COVID-19 entre 2 y 7%, dependiendo de
Estas recomendaciones pueden variar según evolucione nuestro conocimiento acerca de la enfermedad y la situación
epidemiológica.
La evidencia actual es limitada y sujeta a cambios y actualizaciones.
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los factores de riesgo de la población y la capaci- rimientos de oxígeno, necesidad de soporte
dad de respuesta del sistema sanitario, la morta- ventilatorio.
lidad en los pacientes que requieren VMI puede • Unidad de Cuidados Intensivos: Necesidad de
sobrepasar el 60%. VMI y/o con inestabilidad hemodinámica.
La emergencia y excepcionalidad de esta • También puede utilizarse para evaluar la gra-
situación conllevan que, actualmente, no exista vedad al ingreso, los criterios de neumonía
medicamento específico alguno, aprobado para adquirida en la comunidad (NAC) según In-
el tratamiento de COVID-19, basando su mane- fectious Disease Society of America/American
jo en medidas de soporte precoz. No obstante, Thoracic Society (IDSA/ATS) (Anexo 2).
la elevada letalidad de los casos más graves • Se sugiere considerar hospitalización en
ha llevado a buscar alternativas potenciales de pacientes con neumonía al momento de la
tratamiento en fármacos con otras indicaciones. evaluación, que se sospeche puedan agravarse,
Hasta la fecha, se han publicado varios reportes porque presenten factores de riesgo tales como
de casos y protocolos de manejo farmacológico edad > 65 años y/o co-morbilidad relevante
de países europeos y asiáticos que ya han sido (patología cardiovascular, diabetes mellitus,
afectados por esta pandemia, y últimamente, enfermedad respiratoria crónica, inmunosupre-
están apareciendo los reportes preliminares de sión) (Tabla 2).
estudios aleatorizados utilizando algunos de
estos fármacos en pacientes en diferentes etapas Estudio inicial de pacientes COVID-19 que
evolutivas y con distintos niveles de gravedad de cumplen criterios de hospitalización21,22
la enfermedad. • Panel viral respiratorio completo o acortado
Dado que la administración de estos fármacos (influenza A/B y VRS), si la situación epide-
a pacientes con COVID-19 constituye un uso miológica lo amerita.
“fuera de indicación”, los profesionales de las • Hemocultivos periféricos2 en caso de sospecha
Sociedades Chilenas de Infectología (SOCHINF), de sobreinfección bacteriana.
Medicina Intensiva (SOCHIMI) y Enfermedades • Gases arteriales, electrolitos plasmáticos, he-
Respiratorias (SER), creemos que es importante mograma, proteína C reactiva (PCR), LDH,
analizar cuidadosamente la evidencia publicada pruebas hepáticas, glicemia, creatinina, CK
respecto de dichos fármacos y el balance riesgo- total, dímero D (DD). En caso de tener dispo-
beneficio durante su utilización, para ofrecer a nible: ferritina, fibrinógeno y troponina.
quienes manejan este tipo de pacientes una reco- • Radiografía de tórax PA/lateral.
mendación que sea potencialmente beneficiosa, • Tomografía computarizada (TC) de tórax: Si
cuyos riesgos sean mínimos y que sea factible de radiografía es normal, y existe alta sospecha
aplicar en la mayor parte de los centros asisten- diagnóstica, se recomienda realizar TC de tó-
ciales de nuestro país. rax de estar disponible. Priorizar TC de tórax
en pacientes hospitalizados o sintomáticos con
factores de riesgo. En pacientes que ingresan
Métodos diagnósticos de infección a la unidad de paciente crítico se recomienda
por SARS-CoV-23-19 realizar TC de tórax.
• Estudiar otras etiologías de infección respira-
Ver Tabla 1. toria: Antígenos urinarios para Streptococcus
pneumoniae y Legionella pneumophila (neu-
monía grave) de estar disponibles, si el paciente
Criterios de hospitalización, estudio y manejo se encuentra en Unidad de Cuidados intensivos
general inicial o con sospecha de sobreinfección bacteriana.
• Baciloscopias2 y cultivo para micobacterias
Criterios de hospitalización según expresión clínica.
• Paciente con COVID-19 y reagudización de • Serología para VIH.
alguna co-morbilidad, con o sin neumonía. • Ante cuadro clínico muy sugerente de CO-
• Paciente con neumonía y requerimientos de VID-19 con reacción de polimerasa en cadena
oxígeno: (RPC) inicial negativa, ésta debe repetirse para
• Se pueden utilizar criterios CURB-65 (mayor aumentar sensibilidad, idealmente de tracto
a 2) para decidir hospitalización (Anexo 1). respiratorio inferior.
• Sala básica: En caso de estabilidad clínica y • Considerar serología en paciente con alta sos-
requerimientos de oxígeno hasta 4 l/min. pecha clínica, RPC negativa y sintomático más
• Unidad de Cuidados Intermedios: Altos reque- de 10 días.
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COVID-19: RECOMENDACIONES PARA SU ESTUDIO Y MANEJO FARMACOLÓGICO EN PACIENTES ADULTOS
Tabla 1. Métodos diagnósticos
Amplificación de ácidos nucleicos Detección de anticuerpos
(TAAN)
¿Qué detecta? Presencia de material genético (ARN) del Anticuerpos principalmente contra
virus en la muestra. proteína spike (S) y nucleocápside (N)
de SARS-CoV-2 (IgA, IgM e IgG)
Tipo de muestra Tracto respiratorio superior: • Sangre total (venopunción)
• Hisopado nasofaríngeo y orofaríngeo • Sangre capilar (punción digital)
• Hisopado nasofaríngeo • Suero o plasma
• Hisopado orofaríngeo
• Hisopado nasal
Tracto respiratorio inferior: (Ideal en IRA
grave por mayor sensibilidad, pero presenta
mayor riesgo de generar aerosoles)
• Esputo no inducido
• Aspirado endotraqueal
• Lavado broncoalveolar
Métodos disponibles rRT-PCR, rRT-PCR POCT, RT-LAMP, ELISA, quimioluminiscencia, Inmunocro-
CRISPR matografía (ICG)
Positividad según • Peak de positividad: 5-6 días desde ini- Mediana de seroconversión:
días de evolución y ciado los síntomas • IgM: día 10-12
gravedad (valores muy • Se negativiza a partir del día 8 de inicia- • IgG: día 12-14
variables según estu- do los síntomas
dios disponibles) • Desde el día 8 al 22 sería positiva en La detección de Ac después de la
Figura 1 muestras de esputo o heces 1ra semana es de sólo 30%, 70% durante
la 2da y más de 90% en la 3ra semana
Utilidad • Técnica de referencia y de elección para • Como estudio complementario en pa-
el diagnóstico de COVID-19 cientes sospechosos con RPC negativa,
presentación tardía o complicación se-
cundaria (Ej. PIMS) o pacientes sin RPC
realizados. Ideal 2 a 3 semanas después
del inicio de síntomas
• Estudios epidemiológicos de prevalencia
poblacional o comunitarios
• Estudios de prevalencia puntual como
personal de salud, adultos mayores o
mujeres embarazadas.
• Detección de pacientes expuestos al virus
y posibles donantes de suero hiperinmune
• Evaluación de vacunas
Limitaciones de la serología SARS-CoV-2:
• Pueden existir falsos positivos por reacti-
vidad cruzada con otros coronavirus
• Se desconoce si una serología positiva
otorga inmunidad o protección contra
una reinfección
• No está claro cuánto tiempo permanecen
detectables los anticuerpos IgM e IgG en
el tiempo
• Algunas personas no desarrollan anti-
cuerpos detectables después de la infec-
ción por COVID-19
• La interpretación debe ser realizada en
base a la clínica, epidemiología, preva-
lencia de la enfermedad, S, E y VPP
S: sensibilidad; E: especificidad; VPP: valor predictor positivo. rRT-PCR: real time reverse transcriptase polymerase
chain reaction; POCT: point of care testing; RT-LAMP: reverse transcription loop-mediated isothermal amplification;
CRISPR: clustered regularly interspaced short palindromic repeats; PIMS: síndrome inflamatorio multisistémico pe-
diátrico.
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Figura 1. Métodos diagnósticos para SARS-CoV-2 (adaptada de “Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2”20).
Tabla 2. Factores de riesgo de paciente de neumonía grave por COVID-19
Epidemiología Clínica Laboratorio
Edad > 65 años Frecuencia respiratoria (FR) Dímero D > 1.000 ng/ml
> 30 (CURB-65) (Anexo 1)
FR > 25 en < 50 años o > 30 en
> 50 años
(SMART-COP)
Enfermedad pulmonar Frecuencia cardíaca > 125 lpm Proteína C reactiva > 100 mg/L
Enfermedad renal crónica SatO2 < 90% con O2 ambiental en LDH > 245 U/L
> 50 años o < 93% en < 50 años
Diabetes mellitus Confusión mental Troponina elevada
Hipertensión arterial Mala perfusión distal Linfopenia
Enfermedad cardiovascular CURB - 65 ≥ 2 (Anexo 1) Creatinina kinasa > 2 veces valor de
referencia
Uso de biológicos Obesidad IMC ≥ 30 Ferritina > 300 ug/L
Receptor de transplante u hospedero Imagen de neumonía multifocal o
inmunocomprometido presencia de efusión pleural
Manejo inicial de pacientes hospitalizados con bolsa y mascarilla autoinflable, reanima-
• Precauciones para el manejo de los pacientes: ción cardiopulmonar, ventilación mecánica no
Precauciones estándar (higiene de manos) + invasiva, traqueostomía, broncoscopia, aspira-
precaución de contacto (delantal manga larga ción abierta de vía aérea, cambiar mascarilla
y guantes) + precaución de gotitas (mascarilla quirúrgica por una N95 o equivalente.
quirúrgica) y uso de antiparras o escudos facia- • Se debe ajustar a protocolo de IAAS (infeccio-
les. nes asociadas a la atención en salud) de cada
Frente a procedimientos productores de aero- institución.
soles: kinesioterapia, intubación, ventilación • Oxígeno según requerimientos.
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• En caso de neumonía: • No suspender terapia corticosteroidal ni inha-
- Ante sospecha de sobreinfección bacteriana, ladores con corticosteroides en pacientes que
iniciar tratamiento antimicrobiano empíri- tienen indicación por patología crónica.
co para NAC (Neumonia adquirida en la • No cambiar o suspender antihipertensivos
comunidad) según corresponda. Si ésta se ARA2 (antagonistas de los receptores de an-
descarta, suspender tratamiento precozmen- giotensina II) o IECA (inhibidores de la enzi-
te para evitar inducción de resistencia. ma convertidora de angiotensina) si el paciente
- Iniciar oseltamivir si la vigilancia de virus es usuario.
respiratorio muestra aumento de circulación • En pacientes con requerimiento de O2 y uso
de virus influenza: de musculatura accesoria, se recomienda in-
▪ 75 mg c/12 h, en pacientes con aclara- tentar estrategia de prono vigil, y cánula nasal
miento de creatinina ≥ 60 ml/min por 5 a de alto flujo (CNAF) + mascarilla quirúrgica.
10 días. Esto permite manejar adecuadamente a un
▪ 30 mg c/12 h en aclaramiento de creati- porcentaje de pacientes con hipoxemia, evi-
nina ≥ 30 y < 60 ml/min. tando llegar a la VMI o bien, dar un manejo
▪ 30 mg c/24 h, en aclaramiento de creati- apropiado a pacientes en que se define como
nina < 30 y ≥ 10 ml/min. desproporcionada la VMI.
▪ En pacientes en hemodiálisis trisemanal:
30 mg los días de diálisis post procedi-
miento. Recomendaciones para el tratamiento
- Suspender si test de influenza es (-). farmacológico pacientes con COVID-19
• No utilizar nebulizaciones, sólo inhaladores de
dosis fija con cámara espaciadora. Ver algoritmo de manejo (Figura 2)22-30.
Paciente con sospecha COVID-19
Además de los cuidados estándar:
Precauciones gotita/contacto
RPC SARS-Cov-2,
hemograma, PCR, ferritina, LDH, dímero-D, fibrinógeno, troponina, CK,
radiografía de tórax, electrocardiograma
Rx de tórax normal Neumonía
Estabilidad clínica sin Altos requerimientos de O2, Necesidad de VMI,
Enfermo sin agudización de Enfermo con agudización de Estabilidad clínica y Fi O2
requerimientos de O2** necesidad de soporte inestabilidad hemodinámica o
co-morbilidades* co-morbilidades naricera < 4 L/min ventilatorio según criterios IDSA/ATS**
ALTA HOSPITALIZAR
(Sala)
ALTA HOSPITALIZAR HOSPITALIZAR HOSPITALIZAR
Aislamiento domiciliario Manejo de co-morbilidades (Sala) (Intermedio) (UCI)
Tratamiento sintomático Monitorizar SpO2
Explicar signos de alarma
Aislamiento domiciliario Dexametasona 6 mg/día VO Dexametasona 6 mg/día VO Sedación profunda +
Tratamiento sintomático o EV por 10 días*** o EV por 10 días*** neurobloqueo
Explicar signos de alarma Monitorizar SpO2 Monitor multiparámetro VM protectiva
Evaluar necesidad de Heparina bajo peso Cánula nasal de alto flujo Prono precoz
hospitalización según escala molecular profiláctica**** (CNAF) – prono vigil HBPM profiláctica o dosis
CURB-65 Monoterapia Heparina bajo peso según riesgo de ET*****
antimicrobianaa en casos molecular profiláctica o dosis Dexametasona 6 mg día EV
seleccionados según riesgo de enfermedad por 10 días*** o
*Considerar hospitalización en pacientes con enfermedad leve que se
sospeche pueda evolucionar mas gravemente porque presenten FR como trombo-embólica (ET)***** Uso de hidrocortisona en
edad mayor de 65 años y/o co-morbilidad relevante (patología
cardiovascular, diabetes mellitus, enfermedad respiratoria crónica, Monoterapia antimicrobiana contexto de shock grave
inmunosupresión). en casos seleccionados Antimicrobiano combinado
**Se puede utilizar escala CURB-65 >2 para hospitalizar y criterios
(β−lactámico + macrólido)
IDSA/ATS para ingreso a UCI.
casos seleccionados
***Corticosteroides en dosis equivalente:
- Hidrocortisona 160 mg/día en 3 a 4 dosis
- Metilprednisolona 30 mg/día en 1 a 2 dosis
****Profilaxis anticoagulante con heparina de bajo peso molecular
(HBPM) en todo paciente hospitalizado con COVID-19 que no tenga
contraindicación formal para su uso.
- Enoxaparina 40 mg cada 24 h SC
- Dalteparina 5,000 UI cada 24 h SC
- HNF 5000 UI cada 8 h SC
*****Considerar dosis intermedias.
Figura 2. Algoritmo de manejo pacientes adultos con COVID-19.
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Ambulatorios significancia estadística (RR, 1,22; 95% CI, 0,93-
Sin neumonía o neumonía sin necesidad de 1,61; P = 0,14).
oxigenoterapia: Recientemente, se ha publicado un meta-aná-
• Manejo sintomático. lisis que recopila datos de 7 estudios aleatoriza-
• Recomendamos NO indicar tratamiento espe- dos33, demostrando que el uso de corticosteroides
cífico en forma ambulatoria. disminuye la mortalidad a 28 días con un OR
0,7 IC [0,48-1,1]. En el análisis por subgrupo o
Hospitalizados tipo de corticosteroides, se observa que los datos
son favorables, tanto para dexametasona como
Neumonía por SARS-CoV-2, y/o requerimiento hidrocortisona con un OR 0,64 y 0,69, respectiva-
de oxigenoterapia mente. Sin embargo, el uso de metilprednisolona
Dada la falta de eficacia y potenciales toxi- estuvo asociado a un menor efecto con un OR
cidades de las terapias antivirales disponibles de 0,91. Los datos publicados no consideraron
en nuestro país, las estrategias farmacológicas el estudio MetCovid34, un estudio aleatorizado,
en pacientes con infección por SARS-CoV-2 doble ciego placebo-controlado, que incluyó 647
están basadas en soporte y terapia coadyuvante: pacientes, utilizando 0,5 mg/kg de metilpredni-
anticoagulación y corticosteroides, en casos se- solona 2 veces al día durante 5 días en pacientes
leccionados. hospitalizados con sospecha/confirmación de
COVID-19, donde no se observó una reducción
Corticosteroides en la mortalidad a 28 días. No obstante, en los
La racionalidad de su uso se basaría en un datos suplementarios del meta-análisis, se rea-
efecto inmunomodulador, atenuando la elevación lizó esta consideración, y se reajustó el OR a
masiva de citoquinas inflamatorias observada en 0,8 IC 95% [0.-1,63] p = 0,5, sin perjudicar los
los pacientes con neumonía grave por COVID- datos finales publicados, más sólo reduciendo la
19, y de este modo, potencialmente mejorar su inconsistencia.
desenlace. Sin embargo, los corticosteroides Dado que no existe otro medicamento que
tienen efectos adversos, incluyendo el riesgo de haya mostrado beneficios relacionados a la so-
nuevas infecciones. Por esto, en general, su uso brevida de los pacientes con COVID-19, que es
no está recomendado en forma rutinaria en el un medicamento de bajo precio, altamente dispo-
tratamiento de neumonías virales en fases tem- nible, y que las dosis probadas son relativamente
pranas, ya que podría aumentar la replicación bajas, se sugiere el uso de dexametasona 6 mg/
viral y disminuir su clearance. En este sentido, y día en pacientes hospitalizados con COVID-19
hasta hace muy poco, se recomendaba considerar que requieran oxígeno o se encuentren en
su uso sólo en tres situaciones: SDRA grave en VMI, y en quienes se haya descartado sobrein-
pacientes que mantuvieran inflamación clínica y fección y/o tromboembolismo pulmonar (TEP)
de laboratorio, asociado a compromiso pulmonar como causa de estos requerimientos. No se re-
importante, en shock séptico grave y en descom- comienda el uso de corticosteroides en aquellos
pensación grave de asma o enfermedad pulmonar pacientes sin insuficiencia respiratoria.
obstructiva crónica (EPOC). Equivalencia de dosis glucocorticoides:
Sin embargo, en los últimos meses han apa- • Hidrocortisona 150 mg al día, administrado en
recido estudios que podrían agregar otras indi- 3 dosis.
caciones31: • Metilprednisolona 30 mg al día, administrado
El estudio RECOVERY32 es un ensayo multi- en 1 o 2 dosis.
céntrico, aleatorizado, controlado, desarrollado
por la Universidad de Oxford. Resultados preli- En concordancia a nuestras recomendaciones,
minares de una de sus ramas, recientemente pu- la OMS sugiere el uso de corticosteroides en pa-
blicados, mostraron que el uso de dexametasona cientes con enfermedad grave, con un fuerte nivel
en dosis de 6 mg diarios durante 10 días, por vía de recomendación, pero no así en pacientes con
oral o intravenosa, se asoció con disminución de enfermedad no grave, principalmente debido al
la mortalidad a 28 días en pacientes hospitaliza- bajo nivel de certeza de los estudios disponibles35.
dos con COVID-19 que requerían oxígeno o VMI
([RR], 0,83; 95% CI, 0,74-0,92; P < 0,001). En Anticoagulación
pacientes sin requerimientos de oxígeno, el uso Diferentes reportes y estudios clínicos de China,
de dexametasona no sólo no mostró reducción Europa y más tarde Estados Unidos de Améri-
de la mortalidad, sino que incluso podría ser ca, han mostrado una importante incidencia de
perjudicial, aunque esta observación no alcanzó complicaciones trombóticas y trombo-embólicas,
40 Rev Chil Enferm Respir 2021; 37: 35-58COVID-19: RECOMENDACIONES PARA SU ESTUDIO Y MANEJO FARMACOLÓGICO EN PACIENTES ADULTOS principalmente venosas, pero también arteriales, en • Dosis estándares: enoxaparina 40 mg/día sc, pacientes con COVID-1936-38. Estas complicacio- dalteparina 5.000 U/día sc o HNF 4,01 U c/8 h nes reflejarían un estado protrombótico, producto sbc. de injuria o disfunción endotelial producida por el • Medir DD al ingreso y en forma seriada para SARS-CoV-2, que se manifiesta en el laboratorio estratificar el riesgo potencial y considerar la con aumento importante de DD, fibrinolisis, y toma de imágenes. disminución del recuento de plaquetas, y en la a. En pacientes con DD < 1.000 μg/L al ingre- clínica con microtrombosis de pequeños vasos, so y sin aumento significativo en seguimien- embolia pulmonar, y trombosis venosas en extre- to, debe mantenerse profilaxis con HBPM. midades, entre otras39. Estas complicaciones pare- b. En pacientes con DD < 1.000 μg/L al cen, a su vez, ser más frecuentes en los pacientes ingreso, pero que aumenta significativa- más graves y se asocian a peores desenlaces. mente durante la hospitalización (> 2.000- Estos hallazgos enfatizan la importancia de 4.000 μg/L), considerar imágenes en busca la profilaxis anticoagulante en pacientes con de trombosis venosa profunda (TVP) y/o COVID-19. En un estudio en pacientes en venti- tromboembolismo pulmonar (TEP), espe- lación mecánica40, la administración de profilaxis cialmente si hay deterioro clínico o apare- anticoagulante se asoció con menor mortalidad cen signos sugerentes de congestión venosa hospitalaria en comparación con pacientes que o hipercoagulabilidad. no la recibieron (29,1 y 62,7%, respectivamente). c. En pacientes con DD elevado al ingreso Sin embargo, cuando se consideran todos los pa- (2.000-4.000 μg/L), se recomienda repetir a cientes hospitalizados, incluidos aquéllos que no diario y considerar imágenes para detectar requirieron ventilación mecánica, no se encontró o descartar TVP y/o TEP. diferencia en la mortalidad intrahospitalaria. Otro • Actualmente, no existe evidencia que apoye estudio retrospectivo de 499 pacientes con CO- el uso de dosis mayores de tromboprofilaxis, VID-19 grave41, mostró una diferencia significati- en pacientes con COVID-19. Por lo tanto, va en la mortalidad de pacientes con DD elevado se sugiere una evaluación individualizada, (> 6 veces valor normal) que recibieron heparina teniendo en consideración el riesgo de trom- de bajo peso molecular (HBPM) en comparación bosis y sangrado de cada paciente. Algunos con aquéllos que no la recibieron (32,8 y 52,4%, factores a considerar son: PaFi (PaO2/FiO2) respectivamente). < 300 mmHg, puntaje SIC ≥ 4, DD elevado y En este contexto, la International Society alto requerimiento de oxígeno. of Thrombosis and Haemostasis (ISTH)42 ha • En pacientes con riesgo intermedio-alto, con- propuesto una categorización que identificaría siderar dosis de enoxaparina 0,5 mg/kg c/12 h pacientes con una “coagulopatía inducida por o dosis equivalentes de dalteparina subcutánea. sepsis” (SIC). Los pacientes con puntaje SIC ≥ • Mantener un nivel alto de sospecha de com- 4, o con DD notablemente elevado, se beneficia- plicación tromboembólica, y realizar pruebas rían de tratamiento anticoagulante. Sin embargo, diagnósticas adecuadas (AngioTC de tórax) no existe evidencia suficiente para respaldar un frente a signos de descompensación del pa- tratamiento anticoagulante basado sólo en este ciente, tales como: deterioro repentino de la puntaje o en un valor umbral de DD, el que no oxigenación, disminución súbita de la presión está uniformemente establecido. arterial, taquicardia de inicio súbito y persis- • Profilaxis anticoagulante farmacológica tente sin etiología clara, hemoptisis, sobrecar- en TODO paciente hospitalizado con CO- ga ventricular derecha, cambios en el ECG VID-19 que no tenga contraindicación sugerentes de TEP, o síntomas /signos de TVP formal para su uso. Si existe contraindica- tales como aumento de volumen, temperatura ción, debe implementarse profilaxis mecánica y/o coloración de extremidades, etc. mediante compresión neumática intermitente. • Si bien el uso de dosis terapéuticas de anticoa- • Utilizar heparinas de bajo peso molecular gulación como prevención primaria no está (HBPM) en pacientes con aclaramiento de recomendada, considere el inicio de anticoa- creatinina estimado ≥ 30 ml/min, mientras que gulación en pacientes con alta sospecha clínica en aquéllos con aclaramiento de creatinina es- de complicación tromboembólica (taquicardia timado < 30 mL/min, se recomienda profilaxis o deterioro gasométrico sin causa aparente), anticoagulante con heparina convencional. en quienes su nivel de inestabilidad impida También se recomienda heparina no fraccio- realizar diagnóstico por imágenes. nada (HNF) en pacientes con peso > 150 kg o • En caso de tener disponible, considere monito- IMC mayor a 40. rizar la anticoagulación con niveles de anti-Xa, Rev Chil Enferm Respir 2021; 37: 35-58 41
J. Pérez et al.
en pacientes con pesos extremos (< 50 kg o este caso, se recomienda el uso de HBPM o
> de 100 kg), y/o disfunción renal aguda que anticoagulante de acción directa (DOACs) por
no contraindique el uso de HBPM. La toma de un período mínimo de 2 semanas y hasta por 6
muestra para factor anti-Xa se debe realizar semanas en las siguientes dosis:
4 a 6 h posteriores a la administración de la - Rivaroxabán en dosis de 10 mg al día.
HPBM y el valor objetivo para anticoagula- - Enoxaparina en dosis de 40 mg al día.
ción es de 0,5-1 U/ml para dosificación cada Este tratamiento dependerá de la presencia de
12 h y 1-1,5 U/ml para dosificación cada 24 h. factores pro-trombóticos persistentes, debe
Los valores para tromboprofilaxis son 0,1- decidirse caso a caso, y bajo control médico
0,25 U/ml. estricto (Tabla 4).
• No hay estudios que evalúen la tromboprofi-
laxis extendida en pacientes con COVID-19.
Sin embargo, dada la elevada incidencia de Tratamiento farmacológico específico
trombosis, frecuente necesidad de UCI, intu-
bación, sedación y ventilación prolongadas, lo Medicamentos con acción antiviral
que implica des-acondicionamiento y movili-
dad reducida al alta, se recomienda considerar Remdesivir
tromboprofilaxis extendida en pacientes con Es un análogo de nucleótido en investigación
bajo riesgo de sangrado y factores de riesgo con un espectro antiviral amplio. In vitro inhi-
tanto basales como asociados a la neumonía be todos los coronavirus animales y humanos,
por SARS-CoV-2 (edad avanzada, cáncer, incluyendo SARS-CoV-2, y en animales tiene
tromboembolismo venoso previa, trombofilia, actividad in vivo contra patógenos como MERS-
inmovilidad severa, DD > 2 veces el valor nor- CoV y SARS-CoV-1. Remdesivir recibió la
mal; estadía en UCI, VMI), de acuerdo a algún autorización de uso de emergencia por la FDA
score como el IMPROVE Bleed (IMPROVE en mayo 2020, basado en la información de dos
score mayor o igual a 4 puntos) (Tabla 3). En ensayos clínicos aleatorizados que compararon
el uso de remdesivir por 10 días versus placebo
Tabla 3. Sistema de score de coagulopatía inducida
(Wang y cols.47, y ACTT-148). El primer estudio,
por sepsis (SIC), ISTH no demostró beneficio, reclutando sólo a 237
pacientes de la población estimada en su diseño,
Item Score Rango siendo un estudio de poca potencia47. El segun-
Recuento de plaquetas 1 100 - 150 do estudio48 asignó al azar a 1.063 pacientes y
encontró que aquellos que recibieron 10 días de
(x 109/L) 2 < 100
remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación
PT-INR 1 1,2 - 1,4 4 días más corto, 11 días para remdesivir v/s 15
2 > 1,4 días en comparación al placebo, sin demostrar
SOFA score 1 1 beneficios en mortalidad a 14 días, datos que
2 ≥2
fueron presentados el 21 de mayo 2020, encon-
trándose hasta la fecha, los datos de mortalidad
Score total para SIC ≥4 a 28 días aún sin publicar. Un tercer ensayo clí-
nico aleatorizado (ECA), doble ciego, publicado
Tabla 4. IMPROVE SCORE para riesgo recientemente por Spinner y cols.49, reclutó a
de tromboembolismo venoso 584 pacientes que fueron aleatorizados 1:1:1 a
remdesivir por 10 días (n = 193) o 5 días (n =
Tromboembolismo venoso previo 3 191) o un grupo control con atención estándar
Trombofilia conocida 2 (n = 200). El criterio de valoración primario
original fue la proporción de pacientes dados de
Parálisis de extremidades inferiores 2
alta al día 14, pero el criterio de valoración se
Cáncer activo 2 cambió al inicio del estudio a una escala ordinal
Inmovilización > a 7 días 1 de 7 puntos de estado clínico (rango: muerte
Estadía en UCI 1 = 1 a alta = 7) evaluados el día 11 del estudio.
Edad > 60 años 1 Los outcomes secundarios incluyeron el tiempo
Nivel de riesgo
hasta la recuperación, el tiempo hasta la mejoría
Score de 0 a 1 bajo riesgo clínica, la duración de la estancia hospitalaria,
Score 2 a 3 moderado riesgo los eventos adversos y la mortalidad. El estudio
Score ≥ 4 alto riesgo de Spinner y cols., informó beneficio con un tra-
42 Rev Chil Enferm Respir 2021; 37: 35-58COVID-19: RECOMENDACIONES PARA SU ESTUDIO Y MANEJO FARMACOLÓGICO EN PACIENTES ADULTOS
tamiento de 5 días, pero, al igual que el estudio norovirus y coronavirus56, aprobado en Japón el
de Wang y cols., no informó beneficio alguno año 2014 para uso en influenza resistente a otros
con la rama de 10 días que había demostrado ser antivirales y actualmente ha sido autorizado por
beneficioso en ACTT-1. Por lo tanto, existen tres Rusia y otros países en pacientes COVID-19,
ECA en pacientes hospitalizados con diferentes debido a información de su actividad in vitro e
resultados, lo que plantea un cuestionamiento in vivo.
respecto a si estas discrepancias son resultado Dentro de la información científica disponible
del diseño de los estudios, incluidas las pobla- destaca un estudio aleatorizado efectuado en
ciones de pacientes, o si en realidad, el fármaco China en 29 pacientes COVID-1957, el que no
es menos eficaz de lo esperado. mostró beneficios en la reducción de la carga
Es plausible que la terapia antiviral sea más viral o en el tiempo desde la randomización a la
eficaz si se inicia precozmente y, por lo tanto, mejoría clínica, comparado con baloxavir y con-
su uso en pacientes con enfermedad moderada tra tratamiento usual. Otro estudio aleatorizado
es un enfoque razonable. Sin embargo, la grave- en pacientes con neumonía por COVID-19 (n =
dad y la duración no son sinónimos: tanto en el 236)58, logró mayor mejoría clínica a los 7 días
estudio de Spinner y cols., como en el ACTT-1, que umifenovir (Arbidol) y hubo menor tiempo
los pacientes informaron una mediana de 9 días en resolución de tos y fiebre, aunque sólo en el
de síntomas antes del reclutamiento. El uso de subgrupo de neumonía moderada. En este estu-
un enfoque de escala ordinal está respaldado dio destacó un perfil de seguridad con elevación
por la Organización Mundial de la Salud y es de enzimas hepáticas, síntomas psiquiátricos y
común en los ECA de COVID-19. Sin embargo, afectación gastrointestinal igual en ambos gru-
esta escala es un outcome recién creado y aún pos, mientras que el grupo de favipiravir hubo
en validación. Por otra parte, aunque algunos elevación de ácido úrico de forma más frecuente.
pacientes en los diferentes estudios recibieron Datos preliminares de un estudio aleatorio ruso
corticosteroides, no hubo una aleatorización que probó dos esquemas de dosificación de favi-
cruzada formal. Spinner y cols. entregan infor- pavir contra tratamiento usual59, mostró una ma-
mación sobre la potencial eficacia de remdesivir yor proporción de aclaramiento viral al 5º y 10°
en pacientes con COVID-19 moderado y sugie- día en comparación al tratamiento usual (aunque
ren un beneficio clínico modesto con un trata- sólo significativo para el 5° día), y una mediana
miento de 5 días en comparación con el cuidado de normalización de temperatura alta menor para
estándar, aunque, la importancia clínica de este el antiviral.
hallazgo es incierta. Es necesario considerar el Existe discusión de si las dosis utilizadas en
perfil de efectos adversos en los ECA han lle- los estudios podrían ser insuficientes para lograr
vado a un alto porcentaje de interrupciones de los objetivos farmacodinámicos en pacientes
tratamiento (12%)47, y eventos adversos graves críticos60, proponiendo esquemas con dosis más
grado 3 o 4 en 21 a 28% en la rama de remdesi- altas a partir de modelaciones farmacocinéticas,
vir47,48. Tanto la población objetivo, la duración aún sin evaluación61.
óptima del tratamiento como el efecto sobre Además, por tratarse de un medicamento
los resultados clínicos modestos aún no quedan aún sometido a estudios clínicos en esta nueva
claros. Por último, es importante disponer de indicación, recién se está conociendo su perfil
nuevos ECA que valoren el efecto relativo de de seguridad, y su capacidad de interactuar con
remdesivir cuando se administra en presencia de otros medicamentos. También se ha observado
dexametasona u otros corticosteroides (Tabla 5). elevación del ácido úrico y prolongación de
QT58,62 y ya han reportado 2 casos de síndrome
neuroléptico maligno63 (Tabla 6).
Conclusión: Dada la evidencia actual disponible,
se recomienda evaluar individualmente el poten-
cial beneficio del uso de remdesivir –una vez se
encuentre disponible– en pacientes con enferme- Conclusión: Por lo tanto, la evidencia actual, con
dad grave o moderada, considerando, además, el pocos estudios publicados y bajo número de pa-
eventual costo-beneficio de dicha intervención. cientes, no permite definir el valor de favipiravir
en el tratamiento de pacientes con COVID-19,
y no se recomienda por ahora su uso de rutina.
Favipiravir Buena parte de los estudios están en desarrollo,
Es un fármaco antiviral de administración pre publicación o corresponden a informes pre-
oral, inhibidor in vitro de la ARN polimerasa liminares.
de algunos virus ARN (influenza, hantavirus,
Rev Chil Enferm Respir 2021; 37: 35-58 43J. Pérez et al.
Tabla 5. Estudios clínicos de remdesivir
Resumen evidencia in vitro o previa para el uso de remdesivir
Autor País Tipo Comentarios
Wang50 China Actividad in-vitro Potente actividad contra SARS-CoV-2 con una CE50 a 48 h de
0,77 µM en células Vero E6
Sheahan51 E.U.A. Modelos animales Modelos animales infectados con MERS-CoV. Títulos virales en
pulmón y score de lesión pulmonar. Mejor resultado con inicio
precoz
Midgley52 E.U.A. Reportes de casos Tres pacientes de origen americano con COVID-19 lo recibieron
por uso compasivo con evolución adecuada, aunque sin una rela-
ción clara con el medicamento
Humeniuk53 Miami, Voluntarios sanos Se lograron altas concentraciones intracelulares del trifosfato
E.U.A. activo (aproximadamente 220 a 370 veces más altas que la CE50
in vitro contra el aislado clínico de SARS-CoV-2) después de la
infusión de formulación liofilizada de 75 mg o 150 mg durante
30 minutos o 2 h
CE: concentración efectiva.
Estudio País/ Diseño # Intervención Control Outcome Resultado Valor p
hospital pacien- o RR o
tes diferencia
porcentual
Goldman Multicén- ECA, 397 Remdesivir 5 Remdesivir Estado clíni- Sin diferencia P = 0,14
y cols.54 trico abierto días (n = 200) 10 días co día 14 con curso de
(n = 197) 5 o 10 días de
remdesivir
Mejoría clíni- 5d: 10 vs 10d: Diferencia:
ca (mediana 11 0,79
en días) (IC95%
0,61-1,01)
Wang y China ECA, 237 Remdesivir Placebo Tiempo a 21 (13-28) HR 1,23
cols.47 doble 200 mg día 1, (n = 79) mejoría clíni- RDS vs place- (IC95%:
ciego luego 100 mg/ ca (días) bo 23(15-28) 0,87-1,75)
día por 9 días
(n = 158)
Beigel y Multi- ECA, 1.062 Remdesivir Placebo Tiempo de 11 días (IC HR 1,32
cols.48 céntrico doble 200 mg día 1, (n = 21) recuperación 95% 9-12) (IC95%:
ciego luego 100 mg/ RDS vs 15 (IC 1,12-1,55),
día por 9 días 95% 13-19) P < 0,001
(n = 541) Placebo
Mortalidad a 7,1% RDS vs HR 0,7
14 días 11,9% Placebo (IC95%:
0,47-1,04)
Eventos ad- 21,1% RDS vs
versos 27% Placebo N/D
Grein y Multi- Cohorte 53 Remdesivir Sin grupo Mejoría clíni- 36/53 pctes Sin cálcu-
cols.55 céntrico 200 mg día 1, control ca (nº pacien- (68%) los estadís-
luego 100 mg/ tes) ticos
día por 9 días Mortalidad a VMI 18%,
(n = 53) 14 días No-VMI
5%
Spinner Multi- ECA, 584 Remdesivir Cuidado Mejoría clíni- 5-días vs OR 1,65
y cols.49 céntrico abierto 200 mg día 1, estándar ca al día 11 cuidado (1,09-2,48)
luego 100 mg (n = 200) estándar P = 0,02
por 4 días
(n = 191)
Remdesivir 10-días vs
200 mg día 1, Cuidado P = 0,018
luego 100 mg estándar
por 9 días Efecto 5-días 51% vs N/A
(n = 193) adverso 10-días 59%
vs 47% cuida-
do estándar
ECA = ensayo clínico aleatorizado; HR = hazard ratio; IC95% = Intervalo de confianza del 95%; N/D = no determinado;
OR = odd ratio; RDS= remdesivir; VMI = ventilación mecánica invasiva.
44 Rev Chil Enferm Respir 2021; 37: 35-58COVID-19: RECOMENDACIONES PARA SU ESTUDIO Y MANEJO FARMACOLÓGICO EN PACIENTES ADULTOS
Tabla 6. Estudios clínicos de favipiravir
Estudio Lugar Intervención Control Outcome Resultado Valor p o
(Link) RR
Lou y China 1.600 o 2.200 mg/ Baloxavir + Porcentaje con FVP 70% vs
cols.57 Pacientes dosis cada 12 h tratamiento carga viral (–) BAL -
hospitalizados día 1, seguido por usual día 14 77% vs Control
ECA 600 mg/dosis cada (n = 10) vs 100%
Tratamiento 8 h hasta como tratamiento
Tiempo FVP 14 vs BAL
usual: máximo 14 d + usual
desde la 14 vs Control -
lopinavir/ tratamiento usual (n = 9)
randomización 15
ritonavir o (n = 9)
a la mejoría
darunavir/
(días)
cobicistat,
arbidol e Seguridad ↑ Triglicéridos,
interferón hepatotoxicidad, -
rash, diarrea
(igual en todos)
Cheny China, ECA 1.600 mg/dosis Recuperación FVP 61,2% vs
cols.58 cada 12 h día 1, UMI + clínica al 7° UMI 51,6% p = 0,1396
seguido por 600 tratamiento día (todos los
mg/dosis cada usual pacientes)
12 h día 7- 10 d + (n = 120)
Recuperación FVP 71,4% vs
tratamiento usual
clínica al 7° UMI 55,9% p = 0,0199
(n = 116)
día (no UCI-
neumonía
moderada)
1.600 mg/dosis Aclaramiento FVP 62,5% vs p = 0,018
cada 12 h día 1, viral al día 5 control 30%
seguido por
600 mg/dosis cada Aclaramiento FVP 92,5% vs p = 0,155
12 h día 2- 14 d viral al día control 80%
(n = 20) 10 (outcome
principal)
Ivashchenko Rusia, ECA + 1.800 mg/dosis Tratamiento Mediana de FVP 2 días vs
y cols.59 (Preliminar) cada 12 h día 1, usual normalización control 4 días
p = 0,007
seguido por 800 (n = 20) de temperatura
mg/dosis cada (< 37°C),
12 h día 2- 14 d Días
Tratamiento usual Mejoría FVP 90% vs p = 0,283
(n = 20) imágenes al control 80%
Total 40 pacientes día 15
Hidroxicloroquina estudios observacionales y algunos ensayos clí-
Ha sido usada desde hace años como antima- nicos aleatorizados de poco tamaño muestral66-68.
lárico y como antiinflamatorio en enfermedades Los outcomes fueron diversos, incluyendo morta-
autoinmunes, como lupus eritematoso diseminado lidad, progresión a ventilación mecánica, cambios
y artritis reumatoidea. También es conocida su radiológicos, cura virológica, estadía hospitalaria,
acción antiviral bloqueando la entrada de muchos entre otros. Muchos de estos trabajos, por todas
virus a la célula, elevando el pH del endosoma, las limitaciones metodológicas impuestas por
previniendo la fusión y evitando la replicación sus diseños, no permitían establecer beneficio ni
viral64,65. riesgo de esta intervención terapéutica, tanto en
Durante los primeros meses de la pandemia se pacientes hospitalizados como en ambulatorios.
evaluó el efecto de hidroxicloroquina mediante Durante julio de 2020 han aparecido los resul-
Rev Chil Enferm Respir 2021; 37: 35-58 45J. Pérez et al.
tados de nuevos ensayos clínicos aleatorizados, nución de mortalidad en pacientes gravemente
todos con un tamaño muestral alto. Uno de ellos enfermos85. Posteriormente, el estudio RECO-
muestra que hidroxicloroquina como profilaxis VERY replicó estos hallazgos86 (Tabla 9).
post-exposición es igual a placebo en la pre-
vención de la enfermedad69. Otro muestra que, Conclusión: Dada la evidencia actual, lopinavir/
en pacientes ambulatorios con síntomas leves, ritonavir NO debe ser usada como tratamiento
y duración de síntomas menor a 5 días, no es ni prevención de la enfermedad producida por
distinto al placebo en efecto sobre la carga viral, coronavirus SARS-CoV-2.
hospitalización o duración de los síntomas70. En
contexto de pacientes hospitalizados y terapias
contra SARS-CoV-2 uno de los estudios más Interferón
importantes ha sido RECOVERY (Randomised Sin evidencia actual de efectividad en pacien-
Evaluation of COVid-19 theERapY) que, entre tes con COVID-1924.
varios medicamentos, evaluó hidroxicloroquina
contra los cuidados estándar en mortalidad y Ivermectina
tiempo de estadía hospitalaria, no encontrando Antiparasitario con potente actividad in vitro
diferencias para estos importantes outcomes71. contra SARS-CoV-287, aunque se ha estimado
En la Tabla 7 se muestran los principales estu- farmacocinéticamente que las concentraciones
dios existentes a la fecha. necesarias para esta actividad implican dosis
excesivamente altas en humanos88. Un estudio
no aleatorizado89 comparó la adición de ivermec-
Conclusión: Dada la evidencia actual hidroxiclo- tina a hidroxicloroquina y azitromicina versus
roquina NO debe ser usada como tratamiento HCQ/AZT, mostró una menor longitud de hos-
ni prevención de la enfermedad producida por pitalización en el grupo con ivermectina (7,62
coronavirus SARS-CoV-2. versus 13,22 días; p < 0,001). En otro estudio
observacional de 173 pacientes hospitalizados
Combinación hidroxicloroquina y azitromicina con ivermectina y 107 controles (Estudio ICON:
Con respecto al uso combinado de estos dos Ivermectin in COvid Nineteen)90 se observó una
fármacos, estudios iniciales mostraban nulo mortalidad significativamente más baja en el
efecto de esta asociación67,78-81 y en julio 2020 grupo con el antiparasitario (25% versus 15,0%,
se publicó en la revista New England Journal respectivamente OR 0,52, 95% CI 0,29-0,96),
of Medicine un ensayo clínico aleatorizado que asociación que se mantuvo ajustando por algu-
ratificó este hallazgo82. nas co-variables, siendo más alto su efecto en
Adicionalmente, existen potenciales riesgos pacientes ventilados o con mayor necesidad de
electrocardiográficos de la asociación, que han oxígeno. A pesar de esta evidencia prometedora,
sido revisado por distintos grupos y que demues- los resultados no han sido sometidos a revisión
tran más riesgos que beneficios con esta asocia- de pares y es necesario contar con más estudios
ción68 (Tabla 8). de efectividad y seguridad, sobre todo ECA, para
recomendarla como una alternativa válida contra
Conclusión: Dada la evidencia actual la combi-
COVID-19.
nación de hidroxicloroquina más azitromicina
NO debe ser usada como tratamiento ni preven- Conclusión: Por lo tanto, no existe aún evidencia
ción de la enfermedad producida por coronavi- para recomendar su uso.
rus SARS-CoV-2.
Lopinavir/ritonavir Inmunoterapia
Los inhibidores de proteasa inhiben la replica-
ción viral al actuar a nivel de la proteinasa mayor Tocilizumab
del coronavirus. Ensayos en animales y humanos Debido al conocimiento actual de los meca-
han demostrado su efectividad en SARS-CoV-1 nismos involucrados en la cascada inflamatoria
y MERS-CoV83,84. producida por el virus y donde interleuquina-6
En un estudio aleatorizado en pacientes con (IL-6) circulante podría tener un importante
neumonía grave por SARS-CoV-2 publicado rol91,92, se ha propuesto tocilizumab (un anti-
en el New England Journal of Medicie, el uso cuerpo monoclonal IgG1 recombinante huma-
de lopinavir/ritonavir asociado a tratamiento de nizado anti receptor de IL-6) como alternativa
soporte, no se asoció a mejoría clínica o a dismi- terapéutica.
46 Rev Chil Enferm Respir 2021; 37: 35-58COVID-19: RECOMENDACIONES PARA SU ESTUDIO Y MANEJO FARMACOLÓGICO EN PACIENTES ADULTOS
Tabla 7. Estudios clínicos aleatorizados de hidroxicloroquina
Estudio Lugar Intervención Control Outcome Resultado Valor p o
RR
Chen y cols.72 China HCQ 400 mg/día Cuidado Días de fiebre HCQ 2,2 vs 0,0008
Hospital of Wuhan x 5 días + Cuidado estándar 3,2 Control
University estándar (n = 31) (n = 31) Días de tos HCQ 2,0 vs 0,0016
Pacientes 3,1 Control
hospitalizados
Cambios HCQ 80,6% N/D
radiológicos vs 54,8%
día 0-6 Control
(absorción
neumonía)
Progresión de HCQ 0% vs N/D
la enfermedad 12,9 Control
Chen y cols.73 China HCQ 400 mg/día Cuidado Cura virológica HCQ 86,7% p > 0,05
Shanghai Public x 5 días + Cuidado estándar día 7 vs 93,3
Health estándar (n = 15) (n = 15) Control
Clinical Center Eventos HCQ 26,7% p > 0,05
Pacientes adversos vs 20%
hospitalizados (diarrea) Control
Progresión HCQ 33,3% N/D
radiológica vs 46,7%
Control
Tang y cols.74 China HCQ 1.200 mg/ Cuidado Cura virológica HCQ 85,4% NS
Multicéntrico día por 3 días, estándar al día 28 vs 81,3%
Pacientes luego 800 mg/ (n = 75) Mejoría de HCQ 59,9% NS
hospitalizados día (duración total síntomas al día vs 66,6%
2 o 3 semanas 28 control
según severidad) +
Cuidado estándar Eventos HCQ 30% vs 0,001
(n = 75) adversos 8,8% Control
Skipper y E.U.A./Canadá HCQ 800 mg/ Placebo Cambios en Diferencia p = 0,117
cols.75 Multicéntrico día x 1 vez, luego (n = 211) una escala -0,27 puntos
Pacientes 600 mg a las 6-8 h visual de (IC 95%, -0,61
sintomáticos y luego 600 mg/día síntomas (1-10) a 0,07 puntos)
confirmados x 4 d más 14 días
adultos (n = 212) Síntomas al HCQ 24% p = 0,21
ambulatorios día 14 (49/201) vs
30% (59/194)
placebo
Eventos HCQ 43% vs p < 0,001
adversos 22% placebo
Mitjà y cols.70 España HCQ 800 mg/ Cuidado Reducción HCQ -3,44 vs Diferencia:
Multicéntrico día x 1 vez, luego estándar carga viral a Control -3,37 –0,07
Pacientes 400 mg/día x 6 d + (n = 157) 7 días (Log10 [IC95%:
ambulatorios cuidado estándar copias/mL) -0,44;0,29]
confirmados (n = 136) Riesgo de HCQ 5,9% vs RR 0,75
recientemente hospitalización 7,1% [IC 95%
(< 5 días Control 0,32; 1,77]
síntomas)
Boulware y E.U.A./Canadá Dentro de 4 días Dentro de Nueva HCQ 11,8% vs Diferencia:
cols.69 Multicéntrico post-exposición: 4 días post- enfermedad 14,3% placebo -2,4
Prevención 800 mg/dosis, exposición (IC 95%
Adultos con luego 600 en 6 a 8 Placebo -7-2,2)
exposición h y luego 600 mg/ (n = 407)
ocupacional o día x 4d
domiciliaria a caso (n = 414)
Rev Chil Enferm Respir 2021; 37: 35-58 47J. Pérez et al.
Tabla 7. Estudios clínicos aleatorizados de hidroxicloroquina (continuación)
Estudio Lugar Intervención Control Outcome Resultado Valor p o
RR
Abd- Elsalam Egipto HCQ 400 mg q Cuidado Mortalidad HCQ 6/97 vs p = 0,77
y cols.76 3 centros 12 h día 1, luego estándar 5/97 contro l
200 mg cada 12 (n = 197)
Progresión a HCQ 4/97 vs p = 0,75
x 15 d + cuidado
ventilación 5/97 control
estándar
mecánica
(n = 97)
Kamran y Pakistán HCQ 400 mg q Cuidado Progresión de HCQ 3,2% vs p = 0,865
cols.77 Un solo centro 12 h día 1, luego estándar enfermedad 3,4% control
200 mg cada 12 (n = 151)
Negatividad de HCQ 9,9% vs p = 0,508
x 4 d + cuidado
RPC día 14 72,8% control
estándar
(n = 349)
RECOVERY71 Reino Unido HCQ 800 mg/dosis Cuidados Mortalidad a HCQ 26,8% RR 1,09
a hora 0 y 6, 12 h estándar 28 días vs 25% (IC 95%
después 400 mg (n = 3.132) Control 0,96-1,23)
cada 12 h por 9 días
Alta HCQ 60,3% RR 0,92
más o hasta el alta
hospitalaria a vs (IC 95%
+ Cuidado estándar
los 28 días 62,8% Control 0,85-0,99)
(n = 1.542)
HCQ = hidroxicloroquina; N/D = no determinado; NS = no significativo; RR = riesgo relativo; IC 95% = intervalo de
confianza del 95%.
Tabla 8. Estudios clínicos de hidroxicloroquina y azitromicina
Estudio País/ Intervención Control Outcome Resultado
Hospital
Cavalcanti Brasil 1. CE + HCQ Cuidados Empeoramiento en HCQ vs CE: OR 1,21 (IC95%
y cols.82 Adultos 400 mg q 12 estándar una escala visual de 0,69-2,11)
hospitalizados h vo x 7d (n = 227) síntomas (1-7) a 15 HCQ+ AZT vs CE: OR 0,99
leve-moderado (n = 221) días (IC95% 0,57-1,73)
HCQ+ AZT vs AZT: OR 0,82
2. CE + HCQ (IC95% 0,47-1,43)
400 mg q
Duración de la HCQ+ AZT 10,3 vs HCQ 9,6 vs
12 h + AZT
hospitalización (días) CE 9,5 †
500 mg/día
vo x 7 d Uso de ventilación HCQ + AZT 11% vs HCQ 7,5,
(n = 217) mecánica (%) vs CE 6,9†
Muerte HCQ +AZT 2,9% vs HCQ 4,4%
intrahospitalaria vs CE 3,5%†
AZT = azitromicina; CE = cuidados estándar; HCQ = hidroxicloroquina; OR = odds ratio; †La comparación de cada
rama entre sí mostró que no hubo diferencias significativas; vo = vía oral.
Se han publicado varios estudios observacio- Adicionalmente, no hubo diferencias significati-
nales que no permiten establecer la eficacia y vas en el número de días sin ventilador (mediana
seguridad de tocilizumab en COVID-1993-95. A de 22 días vs 16,5 con placebo, p = 0,3202),
la fecha de la construcción de este protocolo, se aunque si en la duración de la hospitalización y
publicaron resultados preliminares del ensayo la estadía en UCI, con una reducción de 8 días y
clínico aleatorizado COVACTA96 que compara- 5,7 días, respectivamente. Respecto a seguridad,
ba tocilizumab a placebo. Tocilizumab no logró a 28 días las tasas de infecciones fueron 38,3%
demostrar diferencias en la mejoría clínica en para tocilizumab y 40,6% placebo, y las tasas
pacientes adultos hospitalizados con neumonía de infecciones graves fueron 21,0% y 25,9%,
grave (p = 0,36; OR = 1,19 IC95% [0,81; 1,76]. respectivamente. Actualmente, están en marcha
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