Tratamientos para Enfermedades Raras: I+D+i en medicamentos huérfanos - Experto Universitario en Genética Médica y Genómica - Genotipia
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Experto Universitario en
Genética Médica y Genómica
Tratamientos para Enfermedades Raras:
I+D+i en medicamentos huérfanos
Arturo López Castel, PhD, MBA
Project Manager
Grupo Genómica Traslacional
Universidad de Valencia
arlocas@uv.es
Experto Universitario en
Genética Médica y Genómica
8.1 Búsqueda de tratamientos contra las enfermedades genéticas raras – Dr. Rubén Artero
8.2 Tratamientos para las enfermedades raras: I+D+I en medicamentos huérfanos – Dr. Arturo López
Descubrimiento Solicitud Aprobación
Diana Candidato IMPD Registro Acceso a mercado
Desarrollo clínico
Investigación Descubrimiento Desarrollo Registro
básica preclínico Autorización
Fase I Fase II Fase III
Investigación privada (SMEs, farmacéuticas)
Investigación pública
(academia)
8.1 8.2
2
Experto Universitario en
Genética Médica y Genómica
Objetivos:
❏ ¿Qué es una ER y qué es un medicamento huérfano?
❏ ¿Qué ha cambiado para una mayor visibilidad de las ER?
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo de un medicamento
huérfano: [innovación]
3
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es una ER?
• Prevalencia es la proporción de individuos de
una población que presentan una característica
o evento determinado (enfermedad) en un
momento o en un período determinado. La
prevalencia se refiere a todos los individuos
afectados, independientemente de la fecha de
contracción de la enfermedad. Es decir, que con
la prevalencia puede saberse en un determinado
momento cuantos enfermos hay.
•Incidencia es una medida del número de casos
nuevos de una enfermedad en un período
determinado.
4
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es una ER?
• Según la EU, una enfermedad rara es aquella que tienen una prevalencia
menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes. Con peligro de muerte o
de invalidez crónica.
•El Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos considera como
enfermedad rara o huérfana aquella que presenta menos de 200.000
casos de prevalencia (6,3 casos por cada 10.000 habitantes) entre los
norteamericanos.
•En Japón, la definición legal de enfermedad rara es aquella que afecta a
menos de 50.000 individuos (4 casos en 10.000 habitantes).
•En Australia existe una regulación para sustancias que define a las
“huérfanas” al estar destinadas a
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es una ER?
-Prevalencia
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es una ER?
★ GENÉTICAS (CASO TÍPICO):
80-90 % causadas por mutaciones en genes, como la fibrosis
quística (afecta a los aparatos digestivo y respiratorio), varias
distrofias musculares como DM1 o Duchenne, Huntington
(afecta al sistema nervioso), distintos tipos de cáncer, etc.
★ AMBIENTALES:
hay enfermedades raras relacionadas a factores ambientales, como algunos tipos de
anemia causados por falta de vitaminas o debido a medicaciones. Un ejemplo es el
mesotelioma maligno (cáncer de pecho), donde mas del 90% de los casos es debido a
la exposición asbestos (amianto).
7
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es una ER?
★ GENÉTICAS (CASO TÍPICO):
80-90 % causadas por mutaciones en genes, como la fibrosis
quística (afecta a los aparatos digestivo y respiratorio), varias
distrofias musculares como DM1 o Duchenne, Huntington
(afecta al sistema nervioso), distintos tipos de cáncer, etc.
★ AMBIENTALES:
hay enfermedades raras relacionadas a factores ambientales, como algunos
tipos de anemia causados por falta de vitaminas o debido a medicaciones. Un
ejemplo es el mesotelioma maligno (cáncer de pecho), donde mas del 90% de
los casos es debido a la exposición asbestos (amianto).
http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_decreasing_prevalence_or_cases.pdf
7
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?
“Son productos medicinales que sirven para diagnosticar,
prevenir o tratar enfermedades que amenazan la vida o
que son muy serias, y que a la vez son raras”.
A estos medicamentos se les llama "huérfanos" porque la
industria farmacéutica ha tenido poco interés, bajo las
condiciones normales del mercado, en desarrollarlos y
ponerlos en el mercado ya que son productos dirigidos
solamente a una pequeña cantidad de pacientes.
http://www.eurordis.org/es/medicamentos-huerfanos
(2009)
8
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?
“Son productos medicinales que sirven
para diagnosticar, prevenir o tratar
enfermedades que amenazan la vida o
que son muy serias, y que a la vez son
raras”. DEFINICIÓN OBSOLETA
A estos medicamentos se les llama
"huérfanos" porque la industria
farmacéutica tiene poco interés, bajo las
condiciones normales del mercado, en
desarrollarlos y ponerlos en el mercado
ya que son productos dirigidos solamente
a una pequeña cantidad de pacientes.
http://info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/images/EPOD17.pdf
9Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?
MEDICAMENTO
MEDICAMENTO
HUÉRFANO
10Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?
ENFERMEDAD
•Biológicos:
COMÚN creados por
MEDICAMENTO procesos(ALTA
biológicos
PREVALENCIA)
(anticuerpos, vacunas,
terapia génica, CRISPR,
proteína recombinante,
PRODUCTO etc)
•No biológicos: son
MEDICAMENTO ENFERMEDAD
sintetizados
RARA
HUÉRFANO químicamente (small
(BAJA PREVALENCIA)
molecules, péptidos,
10
antisense)Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?
ENFERMEDAD
MEDICAMENTO COMÚN
(ALTA
PREVALENCIA)
PRODUCTO DIANA: pacientes
MEDICAMENTO ENFERMEDAD
RARA
HUÉRFANO (BAJA PREVALENCIA)
10Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?
Fases en el desarrollo de un fármaco
Descubrimiento Solicitud Aprobación
Diana Candidato IMPD Registro Acceso a mercado
Desarrollo clínico
Investigación Descubrimiento Desarrollo Registro
básica preclínico Autorización
Fase I Fase II Fase III
Seguridad Eficacia Eficacia &
Experiencia
Largo plazo
Duración 2,5 3 1 1,5 2 2,5 1,5
(años)
Coste 4% 15% 10% 15% 22% 31% 3%
(% Total)
Probabilidad 0,0001% 1-5% 10% 30% 80% 95%
éxito
Investigación pública Investigación privada (SMEs, farmacéuticas)
(academia) 11Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué ha cambiado para
una mayor visibilidad actual?
ENFERMEDAD DONDE NO ES RENTABLE
DESARROLLAR UN FÁRMACO
✓ Número de pacientes bajo (una por una)
✓ Información disponible (historia natural) inadecuada o incompleta
✓ Diagnóstico deficiente (largo, falta de expertos)
✓ Falta de ensayos clínicos validados, localización pacientes costosa,
tiempos de ensayo largos
“ENFERMOS OLVIDADOS”
(a nivel político, social y empresarial)
12Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué ha cambiado para
una mayor visibilidad actual?
X
ENFERMEDAD DONDE NO ES RENTABLE
DESARROLLAR UN FÁRMACO
✓ Número de pacientes bajo (una por una)
TOTAL ENFERMOS ELEVADO
✓ Información disponible (historia natural) inadecuada o incompleta
MAYOR INVESTIGACIÓN
✓ Diagnóstico deficiente (largo, falta de expertos)
MEJORES DIAGNÓSTICOS
✓ Falta de ensayos clínicos validados, localización pacientes costosa,
tiempos de ensayo largos
INCREMENTO DE ENSAYOS CLÍNICOS
“ENFERMOS ACTUALMENTE ESTÁN MEJOR RECONOCIDOS”
12Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué ha cambiado para
una mayor visibilidad actual?
Legislación específica de los Medicamentos Huérfanos:
Tiene por objeto proporcionar incentivos a las compañías
farmacéuticas (y a la investigación) para que desarrollen y
comercialicen medicamentos que sirvan para tratar
enfermedades raras
▪ 1983: US
▪ 1990s: Singapur, Japón, Australia
▪ 2000: EU
▪ Argentina / Brasil: recientemente aprobados
▪ China, India, México: sin legislación
https://ojrd.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13023-017-0618-0?site=ojrd.biomedcentral.com
1.Políticos 131.Políticos http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=ES&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHANDRUGS_COMPARISON
1.Políticos
https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf
151.Políticos
Desarrollo clínico
Investigación Descubrimiento Desarrollo Registro
básica preclínico Autorización
Fase I Fase II Fase III
Eficacia &
Seguridad Eficacia
https://www.eurordis.org/sites/default/files/publications/Fact_Sheet_OD.pdf
Experiencia
Largo plazo
Orphan drug designation
Incentivos que otorga el Reglamento de la UE:
▪Investigación financiada por la UE - Las compañías farmacéuticas que desarrollan medicamentos huérfanos tienen derecho
a subvenciones específicas de la UE y de los programas de los estados miembros, además de iniciativas que apoyen la
investigación y el desarrollo. Esto incluye el Programa Marco de la Comunidad europea.
▪Reducción de gastos - Durante el proceso de aprobación se designa la exención de pago y coste reducido para la designación
huérfana. Se aplican a la autorización de comercialización, inspecciones, variaciones y protocolo de asistencia.
▪Protocolo de asistencia - La EMA proporciona protocolos de asistencia (consejo científico para los medicamentos huérfanos)
a las industrias farmacéuticas en forma de consejo científico sobre las distintas pruebas y ensayos clínicos necesarios para el
desarrollo de un medicamento. Se da esta información sin coste o con un coste reducido para optimizar el desarrollo de los
medicamentos huérfanos y para asegurar un mejor cumplimiento de los requisitos reguladores europeos.
▪Exclusividad de Mercado en la UE - Un medicamento huérfano recibe una autorización de comercialización de la EMA
(Agencia Europea del Medicamento). No pueden comercializarse productos similares durante 10 años desde que se recibe la
autorización de comercialización. En el caso de medicamentos de 34
uso pediátrico se extiende a 12 años.1.Políticos
● Exclusividad de mercado (de 7 a 10
años) respecto a competidores.
● Reducción de costes de I+D.
● Deducciones fiscales.
● Acceso a financiación específica.
● Acceso a consejo científico y
regulatorio.
● Ayudas a pequeñas empresas
desarrollando medicamentos huérfanos.
http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2015/02/the-2014-numbers-are-in-fdas-orphan-
drug-program-shatters-records.html
171.Políticos
● Exclusividad de mercado (de 7 a 10
años) respecto a competidores.
● Reducción de costes de I+D.
● Deducciones fiscales.
● Acceso a financiación específica.
● Acceso a consejo científico y
¿? ●
regulatorio.
Ayudas a pequeñas empresas
desarrollando medicamentos huérfanos.
Sashidhar K. S. (2011). The Rise of Orphan Drugs. Frost & Sullivan. En:
http://www.frost.com/sublib/display-market-insight-top.do?id=239339253.
IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: NO RELEVANTE pero…
181.Políticos
● Exclusividad de mercado (de 7 a 10
años) respecto a competidores.
● Reducción de costes de I+D.
● Deducciones fiscales.
● Acceso a financiación específica.
● Acceso a consejo científico y
regulatorio.
● Ayudas a pequeñas empresas
desarrollando medicamentos huérfanos.
Kurt R. Karst – (2016) En:
http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2016/02/orphan-drug-approvals-
dipped-in-2015-while-designations-and-designation-requests-continue-upward-tre.html
IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: RELEVANTE
191.Políticos
● Exclusividad de mercado (de 7 a 10
años) respecto a competidores.
● Reducción de costes de I+D.
● Deducciones fiscales.
● Acceso a financiación específica.
● Acceso a consejo científico y
regulatorio.
● Ayudas a pequeñas empresas
desarrollando medicamentos huérfanos.
Kurt R. Karst – (2016) En:
http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2016/02/orphan-drug-approvals-
dipped-in-2015-while-designations-and-designation-requests-continue-upward-tre.html
IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: RELEVANTE
20Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué ha cambiado para
una mayor visibilidad actual?
“Rare diseases are rare, but rare disease patients are numerous”
✓ Existen unas 7.000 descritas.
✓ 150-250 nuevas cada año.
✓ Potencialmente mortales, debilitantes a largo plazo
(crónicas).
✓ Gran número afecta a niños (edad muy temprana).
✓ Alto nivel de complejidad clínica.
✓ La mayoría con base genética (>80%).
SOCIALMENTE “TRASCENDENTES”
2.Sociales 21Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué ha cambiado para
una mayor visibilidad actual?
“Rare diseases are rare, but rare disease patients are numerous”
PACIENTE = POBLACIÓN
MEDICINA PERSONALIZADA
2.Sociales 222.Sociales
➢ 300-350 mill. personas tienen una enfermedad rara (ER)
➢ 50% son niños, donde el 30% de ellos morirán antes de los 5
años
➢ Las ER son responsables del 35% de las muertes en el primer
año de vida
➢ 95% de las ER no tienen ni un tratamiento
https://globalgenes.org/rare-diseases-facts-statistics/
➢ Las organizaciones de pacientes con ER crecen cada año
➢ Mayor y mejor acceso a la información por parte de los
pacientes y familiares (ej. acceso a redes sociales)
➢ Registros de pacientes cada vez más numerosos
http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Registries.pdf
➢ Alto impacto social (alto % personas desfavorecidas)
232.Sociales
POMPE´S DISEASE ADRENOLEUCODISTROFIA (ALD)
Wood et al., Drug Discovery Today 18 (21/22):1043-51 (2013)
242.Sociales
http://sociedad.elpais.com/sociedad/2014/02/27/actualidad/1393531241_119497.html
http://elpais.com/elpais/2016/12/09/ciencia/1481313725_762022.html
252.Sociales
Internet: blogs, páginas web, redes sociales, etc.
En el mismo
período de un mes
2013 2014
Casi 2 millones
de nuevos donantes
http://www.forbes.com/sites/dandiamond/2014/08/29/the-als-ice-bucket-challenge-has-raised-100m-but-its-finally-cooling-off/#64d5abcc5593
IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: POR DETERMINAR
26Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué ha cambiado para
una mayor visibilidad actual?
FARMACÉUTICAS
“Falta de innovación en el desarrollo de medicamentos”
http://www.nature.com/nrd/journal/v10/n7/pdf/nrd3480.pdf
3.Económicos 27Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ ¿Qué ha cambiado para
una mayor visibilidad actual?
FARMACÉUTICAS
“Falta de innovación en el desarrollo de medicamentos”
Definición:
I+D+i
La I+D se refiere a las actividades desarrolladas tanto por
organizaciones públicas como privadas, destinadas a generar
nuevo conocimiento.
Y la innovación, al conjunto de acciones emprendidas por las
empresas, con la finalidad de llevar al mercado nuevos o
mejorados bienes, productos o servicios, y una de estas
acciones puede ser su propia I+D
3.Económicos 283.Económicos
FARMACÉUTICAS
▪ Reducción de la tasa de éxito en el desarrollo de
terapias.
▪ Presiones en el precio de los medicamentos.
▪ Ambientes regulatorios más estrictos.
▪ Expiración de patentes para muchos de los
medicamentos con mayores ganancias: aparición de
los genéricos.
▪ Mayor competencia.
293.Económicos 30
3.Económicos
FARMACÉUTICAS
ORPHAN DRUGS
= NICHO
ATRACTIVO PARA
BIOTECHS/PHAR-
MA/INNOVACIÓN
2000-2008: 28%
Representación gráfica de las ventas netas de medicamentos huérfanos y su porcentaje respecto a las NCEs son orphan
ventas totales de medicamentos.
(Fuente: EvaluatePharma,: https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf drugs
IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: MUY RELEVANTE
313.Económicos
21,7% del total de la
venta
de fármacos para el 2024
https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf
•Las ventas de orphan drugs crecen un 11 % por año hasta el 2024, en comparación
con el 5 % para fármacos (no genéricos) destinados a poblaciones más grandes de
pacientes (enfermedades no huérfanas).
323.Económicos
2006-2008=
200 mas vendidas =
16 orphan drugs
(200 mill $- 2 bill $)
333.Económicos
Artritis reumatoide
+ dos enfermedades
raras (leucemia crónica
linfocítica y
linfoma de non-Hodgkin´s)
UN MEDICAMENTO = MÚLTIPLES
DESIGNACIONES/AUTORIZACIONES
ORPHAN DRUGS = REPOSICIONAMIENTO O REPURPOSING =
1998 Sildenafil (Viagra) -difunción eréctil/ 2005 Sildenafil
(Revatio) orphan drug en hipertensión arterial pulmonar3.Económicos
https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf
343.Económicos
https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf
36Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
Innovación, al conjunto de acciones
emprendidas por las empresas, con la
finalidad de llevar al mercado
nuevos o mejorados bienes,
productos o servicios.
37Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
Desarrollo clínico
Investigación Descubrimiento Desarrollo Registro
básica preclínico Autorización
Fase I Fase II Fase III
Eficacia &
Seguridad Eficacia
Experiencia
Largo plazo
Orphan drug designation
Incentivos que otorga el Reglamento de la UE:
▪Investigación financiada por la UE - Las compañías farmacéuticas que desarrollan medicamentos huérfanos tienen derecho
a subvenciones específicas de la UE y de los programas de los estados miembros, además de iniciativas que apoyen la
investigación y el desarrollo. Esto incluye el Programa Marco de la Comunidad europea.
▪Reducción de gastos - Durante el proceso de aprobación se designa la exención de pago y coste reducido para la designación
huérfana. Se aplican a la autorización de comercialización, inspecciones, variaciones y protocolo de asistencia.
▪Protocolo de asistencia - La EMA proporciona protocolos de asistencia (consejo científico para los medicamentos huérfanos)
a las industrias farmacéuticas en forma de consejo científico sobre las distintas pruebas y ensayos clínicos necesarios para el
desarrollo de un medicamento. Se da esta información sin coste o con un coste reducido para optimizar el desarrollo de los
medicamentos huérfanos y para asegurar un mejor cumplimiento de los requisitos reguladores europeos.
▪Exclusividad de Mercado en la UE - Un medicamento huérfano recibe una autorización de comercialización de la EMA
(Agencia Europea del Medicamento). No pueden comercializarse productos similares durante 10 años desde que se recibe la
autorización de comercialización. En el caso de medicamentos de 34
uso pediátrico se extiende a 12 años.Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2000_141/reg_2000_141_en.pdf
REGULATION (EC) No 141/2000 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
of 16 December 1999 on orphan medicinal products
Article 8
Market exclusivity
3. By way of derogation from paragraph 1, and without prejudice to intellectual property
law or any other provision of Community law, a marketing authorisation may be
granted, for the same therapeutic indication, to a similar medicinal product if:
(a) the holder of the marketing authorisation for the original orphan medicinal product
as given his consent to the second applicant, or
(b) the holder of the marketing authorisation for the original orphan medicinal product is
unable to supply sufficient quantities of the medicinal product, or
(c) the second applicant can establish in the application that the second medicinal
product, although similar to the orphan medicinal product already authorised, is safer,
more effective or otherwise clinically superior.Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
Desarrollo clínico
Investigación Descubrimiento Desarrollo Registro
básica preclínico Autorización
Fase I Fase II Fase III
Seguridad Eficacia Eficacia
Largo plazo
Common disease
DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO:
Rare disease
UN MEDICAMENTO = MÚLTIPLES
DESIGNACIONES/AUTORIZACIONES
ORPHAN DRUGS = REPOSICIONAMIENTO O REPURPOSING =
1998 Sildenafil (Viagra) -disfunción eréctil/ 2005 Sildenafil
(Revatio) orphan drug en hipertensión arterial pulmonarExperto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
Desarrollo clínico
Investigación Descubrimiento Desarrollo Registro
básica preclínico Autorización
Fase I Fase II Fase III
Seguridad Eficacia Eficacia
Largo plazo
Common disease - Voluntarios 20-100 100-500 1.000-5.000
Rare disease - VoluntariosExperto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Mayor flexibilidad con (en pacientes)
los ensayos clínicos:
-posibles efectos secundarios
-niveles de actividad terapéutica
➔Uso compasivo de un medicamento
(no aprobado para esa enfermedad)
Ejemplo: IMATINIB (Glivec) -7 designaciones orphan distintas
-Es un antagonista de la tirosina quinasa
-No aprobado para tipos de cáncer muy comunes: amplio espectro de acción con mucha
actividad inespecífica (efectos secundarios-toxicidad)
-Sí aprobado como tratamiento en tipos de cáncer raro (i.e. chronic myelogenous
leukaemia) a pesar de los efectos inespecíficos
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2009/11/human_orphan_000553.jsp&mid=WC0b01a
c058001d12b)
42Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
Ejemplo: ALIPOGENE TIPARVOVEC (Glybera)
-Primera terapia génica aprobada en el mundo (2012). Designado orphan en 2004
-Desarrollada para una enfermedad rara (deficiencia de lipoporteína lipasa, LPL)
-Afecta a unos doscientos pacientes en toda Europa
-Adenovirus para administrar la versión correcta del gen, múltiples pinchazos, probado solo
en 27 pacientes, no se ajusta a la regulación sobre ensayos clínicos vigente, eficacia
discutida, rechazado 3 veces antes de ser aprobada.
-Aprobado para pacientes con un cuadro clínico muy severo
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002145/smops/Positive/human
_smop_000235.jsp&mid=WC0b01ac058001d127&source=homeMedSearch&category=human)
43Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Innovación
-uso de nuevas tecnologías
-investigación, desarrollo y uso final de
fármacos con formatos nuevos
SECUENCIACIÓN MASIVA
Número de nuevos genes implicados
en ERs identificados mediante
secuenciación completa del exoma.
(Fuente: Boycott et al., 2013)
44Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Innovación
-uso de nuevas tecnologías
-investigación, desarrollo y uso final de
fármacos con formatos nuevos
CRISPR
45Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Innovación
-uso de nuevas tecnologías
-investigación, desarrollo y uso final de
fármacos con formatos nuevos
http://www.pbs.org/wgbh/nova/next/body/crispr-and-stem-cells-could-speed-studies-of-rare-diseases/
45Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Innovación
-uso de nuevas tecnologías
-investigación, desarrollo y uso final de
fármacos con formatos nuevos
45Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Innovación
-uso de nuevas tecnologías
-investigación, desarrollo y uso final de
fármacos con formatos nuevos
APLICACIONES DE MÓVIL:
FACE2GENE
https://one.elpais.com/face2gene-una-app-reconocimiento-facial-diagnosticar-enfermedades-raras/
46Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Innovación
-uso de nuevas tecnologías
-investigación, desarrollo y uso final de
fármacos con formatos nuevos
Ejemplo: ALIPOGENE TIPARVOVEC (Glybera). 1 M$ tratamiento
-Primera terapia génica recomendada su autorización en el mundo (2012). Designado
orphan en 2004
-Desarrollada para una enfermedad rara (deficiencia de lipoproteína lipasa, LPL: pancreatitis
severa).
-Afecta a unos doscientos pacientes en toda Europa (prevalencia 1-2 por millón)
-Adenovirus para administrar la versión correcta del gen, múltiples pinchazos, probado solo
en 27 pacientes, no se ajusta a la regulación sobre ensayos clínicos vigente, eficacia
discutida, rechazado 3 veces antes de ser aprobada.
-Aprobado para pacientes con un cuadro clínico muy severo.
-En el 2016 solo una persona tratada. No renovación de la autorización por falta de
demanda.
47Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Innovación
-uso de nuevas tecnologías
-investigación, desarrollo y uso final de
fármacos con formatos nuevos
https://revistageneticamedica.com/2017/09/20/terapia-genica-usher/
https://revistageneticamedica.com/2017/10/24/adrenoleucodistrofia-
terapia-genica/ 48Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Innovación
-uso de nuevas tecnologías
-investigación, desarrollo y uso final de
fármacos con formatos nuevos
Ejemplo: KYNAMRO
-fármaco basado en un RNA antisentido (ASOs) (el segundo aprobado en el mundo)
-tratamiento de la enfermedad ultra-rara: hipercolesteloremia familiar homocigota (Pollack,
2013).
-De nuevo, una ER sirve como “base de pruebas” para finalmente comercializar un producto
con un formato innovador.
-Otros ASOs se estaban evaluando recientemente también utilizando como dianas a ERs,
como es el caso del DRISAPERSEN (Charlesworth, 2015. Rechazado por la FDA en 2016) o el
ETEPLIRSEN (Usdin y Schaeffer, 2016. Aprobado por la FDA en 2016) ambos en Distrofia
muscular de Duchenne. NUSINERSEN, aprobado en 2016 (FDA) y 2017 (EMA) para atrofia
muscular espinal (AME)
49Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
➔Capacidad para cambiar las reglas
Tipos de enfermedades y porcentajes para las
que se designan orphan drugs.
Fuente:http://www.managedcaremag.com/archive
s/2013/3/tiger-fiscal-room-beware-increasing-
cost-and-number-orphan-drugs a partir de datos
de la FDA
Ejemplo: CÁNCER COMO ENFERMEDAD RARA
-El mercado se ha “reciclado” sin pudor hacia las ERs a través de un proyecto para
considerar una definición legal de cáncer raro basado en la incidencia (a partir del número
de casos nuevos diagnosticados por año (Gatta et al., 2010 http://www.rarecare.eu). Hoy
en día los diagnósticos de cáncer raro en Europa ya representan un 22% de todos los casos
diagnosticados. .
50Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
de un medicamento huérfano
Financiación I+D
Exclusividad de
mercado
Innovación
Iniciativas
ESTRATEGIA Mayor
sociales
DESARROLLO probabilidad
ORPHAN DRUG éxito regulatorio
Control en el precio
Rapidez
Ensayos
absorción clínicos más
mercado
Costes de
laxos
mercado
menores
51Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Situación actual
Empieza a ser un mercado muy competitivo y con una regulación muy compleja:
KALYDECO (Vertex Pharmaceuticals): Para pacientes con una mutación específica en el gen de la fibrosis quística.
Considerado un ejemplo de producto bien desarrollado para una muy bien definida población. Su éxito ha hecho
que la misma farmacéutica esté trabajando en otras mutaciones de la enfermedad. La empresa generó ventas en
el 2014 de entre 470-550 millones de $.
KYNAMRO (Genzyme): Es el único antisense (RNA oligonucleótido) en el mercado (US) desde 2013. Es un
inyectable que inhibe la síntesis de la apolipoproteína B-100 e indicado para reducir niveles de colesterol en
pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH), con un precio del tratamiento anual de 176,000 $
por año. Un mes antes de su salida, una tratamiento oral en pastilla (Juxtapid) de Aegerion (295,000 $ por
tratamiento anual) fue aprobado para la misma indicación. Incluso siendo más barato y con una dosis menor de
una vez a la semana, el antisense parece ser el segundo de la lista detrás del tratamiento oral. Kynamro está
teniendo también el problema de ser un tratamiento global, ya que en Europa ya se ha rechazado su aprobación
dos veces.
SOLIRIS (Alexion): Medicamento aprobado y comercializado sin problemas en US para Paroxysmal
hemoglobinuria nocturna (PNH) en 2007 y una segunda indicación, síndrome hemolítico urémico atípico (aHUS)
en 2011. Sin embargo, en Europa su aprobación no ha llegado sobre todo por problemas con el alto precio
establecido por la farmacéutica.
MAKENA (KV Pharmaceuticals): Este medicamento inyectable se aprobó en US en 2011 para reducir el riesgo de
parto prematuro. Siendo los costes de sanidad tras un parto prematuro muy elevados no auguraron problemas
con el establecimiento de un precio altamente rentable: 1500 $ la inyección semanal. El mismo compuesto
apareció a la venta (en otras condiciones: no esterilidad) por 10-20 $ la inyección y la FDA no resolvió el asunto
que se dilató y provocó la caída del precio del medicamento de KV y finalmente su bancarrota.Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Situación actual
✓+500 orphan drugs siendo evaluadas en fases clínicas solo contando empresas con base en US
(http://phrma-docs.phrma.org/sites/default/files/pdf/medicines-in-development-drug-list-rare-diseases.pdf). En US
en la década anterior a 1983, menos de 10 llegaron al mercado. Desde 1983-2003 (20 años), +400
lo han hecho. En EU (2000-2013), +150 orphan drugs han llegado al mercado.
✓La reciente aparición del concepto de medicina personalizada está provocando la aparición de
mayor número de productos destinados a poblaciones pequeñas (poca prevalencia).
Controversia: más del 30 % de las orphan drugs tienen una indicación para el tratamiento del
cáncer: genera el 36% de los ingresos totales por este tipo de medicamentos. Las 5 áreas
terapéuticas top en el desarrollo de orphan drugs son: oncología, enfermedades genéticas,
neurología, enfermedades infecciosas y autoinmunes, y enfermedades infecciosas.
✓Los medicamentos biológicos (sustancias provenientes de un organismo vivo: anticuerpos,
interleuquinas, vacunas) acaparan el 65% del mercado de medicamentos raros.
✓Grandes controversias encima de la mesa: éticas (uso de técnicas muy disruptivas, ¿relajación
en los criterios de aprobación?) y económicas (monopolios en la negociación del precio de los
medicamentos, acceso del paciente a los medicamentos aprobados)
https://www.navarra.es/NR/rdonlyres/031845D7-9D51-43BD-9F49-DDCF8F92DD7D/325783/Bit_v23n1.pdf
53Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Situación actual
https://www.eurordis.org/es/designacio
nes-de-medicamentos-huerfanos-y-
autorizaciones-de-mercado#tabs-2
53Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Situación actual
https://politica.elpais.com/politica/2017/04/27/
actualidad/1493312985_860078.html
DIAGNÓSTICO
http://enfermedadesraras-shire.com/viaje-diagnostico/
55Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Situación actual
Hoja de ruta en la búsqueda de tratamientos
farmacológicos contra las ER:
• Entender el mecanismo de fisiopatología para identificar cuáles son
las posibilidades de intervención farmacológica.
• Desarrollar modelos animales y/o celulares en los que experimentar
con las estrategias.
• Realizar campañas de búsqueda de fármacos, in vitro o in vivo, con la
diana terapéutica o fenotipo previamente definido.
• Desarrollar biomarcadores con los que cuantificar la mejoría de
enfermedad a nivel molecular, sobretodo en aquellas de progresión
lenta y donde el acceso a los tejidos afectados no es sencilla.
• Realizar transferencia de los resultados de la investigación a
laboratorios biofarmacéuticos para el desarrollo de los fármacos.
(Esta es, posiblemente, la etapa más arriesgada porque los fármacos
identificados pueden “caer” en etapas preclínicas y por la dificultad por
interesar a los grandes laboratorios farmacéuticos).
56Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Conclusión
EL ÉXITO PUEDE SIGNIFICAR LA MEJORA DE LA
SALUD DE UN CONJUNTO DE LA POBLACIÓN
“OLVIDADO”
57Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Links de interés
ORGANIZACIONES GUBERNAMENTALES ENFERMEDADES RARAS:
✓ ORDR-NIH (US) - https://rarediseases.info.nih.gov/
✓ ORPHANET (EU) - http://www.orphadata.org/cgi-bin/rare_free.html
✓ TRND (US) - https://ncats.nih.gov/trnd
ORGANIZACIONES DE PACIENTES CON ENFERMEDADES RARAS:
✓ EURORDIS (EU) - https://www.eurordis.org/es/eu-rare-disease-policy
✓ NORD (US) - https://rarediseases.org/
✓ CORD (CA) - http://www.raredisorders.ca/
INFORMACIÓN SOBRE ENFERMEDADES RARAS Y ORPHAN DRUGS:
✓ HON - https://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/
✓ Lista de orphan drugs en el mercado
en la UE: http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf
✓ Lista de compuestos designados como orphan drugs en la UE –
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/alforphreg.htm
✓ Lista de orphan drugs (designadas/en el mercado) en US –
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/index.cfm
REVISTAS ESPECIALIZADAS:
✓ DRUG DISCOVERY TODAY - http://www.drugdiscoverytoday.com/
✓ NATURE REVIEWS - http://www.nature.com/nrd/index.html
✓ ORPHANET JOURNAL OF RARE DISEASES - https://ojrd.biomedcentral.com/
✓ JOURNAL OF RARE DISEASE RESEARCH & TREATMENT: http://www.rarediseasesjournal.com/
✓ RARE DISEASES AND ORPHAN DRUGS: http://rarejournal.org/rarejournal/index
58Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Links de interés
FARMACÉUTICAS/BIOTECHS TRABAJANDO EN ORPHAN DRUGS:
✓ The top 20 orphan drug developers in 2020 - http://www.orphan-drugs.org/2014/10/30/top-20-orphan-drug-companies-2020/
✓ Mynorix Therapeutics - www.mynorix.com
✓ Rare disease therapeutics - http://www.raretx.com
✓
REGULACIÓN ORPHAN DRUGS:
✓ FDA (US) - http://www.fda.gov/
✓ EMA (EU) - http://www.ema.europa.eu/ema/
✓ AEMPS (ESP) - http://www.aemps.gob.es/
http://www.youtube.com/watch?v=__e4UwCIRhY
¡GRACIAS!
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