SUMINISTRO CONTROLADO DE TOCILIZUMAB DURANTE LA PANDEMIA DE COVID-19 E INFLUENCIA SOBRE EL TRATAMIENTO DE PACIENTES REUMATOLÓGICOS - ORIGINAL BREVE
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Rev Esp Salud Pública. 2021; Vol. 95: 22 de noviembre e1-6. www.mscbs.es/resp
Recibido: 26 de marzo de 2021
ORIGINAL BREVE Aceptado: 21 de junio de 2021
Publicado: 22 de noviembre de 2021
SUMINISTRO CONTROLADO DE TOCILIZUMAB DURANTE LA PANDEMIA DE COVID-19
E INFLUENCIA SOBRE EL TRATAMIENTO DE PACIENTES REUMATOLÓGICOS
Sara Ortiz Pérez (1), José Manuel Caro Teller (1), Carmen García Muñoz (1), Paola Herraiz Robles (1), Fernando Lozano
Morillo (2), José Luis Pablos Álvarez (2) y José Miguel Ferrari Piquero (1)
(1) Servicio de Farmacia. Hospital Universitario 12 de octubre. Madrid. España.
(2) Servicio de Reumatología. Hospital Universitario 12 de octubre. Madrid. España.
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
RESUMEN ABSTRACT
Fundamentos: El tocilizumab intravenoso Controlled supply of tocilizumab during
(IV) ha sido empleado para frenar la fase inflama- the COVID-19 pandemic and its influence
toria de la infección por SARS-CoV-2. Para reser- on the treatment of rheumatological patients
var el mayor número de unidades IV para este uso, Background: Intravenous (IV) tocilizumab
la Agencia Española de Medicamentos y Productos has been used to stop the inflammatory phase of
Sanitarios (AEMPS) realizó una distribución con- SARS-CoV-2 infection. To preserve the largest
trolada del mismo y recomendó el cambio a una number of IV units for this use, the Spanish Agency
presentación subcutánea (SC), fuera tocilizumab for Medicines and Health Products (AEMPS) ca-
o sarilumab, en todos aquellos pacientes en trata- rried out a controlled supply of it and recommen-
miento con tocilizumab IV para indicaciones reu- ded the change to a subcutaneous presentation (SC)
matológicas. El objetivo de este trabajo fue evaluar of tocilizumab or sarilumab in all those patients in
el cambio de tocilizumab IV a una presentación SC IV tocilizumab treatment for rheumatologic indica-
debido a su suministro controlado durante la pande- tions. The objective of this study was to evaluate
mia de COVID-19. the change from IV tocilizumab to SC presentation
Métodos: Se realizó un estudio observacio- due to its controlled supply during the COVID-19
nal retrospectivo de pacientes adultos (mayores pandemic.
de 18 años) en tratamiento con tocilizumab IV en Methods: Retrospective observational study of
seguimiento por el Servicio de Reumatología del adult patients (>18 years old) under treatment with
Hospital 12 de octubre (Madrid). El periodo de IV tocilizumab follow-up by the Rheumatology
seguimiento fue de tres meses (marzo 2020-junio Service of the Hospital 12 de Octubre. The fo-
2020) y se incluyeron 39 pacientes en el estudio. Se llow-up period was 3 months (March 2020-June
recogieron variables relacionadas con el paciente 2020) and 39 patients were included in the study.
y su tratamiento. Se realizó un análisis descriptivo Variables related to the patients and their treatment
de los datos. were collected. A descriptive analysis of the data
Resultados: En el 69,23% (n=27) de los pa- was carried out.
cientes se cambió el tratamiento a tocilizumab Results: In 69.23% (n=27) of the patients,
SC (n=23) o sarilumab (n=4). El 44% (n=12) de treatment was changed to SC tocilizumab (n=23) or
los pacientes volvieron a cambiar a su tratamien- sarilumab (n=4). 44% of patients (n=12) switched
to original con tocilizumab IV. Los motivos de in- back to their original IV tocilizumab treatment. The
terrupción de tratamiento con tocilizumab SC fue- reasons for stopping treatment with SC tocilizumab
ron: intolerancia al fármaco (n=4), empeoramiento were: drug intolerance (n=4), disease worsening
de la enfermedad (n=4) y preferencia del pacien- (n=4), and patient preference (n=1). Regarding sa-
te (n=1). Respecto al sarilumab, los motivos fue- rilumab, the reasons were drug intolerance (n=2)
ron intolerancia al fármaco (n=2) y preferencia del and patient preference (n=1).
paciente (n=1).
Conclusions: Almost half of the patients had
Conclusiones: Casi la mitad de los pacientes to return to the original treatment. The main reason
tuvieron que volver al tratamiento original. El prin- was intolerance to the new treatment, followed by
cipal motivo fue intolerancia al nuevo tratamiento, ineffectiveness and patient preferences.
seguido de ineficacia y preferencias del paciente.
Key words: tocilizumab, Shortage, Intravenous,
Palabras clave: tocilizumab, Desabaste- Subcutaneous, Rheumatology, COVID-19.
cimiento, Intravenoso, Subcutáneo, Reumatología,
COVID-19.
Cita sugerida: Ortiz Pérez S, Caro Teller JM, García Muñoz C,
Correspondencia: Herraiz Robles P, Lozano Morillo F, Pablos Álvarez JL, Ferrari
Sara Ortiz Pérez Piquero JM. Suministro controlado de tocilizumab durante la
Avenida de Córdoba, s/n pandemia de COVID-19 e influencia sobre el tratamiento de
28041 Madrid, España pacientes reumatológicos. Rev Esp Salud Pública. 2021; 95:
sara.ortiz.perez@gmail.com 22 de noviembre e202111109.Sara Ortiz Pérez et al
INTRODUCCIÓN (FFT) en una gran variedad de enfermedades
reumatológicas como: enfermedad de Still(8),
El SARS-CoV-2 (en inglés, Severe Acute arteritis de células gigantes(9), polimialgia reu-
Respiratory Syndrome Coronavirus) es un vi- mática(9), uveítis(10), etc.
rus perteneciente a la familia Coronaviridae.
La patología causada por la infección de SARS- El tocilizumab administrado por vía intrave-
CoV-2 fue denominada por la Organización nosa (IV) ha sido empleado fuera de sus indica-
Mundial de la Salud (OMS) como enfermedad ciones autorizadas en ficha técnica para frenar
por coronavirus 2019 (COVID-19). Los sínto- la fase inflamatoria de la infección por SARS-
mas de la COVID-19 son muy diversos entre CoV-2. Actualmente existen varios ensayos con
los distintos individuos, resultando desde pa- tocilizumab en este uso.
cientes asintomáticos hasta que presentan una
insuficiencia respiratoria grave(1). En el 80-90% La Sociedad Española de Reumatología
de los casos el curso de la infección es asinto- (SER) recomienda que los pacientes con en-
mático o leve (fiebre, tos, fatiga...). En un 10% fermedades reumáticas no infectados en trata-
de los casos se agrava con disnea e hipoxe- miento con medicamentos inmuno-modulado-
mia, pudiendo llegar en el 5% de los casos a res deberían mantener el tratamiento de forma
una condición crítica que cursa con neumonía, habitual y solo suspenderlo si se produce un
insuficiencia respiratoria, shock, fallo multior- episodio de infección(11). Además, indica que se
gánico y, en los casos más graves, se produce debe de priorizar la vía subcutánea de los fár-
la muerte(1,2). Una de las manifestaciones obser- macos biológicos siempre que sea posible.
vadas es la tormenta de citoquinas o síndrome
de liberación de citoquinas (SLC), que algunos Debido a una elevada demanda de tocili-
estudios relacionan con la gravedad de la en- zumab y al número limitado de unidades, en
fermedad(3,4). El SLC es una condición clínica marzo de 2020 la AEMPS emitió una nota in-
caracterizada por un aumento de liberación y formativa en la que indicaba que se iniciaba
activación de citoquinas como la interleucina el suministro controlado de la presentación
(IL)-6, IL-8, IL-10 entre otras(5). Esto condu- IV a través del portal de Medicamentos en
ce a un cuadro clínico con inflamación sistémi- Situaciones Especiales. Además, recomendó
ca, hiperferritinemia y fallo multiorgánico que que los pacientes con indicaciones reumatoló-
puede causar la muerte(5,6). gicas en tratamiento con la presentación IV fue-
ran cambiados a presentaciones de administra-
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal ción subcutánea (SC) con el fin de maximizar el
humanizado con efecto inmunosupresor que in- stock para el tratamiento del SARS-CoV-2. De
hibe el receptor de IL-6 (IL-6R). Está indicado acuerdo con estas recomendaciones, se valoró
en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), la realización de un cambio a tocilizumab vía
de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs), SC o bien a sarilumab (inhibidor de IL-6R) por
de la artritis idiopática juvenil poliarticular la misma vía en los pacientes con enfermeda-
(AIJp) y del síndrome de liberación de citoqui- des reumáticas en tratamiento con tocilizumab
nas (SLC) grave o potencialmente mortal indu- IV, con el objetivo de reducir las visitas de los
cido por receptor de antígeno quimérico de cé- pacientes al hospital y conservar un mayor nú-
lulas T (CAR-T)(7). Además, el tocilizumab es mero de presentaciones IV para el tratamiento
utilizado en indicaciones fuera de ficha técnica de la COVID-19.
2 Rev Esp Salud Pública. 2021; 95: 22 de noviembre e202111109SUMINISTRO CONTROLADO DE TOCILIZUMAB DURANTE LA PANDEMIA DE COVID-19 E INFLUENCIA SOBRE EL TRATAMIENTO DE PACIENTES REUMATOLÓGICOS
El objetivo principal de este estudio fue la sarilumab. La adherencia se calculó a partir de
evaluación de la efectividad y seguridad del las formas farmacéuticas dispensadas en el pe-
cambio de tocilizumab IV a una presentación riodo de estudio. Una limitación de este cálculo
SC (tocilizumab o sarilumab) debido a su su- es que se estima la adherencia en base a la re-
ministro controlado durante la pandemia por cogida de la medicación por parte del paciente,
COVID-19. pero no se asegura su correcta administración.
SUJETOS Y MÉTODOS Se realizó un análisis estadístico descriptivo,
incluyendo medidas de tendencia central y dis-
Se diseñó un estudio observacional retros- persión para variables cuantitativas, y frecuen-
pectivo. Se incluyeron todos los pacientes cia absoluta y relativa para las cualitativas.
mayores de 18 años en tratamiento con toci-
lizumab IV en seguimiento por el Servicio El periodo de seguimiento del estudio fue de
de Reumatología del Hospital 12 de octubre tres meses (marzo de 2020-junio de 2020).
(Madrid) a fecha de marzo de 2020. Los cri-
terios de exclusión del estudio fueron: pacien- Esta investigación contó con el visto bueno
tes menores de 18 años y pacientes con indi- del Comité de Ética de Investigación Clínica del
caciones no reumatológicas en tratamiento con Hospital Universitario 12 de octubre de Madrid.
el fármaco a estudio. De los 40 pacientes eva- Para el desarrollo del estudio se generó un cua-
luados, se excluyó un sujeto por ser menor de derno de recogida pseudoanonimizado con da-
18 años. A través del programa de prescripción tos disociados para cumplir con Ley Orgánica
electrónica del hospital, se detectaron los pa- 3/2018, de Protección de Datos Personales y
cientes en tratamiento con tocilizumab IV. Las garantía de los derechos digitales.
siguientes variables fueron recogidas a través
de la historia clínica electrónica: RESULTADOS
– Demográficas: sexo, edad. En marzo de 2020, un total de 39 pacientes
estaban en tratamiento con tocilizumab IV (35
– Indicación reumatológica tratada con tocili- mujeres; edad media 65,08 ± 14,78 años). De
zumab IV: indicación incluida en ficha técnica, estos, 28 pacientes (71,79%) presentaban diag-
indicación fuera de ficha técnica (FFT). nóstico de artritis reumatoide. Los otros 11 pa-
cientes (28,21%) estaban en tratamiento con to-
– Intercambio terapéutico realizado: tocilizu- cilizumab IV para una indicación fuera de ficha
mab IV a tocilizumab SC, tocilizumab IV a sa- técnica (FFT): arteritis de células gigantes (3),
rilumab. enfermedad de Still (2), uveítis (2), polimial-
gia reumática (1), coriorretinitis (1), enferme-
– Motivo de interrupción de tratamiento con dad de Behçet (1) y vasculitis de grandes vasos
tocilizumab SC o sarilumab: eficacia, seguri- (1). Todos los pacientes presentaban control de
dad o preferencia del paciente. la enfermedad.
– Seguridad: reacciones adversas detectadas. Se realizó un cambio de tratamiento al
69,23% de los pacientes (26 mujeres y 1 va-
A través del programa de dispensación de rón): 23 pacientes iniciaron tratamiento con
medicación a pacientes externos se registró la tocilizumab SC y 4 pacientes con sarilu-
adherencia de los pacientes a tocilizumab SC o mab SC. Los otros 12 pacientes (30,77%)
Rev Esp Salud Pública. 2021; 95: 22 de noviembre e202111109 3Sara Ortiz Pérez et al
mantuvieron el tratamiento con tocilizumab La efectividad del tratamiento de la artritis
IV por problemas para la autoadministración. reumatoide con tocilizumab mediante la pre-
Al final del periodo de seguimiento, 15 de los sentación SC comparado con la presentación
pacientes en los que se había hecho el cambio intravenosa ya fue previamente estudiada(13,14).
mantuvieron el nuevo tratamiento mientras que Tanto en el estudio RoSwitch de Jean Darloy et
los otros 12 pacientes (44%; 11 mujeres y 1 va- al como en el estudio de Lauper K et al no se
rón) retomaron su tratamiento original con to- observaron diferencias estadísticamente signi-
cilizumab IV. ficativas en efectividad entre pacientes tratados
con la presentación IV y pacientes tratados con
Los motivos de interrupción de tratamiento la presentación SC de tocilizumab.
con tocilizumab SC fueron: intolerancia al fár-
maco (n=4), empeoramiento de la enfermedad Respecto a la eficacia del tocilizumab IV en
(n=4) y preferencia del paciente por dificultad el tratamiento de la COVID-19, los primeros
para la administración. Respecto al sarilumab, estudios observacionales mostraron resulta-
los motivos de interrupción fueron: intolerancia dos favorables(15,16,17). Sin embargo, a diferen-
al fármaco (n=2) y preferencia del paciente por cia de estos, los datos de los ensayos clínicos
dificultad para autoadministración (n=1). publicados hasta ahora, aunque sugieren una
papel potencial del fármaco, no muestran una
Durante el periodo de estudio se observaron clara evidencia de su eficacia(18,19,20). Los da-
los siguientes eventos adversos relacionados tos preliminares del ensayo clínico REMAP-
con la administración de tocilizumab SC: ce- CAP muestran resultados favorables, incluso
falea (2), dolor en el punto de inyección (2), un aumento de la supervivencia(21). Por tanto,
diarrea (1), reacción alérgica (1). Respecto al la eficacia de este tratamiento continúa siendo
sarilumab SC fueron: lesiones cutáneas pruri- investigada.
ginosas (1), aumento de transaminasas (1), des-
censo de neutrófilos (1). Durante la situación de escasez de tocilizu-
mab IV, Kaminski et al realizaron un estudio en
La adherencia tanto a tocilizumab SC como a el que se comparó la eficacia de tocilizumab in-
sarilumab fue superior al 90%. travenoso con tocilizumab SC en el tratamiento
de la COVID-19(22). En dicho estudio, se obser-
DISCUSIÓN vó una mayor mejora de los parámetros respira-
torios y una menor mortalidad hospitalaria en el
De acuerdo con las recomendaciones realiza- grupo de pacientes tratados con tocilizumab IV.
das por la SER y la AEMPS, se propuso el cam-
bio de formulación a todos los pacientes con Una alternativa planteada en caso de situa-
enfermedades reumáticas en tratamiento con ción de escasez es la preparación de una solu-
tocilizumab IV. El 44,4% (12/27) de los pacien- ción IV a partir de la presentación SC de to-
tes que realizaron el cambio a la presentación cilizumab. En el estudio de Navas et al se
SC tuvo que volver a la presentación IV, de los compararon infusiones IV de tocilizumab pre-
cuales en el 14,82% (4/27) se evidenció un em- paradas a partir de la presentación IV y la pre-
peoramiento de la enfermedad. Resultados si- sentación SC. En el estudio se observaron al-
milares se observan en el trabajo de Gupta et tos niveles de similitud fisicoquímica y de
al(12). estabilidad entre ambas soluciones(23), por lo
4 Rev Esp Salud Pública. 2021; 95: 22 de noviembre e202111109SUMINISTRO CONTROLADO DE TOCILIZUMAB DURANTE LA PANDEMIA DE COVID-19 E INFLUENCIA SOBRE EL TRATAMIENTO DE PACIENTES REUMATOLÓGICOS
que se puede concluir que ante una nueva situa- 2. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important
ción de escasez de tocilizumab IV, como la ocu- Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
rrida durante la emergencia por la COVID-19, Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases
se podría utilizar la solución de las jeringas From the Chinese Center for Disease Control and Prevention.
precargadas de tocilizumab SC para preparar JAMA 2020;323(13):1239-42.
infusiones IV.
3. Wang J, Jiang M, Chen X, Montaner LJ. Cytokine storm
En cuanto a la seguridad, las reacciones ad- and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2
versas observadas fueron las mismas a las pre- infection: Review of 3939 COVID-19 patients in China and
viamente descritas en las fichas técnicas de los emerging pathogenesis and therapy concepts. J Leukoc Biol
fármacos(7). [Internet] 2020 [cited 2020 ago 31]; Available from: https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7323250/
En conclusión, nuestra experiencia de cambio
de la vía de administración de tocilizumab en in- 4. Hu B, Huang S, Yin L. The cytokine storm and
dicaciones reumatológicas como consecuencia COVID-19. J Med Virol [Internet] 2020 [cited 2020 ago 31];
de la pandemia de COVID-19 no ha sido com- Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
pletamente satisfactoria, ya que casi la mitad de PMC7361342/
los pacientes que cambiaron a la presentación
SC tuvieron que volver al tratamiento original 5. Gao Y-M, Xu G, Wang B, Liu B-C. Cytokine storm
debido principalmente a la intolerancia a la vía syndrome in coronavirus disease 2019: A narrative re-
SC y al empeoramiento de la enfermedad. view. J Intern Med [Internet] 2020 [cited 2020 sep 6];
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti-
Como fortaleza del estudio se encuentra la cles/PMC7404514/
singularidad de analizar las consecuencias de-
rivadas de la escasez de tocilizumab IV en pa- 6. Behrens EM, Koretzky GA. Review: Cytokine Storm
cientes con enfermedades reumatológicas en Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine Era.
tratamiento crónico tratados con este fármaco, Arthritis Rheumatol 2017;69(6):1135-43.
dado su uso masivo en el contexto pandémico.
7. FICHA TECNICA ROACTEMRA 20 mg/ml,
Por el contrario, la principal limitación el es- CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
tudio es que la dificultad del seguimiento pre- [Internet]. [citado 2020 ago 16]; Disponible en: https://cima.
sencial de los pacientes por parte de reuma- aemps.es/cima/dochtml/ft/08492001/FT_08492001.html
tólogos y farmacéuticos no permite excluir el
inadecuado manejo de tocilizumab y sarilumab 8. Ma Y, Wu M, Zhang X, Xia Q, Yang J, Xu S et al.
SC como posible factor predisponente a la in- Efficacy and safety of tocilizumab with inhibition of in-
eficacia y/o los problemas relacionados con su terleukin-6 in adult-onset Still’s disease: A meta-analysis.
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