Tratamientos para Enfermedades Raras: I+D+i en medicamentos huérfanos - Experto Universitario en Genética Médica y Genómica - Genotipia

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Tratamientos para Enfermedades Raras: I+D+i en medicamentos huérfanos - Experto Universitario en Genética Médica y Genómica - Genotipia
Experto Universitario en
            Genética Médica y Genómica

Tratamientos para Enfermedades Raras:
   I+D+i en medicamentos huérfanos

                                 Arturo López Castel, PhD, MBA
                                        Project Manager
                                  Grupo Genómica Traslacional
                                    Universidad de Valencia
                                         arlocas@uv.es
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                                             Genética Médica y Genómica

8.1 Búsqueda de tratamientos contra las enfermedades genéticas raras – Dr. Rubén Artero
8.2 Tratamientos para las enfermedades raras: I+D+I en medicamentos huérfanos – Dr. Arturo López

 Descubrimiento                                                               Solicitud              Aprobación
          Diana        Candidato            IMPD                              Registro         Acceso a mercado

                                                               Desarrollo clínico
       Investigación    Descubrimiento   Desarrollo                                                  Registro
          básica                         preclínico                                                 Autorización
                                                      Fase I       Fase II          Fase III

                                                 Investigación privada (SMEs, farmacéuticas)
               Investigación pública
                    (academia)

                        8.1                                                         8.2

                                                          2
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Objetivos:

❏ ¿Qué es una ER y qué es un medicamento huérfano?
❏ ¿Qué ha cambiado para una mayor visibilidad de las ER?
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo de un medicamento
  huérfano: [innovación]

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          ❏ ¿Qué es una ER?

• Prevalencia es la proporción de individuos de
una población que presentan una característica
o evento determinado (enfermedad) en un
momento o en un período determinado. La
prevalencia se refiere a todos los individuos
afectados, independientemente de la fecha de
contracción de la enfermedad. Es decir, que con
la prevalencia puede saberse en un determinado
momento cuantos enfermos hay.

•Incidencia es una medida del número de casos
nuevos de una enfermedad en un período
determinado.

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                         ❏ ¿Qué es una ER?

• Según la EU, una enfermedad rara es aquella que tienen una prevalencia
menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes. Con peligro de muerte o
de invalidez crónica.
•El Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos considera como
enfermedad rara o huérfana aquella que presenta menos de 200.000
casos de prevalencia (6,3 casos por cada 10.000 habitantes) entre los
norteamericanos.

•En Japón, la definición legal de enfermedad rara es aquella que afecta a
menos de 50.000 individuos (4 casos en 10.000 habitantes).

•En Australia existe una regulación para sustancias que define a las
“huérfanas” al estar destinadas a
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                                        ❏ ¿Qué es una ER?

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                          ❏ ¿Qué es una ER?

★ GENÉTICAS (CASO TÍPICO):
  80-90 % causadas por mutaciones en genes, como la fibrosis
  quística (afecta a los aparatos digestivo y respiratorio), varias
  distrofias musculares como DM1 o Duchenne, Huntington
  (afecta al sistema nervioso), distintos tipos de cáncer, etc.

★ AMBIENTALES:

   hay enfermedades raras relacionadas a factores ambientales, como algunos tipos de
   anemia causados por falta de vitaminas o debido a medicaciones. Un ejemplo es el
   mesotelioma maligno (cáncer de pecho), donde mas del 90% de los casos es debido a
   la exposición asbestos (amianto).

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                                    ❏ ¿Qué es una ER?

★ GENÉTICAS (CASO TÍPICO):
  80-90 % causadas por mutaciones en genes, como la fibrosis
  quística (afecta a los aparatos digestivo y respiratorio), varias
  distrofias musculares como DM1 o Duchenne, Huntington
  (afecta al sistema nervioso), distintos tipos de cáncer, etc.

★ AMBIENTALES:
  hay enfermedades raras relacionadas a factores ambientales, como algunos
  tipos de anemia causados por falta de vitaminas o debido a medicaciones. Un
  ejemplo es el mesotelioma maligno (cáncer de pecho), donde mas del 90% de
  los casos es debido a la exposición asbestos (amianto).

   http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_decreasing_prevalence_or_cases.pdf

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             ❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?

“Son productos medicinales que sirven para diagnosticar,
prevenir o tratar enfermedades que amenazan la vida o
que son muy serias, y que a la vez son raras”.

A estos medicamentos se les llama "huérfanos" porque la
industria farmacéutica ha tenido poco interés, bajo las
condiciones normales del mercado, en desarrollarlos y
ponerlos en el mercado ya que son productos dirigidos
solamente a una pequeña cantidad de pacientes.

         http://www.eurordis.org/es/medicamentos-huerfanos
                                (2009)

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                         ❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?
“Son productos medicinales que sirven
para diagnosticar, prevenir o tratar
enfermedades que amenazan la vida o
que son muy serias, y que a la vez son
raras”.                                          DEFINICIÓN OBSOLETA
A estos medicamentos se les llama
"huérfanos"     porque     la   industria
farmacéutica tiene poco interés, bajo las
condiciones normales del mercado, en
desarrollarlos y ponerlos en el mercado
ya que son productos dirigidos solamente
a una pequeña cantidad de pacientes.

                                            http://info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/images/EPOD17.pdf
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      ❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?

MEDICAMENTO

MEDICAMENTO
 HUÉRFANO

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           ❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?

                                 ENFERMEDAD
                             •Biológicos:
                                    COMÚN creados por
 MEDICAMENTO                 procesos(ALTA
                                        biológicos
                                   PREVALENCIA)
                             (anticuerpos,   vacunas,
                             terapia génica, CRISPR,
                             proteína recombinante,
PRODUCTO                     etc)

                             •No biológicos: son
MEDICAMENTO                       ENFERMEDAD
                             sintetizados
                                       RARA
 HUÉRFANO                    químicamente        (small
                                 (BAJA PREVALENCIA)
                             molecules, péptidos,
                      10
                             antisense)
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           ❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?

                                   ENFERMEDAD
 MEDICAMENTO                         COMÚN
                                         (ALTA
                                     PREVALENCIA)

PRODUCTO                                          DIANA: pacientes

MEDICAMENTO                        ENFERMEDAD
                                      RARA
 HUÉRFANO                          (BAJA PREVALENCIA)

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                                         ❏ ¿Qué es un medicamento huérfano?
                                             Fases en el desarrollo de un fármaco
  Descubrimiento                                                                           Solicitud             Aprobación
           Diana            Candidato                 IMPD                                 Registro        Acceso a mercado

                                                                           Desarrollo clínico
            Investigación    Descubrimiento     Desarrollo                                                       Registro
               básica                           preclínico                                                      Autorización
                                                                 Fase I          Fase II        Fase III

                                                             Seguridad         Eficacia    Eficacia &
                                                                                           Experiencia
                                                                                           Largo plazo

Duración       2,5              3                 1              1,5              2              2,5             1,5
(años)

Coste          4%              15%               10%             15%             22%             31%              3%
(% Total)

Probabilidad                 0,0001%            1-5%             10%             30%             80%             95%
éxito

                     Investigación pública               Investigación privada (SMEs, farmacéuticas)
                          (academia)                                      11
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                 ❏ ¿Qué ha cambiado para
                    una mayor visibilidad actual?

             ENFERMEDAD DONDE NO ES RENTABLE
                  DESARROLLAR UN FÁRMACO

✓   Número de pacientes bajo (una por una)

✓   Información disponible (historia natural) inadecuada o incompleta

✓   Diagnóstico deficiente (largo, falta de expertos)

✓   Falta de ensayos clínicos validados, localización pacientes costosa,
    tiempos de ensayo largos

                      “ENFERMOS OLVIDADOS”
                (a nivel político, social y empresarial)
                                        12
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica

               ❏ ¿Qué ha cambiado para
                  una mayor visibilidad actual?

                                        X
            ENFERMEDAD DONDE NO ES RENTABLE
                 DESARROLLAR UN FÁRMACO

✓  Número de pacientes bajo (una por una)
  TOTAL ENFERMOS ELEVADO
✓ Información disponible (historia natural) inadecuada o incompleta
   MAYOR INVESTIGACIÓN
✓ Diagnóstico deficiente (largo, falta de expertos)
   MEJORES DIAGNÓSTICOS
✓ Falta de ensayos clínicos validados, localización pacientes costosa,
   tiempos de ensayo largos
  INCREMENTO DE ENSAYOS CLÍNICOS

    “ENFERMOS ACTUALMENTE ESTÁN MEJOR RECONOCIDOS”
                                   12
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               ❏ ¿Qué ha cambiado para
                  una mayor visibilidad actual?
     Legislación específica de los Medicamentos Huérfanos:
    Tiene por objeto proporcionar incentivos a las compañías
    farmacéuticas (y a la investigación) para que desarrollen y
       comercialicen medicamentos que sirvan para tratar
                       enfermedades raras
 ▪ 1983: US
 ▪ 1990s: Singapur, Japón, Australia
 ▪ 2000: EU
 ▪ Argentina / Brasil: recientemente aprobados
 ▪ China, India, México: sin legislación
                https://ojrd.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13023-017-0618-0?site=ojrd.biomedcentral.com

1.Políticos                                     13
1.Políticos

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=ES&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHANDRUGS_COMPARISON
1.Políticos

https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf
                                      15
1.Políticos
                                                                                                                                                     Desarrollo clínico
                                                                                      Investigación    Descubrimiento      Desarrollo                                                      Registro
                                                                                         básica                            preclínico                                                     Autorización
                                                                                                                                            Fase I        Fase II         Fase III

                                                                                                                                                                    Eficacia &
                                                                                                                                      Seguridad        Eficacia
https://www.eurordis.org/sites/default/files/publications/Fact_Sheet_OD.pdf

                                                                                                                                                                    Experiencia
                                                                                                                                                                    Largo plazo

                                                                                                                 Orphan drug designation
                                                                              Incentivos que otorga el Reglamento de la UE:

                                                                              ▪Investigación financiada por la UE - Las compañías farmacéuticas que desarrollan medicamentos huérfanos tienen derecho
                                                                              a subvenciones específicas de la UE y de los programas de los estados miembros, además de iniciativas que apoyen la
                                                                              investigación y el desarrollo. Esto incluye el Programa Marco de la Comunidad europea.

                                                                              ▪Reducción de gastos - Durante el proceso de aprobación se designa la exención de pago y coste reducido para la designación
                                                                              huérfana. Se aplican a la autorización de comercialización, inspecciones, variaciones y protocolo de asistencia.

                                                                              ▪Protocolo de asistencia - La EMA proporciona protocolos de asistencia (consejo científico para los medicamentos huérfanos)
                                                                              a las industrias farmacéuticas en forma de consejo científico sobre las distintas pruebas y ensayos clínicos necesarios para el
                                                                              desarrollo de un medicamento. Se da esta información sin coste o con un coste reducido para optimizar el desarrollo de los
                                                                              medicamentos huérfanos y para asegurar un mejor cumplimiento de los requisitos reguladores europeos.

                                                                              ▪Exclusividad de Mercado en la UE - Un medicamento huérfano recibe una autorización de comercialización de la EMA
                                                                              (Agencia Europea del Medicamento). No pueden comercializarse productos similares durante 10 años desde que se recibe la
                                                                              autorización de comercialización. En el caso de medicamentos de 34
                                                                                                                                              uso pediátrico se extiende a 12 años.
1.Políticos

                                                                                                   ●   Exclusividad de mercado (de 7 a 10
                                                                                                       años) respecto a competidores.
                                                                                                   ●   Reducción de costes de I+D.
                                                                                                   ●   Deducciones fiscales.
                                                                                                   ●   Acceso a financiación específica.
                                                                                                   ●   Acceso     a       consejo    científico   y
                                                                                                       regulatorio.
                                                                                                   ●   Ayudas         a   pequeñas       empresas
                                                                                                       desarrollando medicamentos huérfanos.

http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2015/02/the-2014-numbers-are-in-fdas-orphan-
                                drug-program-shatters-records.html

                                                                                 17
1.Políticos

                                                                             ●   Exclusividad de mercado (de 7 a 10
                                                                                 años) respecto a competidores.
                                                                             ●   Reducción de costes de I+D.
                                                                             ●   Deducciones fiscales.
                                                                             ●   Acceso a financiación específica.
                                                                             ●   Acceso     a       consejo    científico   y

                                                                    ¿?       ●
                                                                                 regulatorio.
                                                                                 Ayudas         a   pequeñas       empresas
                                                                                 desarrollando medicamentos huérfanos.

   Sashidhar K. S. (2011). The Rise of Orphan Drugs. Frost & Sullivan. En:
http://www.frost.com/sublib/display-market-insight-top.do?id=239339253.

   IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: NO RELEVANTE pero…

                                                                      18
1.Políticos

                                                                                        ●   Exclusividad de mercado (de 7 a 10
                                                                                            años) respecto a competidores.
                                                                                        ●   Reducción de costes de I+D.
                                                                                        ●   Deducciones fiscales.
                                                                                        ●   Acceso a financiación específica.
                                                                                        ●   Acceso     a       consejo    científico   y
                                                                                            regulatorio.
                                                                                        ●   Ayudas         a   pequeñas       empresas
                                                                                            desarrollando medicamentos huérfanos.
                                Kurt R. Karst – (2016) En:
http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2016/02/orphan-drug-approvals-
  dipped-in-2015-while-designations-and-designation-requests-continue-upward-tre.html

                   IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: RELEVANTE

                                                                       19
1.Políticos

                                                                                        ●   Exclusividad de mercado (de 7 a 10
                                                                                            años) respecto a competidores.
                                                                                        ●   Reducción de costes de I+D.
                                                                                        ●   Deducciones fiscales.
                                                                                        ●   Acceso a financiación específica.
                                                                                        ●   Acceso     a       consejo    científico   y
                                                                                            regulatorio.
                                                                                        ●   Ayudas         a   pequeñas       empresas
                                                                                            desarrollando medicamentos huérfanos.
                                Kurt R. Karst – (2016) En:
http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2016/02/orphan-drug-approvals-
  dipped-in-2015-while-designations-and-designation-requests-continue-upward-tre.html

                   IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: RELEVANTE

                                                                       20
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica

              ❏ ¿Qué ha cambiado para
                 una mayor visibilidad actual?
   “Rare diseases are rare, but rare disease patients are numerous”

  ✓ Existen unas 7.000 descritas.
  ✓ 150-250 nuevas cada año.
  ✓ Potencialmente mortales, debilitantes a largo plazo
    (crónicas).
  ✓ Gran número afecta a niños (edad muy temprana).
  ✓ Alto nivel de complejidad clínica.
  ✓ La mayoría con base genética (>80%).

           SOCIALMENTE “TRASCENDENTES”

2.Sociales                         21
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica

              ❏ ¿Qué ha cambiado para
                 una mayor visibilidad actual?
   “Rare diseases are rare, but rare disease patients are numerous”

                      PACIENTE = POBLACIÓN

                    MEDICINA PERSONALIZADA

2.Sociales                         22
2.Sociales
➢ 300-350 mill. personas tienen una enfermedad rara (ER)
➢ 50% son niños, donde el 30% de ellos morirán antes de los 5
  años
➢ Las ER son responsables del 35% de las muertes en el primer
  año de vida
➢ 95% de las ER no tienen ni un tratamiento
           https://globalgenes.org/rare-diseases-facts-statistics/

➢ Las organizaciones de pacientes con ER crecen cada año
➢ Mayor y mejor acceso a la información por parte de los
  pacientes y familiares (ej. acceso a redes sociales)
➢ Registros de pacientes cada vez más numerosos
      http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Registries.pdf
➢ Alto impacto social (alto % personas desfavorecidas)
                                       23
2.Sociales

      POMPE´S DISEASE          ADRENOLEUCODISTROFIA (ALD)
Wood et al., Drug Discovery Today 18 (21/22):1043-51 (2013)
                                24
2.Sociales

http://sociedad.elpais.com/sociedad/2014/02/27/actualidad/1393531241_119497.html

                                                                                        http://elpais.com/elpais/2016/12/09/ciencia/1481313725_762022.html

                                                                                   25
2.Sociales
                                   Internet: blogs, páginas web, redes sociales, etc.

                                                            En el mismo
                                                         período de un mes
                                          2013                                         2014
                                                          Casi 2 millones
                                                        de nuevos donantes
http://www.forbes.com/sites/dandiamond/2014/08/29/the-als-ice-bucket-challenge-has-raised-100m-but-its-finally-cooling-off/#64d5abcc5593

          IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: POR DETERMINAR
                                                                      26
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica

                                                               ❏ ¿Qué ha cambiado para
                                                                  una mayor visibilidad actual?
                                                                             FARMACÉUTICAS

                                                           “Falta de innovación en el desarrollo de medicamentos”
http://www.nature.com/nrd/journal/v10/n7/pdf/nrd3480.pdf

3.Económicos                                                                        27
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica

            ❏ ¿Qué ha cambiado para
               una mayor visibilidad actual?
                          FARMACÉUTICAS

        “Falta de innovación en el desarrollo de medicamentos”

                           Definición:
                             I+D+i
   La I+D se refiere a las actividades desarrolladas tanto por
   organizaciones públicas como privadas, destinadas a generar
   nuevo conocimiento.

   Y la innovación, al conjunto de acciones emprendidas por las
   empresas, con la finalidad de llevar al mercado nuevos o
   mejorados bienes, productos o servicios, y una de estas
   acciones puede ser su propia I+D

3.Económicos                     28
3.Económicos
                     FARMACÉUTICAS

▪ Reducción de la tasa de éxito en el desarrollo de
   terapias.
▪ Presiones en el precio de los medicamentos.
▪ Ambientes regulatorios más estrictos.
▪ Expiración de patentes para muchos de los
   medicamentos con mayores ganancias: aparición de
   los genéricos.
▪ Mayor competencia.
                           29
3.Económicos

30
3.Económicos
                                                     FARMACÉUTICAS

                                                                                                          ORPHAN DRUGS
                                                                                                              = NICHO
                                                                                                          ATRACTIVO PARA
                                                                                                          BIOTECHS/PHAR-
                                                                                                          MA/INNOVACIÓN
                                                                                                          2000-2008: 28%
Representación gráfica de las ventas netas de medicamentos huérfanos y su porcentaje respecto a las       NCEs son orphan
                                   ventas totales de medicamentos.
   (Fuente: EvaluatePharma,: https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf        drugs

             IMPACTO DIRECTO EN LOS PACIENTES: MUY RELEVANTE
                                                                  31
3.Económicos

  21,7% del total de la
         venta
de fármacos para el 2024

                            https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf

 •Las ventas de orphan drugs crecen un 11 % por año hasta el 2024, en comparación
 con el 5 % para fármacos (no genéricos) destinados a poblaciones más grandes de
 pacientes (enfermedades no huérfanas).

                                              32
3.Económicos

   2006-2008=
200 mas vendidas =
16 orphan drugs
 (200 mill $- 2 bill $)

                          33
3.Económicos

     Artritis reumatoide
    + dos enfermedades
  raras (leucemia crónica
         linfocítica y
linfoma de non-Hodgkin´s)

                   UN MEDICAMENTO = MÚLTIPLES
                  DESIGNACIONES/AUTORIZACIONES
      ORPHAN DRUGS = REPOSICIONAMIENTO O REPURPOSING =
       1998 Sildenafil (Viagra) -difunción eréctil/ 2005 Sildenafil
       (Revatio) orphan drug en hipertensión arterial pulmonar
3.Económicos

https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf

                                        34
3.Económicos

https://www.evaluate.com/sites/default/files/media/download-files/OD18.pdf

                                        36
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
    de un medicamento huérfano

 Innovación, al conjunto de acciones
 emprendidas por las empresas, con la
 finalidad de llevar al mercado
 nuevos    o    mejorados    bienes,
 productos o servicios.

                   37
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
                            ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                                de un medicamento huérfano
                                                                       Desarrollo clínico
        Investigación    Descubrimiento      Desarrollo                                                      Registro
           básica                            preclínico                                                     Autorización
                                                              Fase I        Fase II         Fase III

                                                                                      Eficacia &
                                                        Seguridad        Eficacia
                                                                                      Experiencia
                                                                                      Largo plazo

                                   Orphan drug designation
Incentivos que otorga el Reglamento de la UE:

▪Investigación financiada por la UE - Las compañías farmacéuticas que desarrollan medicamentos huérfanos tienen derecho
a subvenciones específicas de la UE y de los programas de los estados miembros, además de iniciativas que apoyen la
investigación y el desarrollo. Esto incluye el Programa Marco de la Comunidad europea.

▪Reducción de gastos - Durante el proceso de aprobación se designa la exención de pago y coste reducido para la designación
huérfana. Se aplican a la autorización de comercialización, inspecciones, variaciones y protocolo de asistencia.

▪Protocolo de asistencia - La EMA proporciona protocolos de asistencia (consejo científico para los medicamentos huérfanos)
a las industrias farmacéuticas en forma de consejo científico sobre las distintas pruebas y ensayos clínicos necesarios para el
desarrollo de un medicamento. Se da esta información sin coste o con un coste reducido para optimizar el desarrollo de los
medicamentos huérfanos y para asegurar un mejor cumplimiento de los requisitos reguladores europeos.

▪Exclusividad de Mercado en la UE - Un medicamento huérfano recibe una autorización de comercialización de la EMA
(Agencia Europea del Medicamento). No pueden comercializarse productos similares durante 10 años desde que se recibe la
autorización de comercialización. En el caso de medicamentos de 34
                                                                uso pediátrico se extiende a 12 años.
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                                                                                                        ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                                                                                                            de un medicamento huérfano
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2000_141/reg_2000_141_en.pdf

                                                                                   REGULATION (EC) No 141/2000 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
                                                                                   of 16 December 1999 on orphan medicinal products

                                                                                   Article 8
                                                                                   Market exclusivity

                                                                                   3. By way of derogation from paragraph 1, and without prejudice to intellectual property
                                                                                   law or any other provision of Community law, a marketing authorisation may be
                                                                                   granted, for the same therapeutic indication, to a similar medicinal product if:

                                                                                   (a) the holder of the marketing authorisation for the original orphan medicinal product
                                                                                   as given his consent to the second applicant, or

                                                                                   (b) the holder of the marketing authorisation for the original orphan medicinal product is
                                                                                   unable to supply sufficient quantities of the medicinal product, or

                                                                                   (c) the second applicant can establish in the application that the second medicinal
                                                                                   product, although similar to the orphan medicinal product already authorised, is safer,
                                                                                   more effective or otherwise clinically superior.
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                        ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                            de un medicamento huérfano
                                                               Desarrollo clínico
     Investigación   Descubrimiento   Desarrollo                                                Registro
        básica                        preclínico                                               Autorización
                                                      Fase I       Fase II          Fase III

                                                   Seguridad     Eficacia    Eficacia
                                                                             Largo plazo

      Common disease

DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO:

            Rare disease

                 UN MEDICAMENTO = MÚLTIPLES
                DESIGNACIONES/AUTORIZACIONES
   ORPHAN DRUGS = REPOSICIONAMIENTO O REPURPOSING =
    1998 Sildenafil (Viagra) -disfunción eréctil/ 2005 Sildenafil
     (Revatio) orphan drug en hipertensión arterial pulmonar
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                       ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                           de un medicamento huérfano
                                                              Desarrollo clínico
    Investigación   Descubrimiento   Desarrollo                                                Registro
       básica                        preclínico                                               Autorización
                                                     Fase I       Fase II          Fase III

                                                  Seguridad     Eficacia    Eficacia
                                                                            Largo plazo

     Common disease -            Voluntarios       20-100      100-500 1.000-5.000

           Rare disease -        Voluntarios
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                         ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                             de un medicamento huérfano
                ➔Mayor flexibilidad con (en pacientes)
                 los ensayos clínicos:
                            -posibles efectos secundarios
                            -niveles de actividad terapéutica
                ➔Uso compasivo de un medicamento
                 (no aprobado para esa enfermedad)

Ejemplo: IMATINIB (Glivec) -7 designaciones orphan distintas
-Es un antagonista de la tirosina quinasa
-No aprobado para tipos de cáncer muy comunes: amplio espectro de acción con mucha
actividad inespecífica (efectos secundarios-toxicidad)
-Sí aprobado como tratamiento en tipos de cáncer raro (i.e. chronic myelogenous
leukaemia) a pesar de los efectos inespecíficos
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2009/11/human_orphan_000553.jsp&mid=WC0b01a
c058001d12b)
                                                               42
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                      ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                          de un medicamento huérfano

Ejemplo: ALIPOGENE TIPARVOVEC (Glybera)
-Primera terapia génica aprobada en el mundo (2012). Designado orphan en 2004
-Desarrollada para una enfermedad rara (deficiencia de lipoporteína lipasa, LPL)
-Afecta a unos doscientos pacientes en toda Europa
-Adenovirus para administrar la versión correcta del gen, múltiples pinchazos, probado solo
en 27 pacientes, no se ajusta a la regulación sobre ensayos clínicos vigente, eficacia
discutida, rechazado 3 veces antes de ser aprobada.
-Aprobado para pacientes con un cuadro clínico muy severo

(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002145/smops/Positive/human
_smop_000235.jsp&mid=WC0b01ac058001d127&source=homeMedSearch&category=human)

                                                    43
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
   ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
       de un medicamento huérfano
➔Innovación
    -uso de nuevas tecnologías
    -investigación, desarrollo y uso final de
    fármacos con formatos nuevos

                             SECUENCIACIÓN MASIVA

                            Número de nuevos genes implicados
                              en ERs identificados mediante
                            secuenciación completa del exoma.
                                (Fuente: Boycott et al., 2013)

                       44
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   ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
       de un medicamento huérfano
➔Innovación
    -uso de nuevas tecnologías
    -investigación, desarrollo y uso final de
    fármacos con formatos nuevos

            CRISPR

                       45
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   ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
       de un medicamento huérfano
➔Innovación
    -uso de nuevas tecnologías
    -investigación, desarrollo y uso final de
    fármacos con formatos nuevos

      http://www.pbs.org/wgbh/nova/next/body/crispr-and-stem-cells-could-speed-studies-of-rare-diseases/

                                    45
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   ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
       de un medicamento huérfano
➔Innovación
    -uso de nuevas tecnologías
    -investigación, desarrollo y uso final de
    fármacos con formatos nuevos

                       45
Experto Universitario en Genética Médica y Genómica
                 ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                     de un medicamento huérfano
        ➔Innovación
                    -uso de nuevas tecnologías
                    -investigación, desarrollo y uso final de
                    fármacos con formatos nuevos

                                                         APLICACIONES DE MÓVIL:

                                                                   FACE2GENE

https://one.elpais.com/face2gene-una-app-reconocimiento-facial-diagnosticar-enfermedades-raras/

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                    ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                        de un medicamento huérfano
            ➔Innovación
                      -uso de nuevas tecnologías
                      -investigación, desarrollo y uso final de
                      fármacos con formatos nuevos
Ejemplo: ALIPOGENE TIPARVOVEC (Glybera). 1 M$ tratamiento
-Primera terapia génica recomendada su autorización en el mundo (2012). Designado
orphan en 2004
-Desarrollada para una enfermedad rara (deficiencia de lipoproteína lipasa, LPL: pancreatitis
severa).
-Afecta a unos doscientos pacientes en toda Europa (prevalencia 1-2 por millón)
-Adenovirus para administrar la versión correcta del gen, múltiples pinchazos, probado solo
en 27 pacientes, no se ajusta a la regulación sobre ensayos clínicos vigente, eficacia
discutida, rechazado 3 veces antes de ser aprobada.
-Aprobado para pacientes con un cuadro clínico muy severo.
-En el 2016 solo una persona tratada. No renovación de la autorización por falta de
demanda.
                                              47
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                                de un medicamento huérfano
                 ➔Innovación
                               -uso de nuevas tecnologías
                               -investigación, desarrollo y uso final de
                               fármacos con formatos nuevos

                                                                    https://revistageneticamedica.com/2017/09/20/terapia-genica-usher/

https://revistageneticamedica.com/2017/10/24/adrenoleucodistrofia-
                          terapia-genica/                          48
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                       de un medicamento huérfano
            ➔Innovación
                     -uso de nuevas tecnologías
                     -investigación, desarrollo y uso final de
                     fármacos con formatos nuevos

Ejemplo: KYNAMRO
-fármaco basado en un RNA antisentido (ASOs) (el segundo aprobado en el mundo)
-tratamiento de la enfermedad ultra-rara: hipercolesteloremia familiar homocigota (Pollack,
2013).
-De nuevo, una ER sirve como “base de pruebas” para finalmente comercializar un producto
con un formato innovador.
-Otros ASOs se estaban evaluando recientemente también utilizando como dianas a ERs,
como es el caso del DRISAPERSEN (Charlesworth, 2015. Rechazado por la FDA en 2016) o el
ETEPLIRSEN (Usdin y Schaeffer, 2016. Aprobado por la FDA en 2016) ambos en Distrofia
muscular de Duchenne. NUSINERSEN, aprobado en 2016 (FDA) y 2017 (EMA) para atrofia
muscular espinal (AME)
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            ➔Capacidad para cambiar las reglas

                                                    Tipos de enfermedades y porcentajes para las
                                                            que se designan orphan drugs.
                                                    Fuente:http://www.managedcaremag.com/archive
                                                      s/2013/3/tiger-fiscal-room-beware-increasing-
                                                     cost-and-number-orphan-drugs a partir de datos
                                                                         de la FDA

Ejemplo: CÁNCER COMO ENFERMEDAD RARA
-El mercado se ha “reciclado” sin pudor hacia las ERs a través de un proyecto para
considerar una definición legal de cáncer raro basado en la incidencia (a partir del número
de casos nuevos diagnosticados por año (Gatta et al., 2010 http://www.rarecare.eu). Hoy
en día los diagnósticos de cáncer raro en Europa ya representan un 22% de todos los casos
diagnosticados. .
                                             50
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              ❏ Aspectos clave/ventajas en el desarrollo
                  de un medicamento huérfano
                                             Financiación I+D
                Exclusividad de
                   mercado
                                                                  Innovación

                  Iniciativas
                                         ESTRATEGIA                        Mayor
                   sociales
                                         DESARROLLO                     probabilidad
                                        ORPHAN DRUG                   éxito regulatorio

Control en el precio
                            Rapidez
                                                                   Ensayos
                           absorción                            clínicos más
                           mercado
                                                Costes de
                                                                    laxos
                                                mercado
                                                menores

                                        51
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                         ❏ Situación actual

   Empieza a ser un mercado muy competitivo y con una regulación muy compleja:
KALYDECO (Vertex Pharmaceuticals): Para pacientes con una mutación específica en el gen de la fibrosis quística.
Considerado un ejemplo de producto bien desarrollado para una muy bien definida población. Su éxito ha hecho
que la misma farmacéutica esté trabajando en otras mutaciones de la enfermedad. La empresa generó ventas en
el 2014 de entre 470-550 millones de $.

KYNAMRO (Genzyme): Es el único antisense (RNA oligonucleótido) en el mercado (US) desde 2013. Es un
inyectable que inhibe la síntesis de la apolipoproteína B-100 e indicado para reducir niveles de colesterol en
pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH), con un precio del tratamiento anual de 176,000 $
por año. Un mes antes de su salida, una tratamiento oral en pastilla (Juxtapid) de Aegerion (295,000 $ por
tratamiento anual) fue aprobado para la misma indicación. Incluso siendo más barato y con una dosis menor de
una vez a la semana, el antisense parece ser el segundo de la lista detrás del tratamiento oral. Kynamro está
teniendo también el problema de ser un tratamiento global, ya que en Europa ya se ha rechazado su aprobación
dos veces.

SOLIRIS (Alexion): Medicamento aprobado y comercializado sin problemas en US para Paroxysmal
hemoglobinuria nocturna (PNH) en 2007 y una segunda indicación, síndrome hemolítico urémico atípico (aHUS)
en 2011. Sin embargo, en Europa su aprobación no ha llegado sobre todo por problemas con el alto precio
establecido por la farmacéutica.

MAKENA (KV Pharmaceuticals): Este medicamento inyectable se aprobó en US en 2011 para reducir el riesgo de
parto prematuro. Siendo los costes de sanidad tras un parto prematuro muy elevados no auguraron problemas
con el establecimiento de un precio altamente rentable: 1500 $ la inyección semanal. El mismo compuesto
apareció a la venta (en otras condiciones: no esterilidad) por 10-20 $ la inyección y la FDA no resolvió el asunto
que se dilató y provocó la caída del precio del medicamento de KV y finalmente su bancarrota.
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                         ❏ Situación actual

✓+500 orphan drugs siendo evaluadas en fases clínicas solo contando empresas con base en US
(http://phrma-docs.phrma.org/sites/default/files/pdf/medicines-in-development-drug-list-rare-diseases.pdf). En US
en la década anterior a 1983, menos de 10 llegaron al mercado. Desde 1983-2003 (20 años), +400
lo han hecho. En EU (2000-2013), +150 orphan drugs han llegado al mercado.

✓La reciente aparición del concepto de medicina personalizada está provocando la aparición de
mayor número de productos destinados a poblaciones pequeñas (poca prevalencia).
Controversia: más del 30 % de las orphan drugs tienen una indicación para el tratamiento del
cáncer: genera el 36% de los ingresos totales por este tipo de medicamentos. Las 5 áreas
terapéuticas top en el desarrollo de orphan drugs son: oncología, enfermedades genéticas,
neurología, enfermedades infecciosas y autoinmunes, y enfermedades infecciosas.

✓Los medicamentos biológicos (sustancias provenientes de un organismo vivo: anticuerpos,
interleuquinas, vacunas) acaparan el 65% del mercado de medicamentos raros.

✓Grandes controversias encima de la mesa: éticas (uso de técnicas muy disruptivas, ¿relajación
en los criterios de aprobación?) y económicas (monopolios en la negociación del precio de los
medicamentos,        acceso    del    paciente    a    los     medicamentos       aprobados)
https://www.navarra.es/NR/rdonlyres/031845D7-9D51-43BD-9F49-DDCF8F92DD7D/325783/Bit_v23n1.pdf

                                                         53
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                                  ❏ Situación actual

https://www.eurordis.org/es/designacio
nes-de-medicamentos-huerfanos-y-
autorizaciones-de-mercado#tabs-2

                                                  53
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      ❏ Situación actual

                                     https://politica.elpais.com/politica/2017/04/27/
                                     actualidad/1493312985_860078.html

DIAGNÓSTICO

   http://enfermedadesraras-shire.com/viaje-diagnostico/
                          55
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               ❏ Situación actual

Hoja de ruta en la búsqueda de tratamientos
farmacológicos contra las ER:

•   Entender el mecanismo de fisiopatología para identificar cuáles son
    las posibilidades de intervención farmacológica.
•   Desarrollar modelos animales y/o celulares en los que experimentar
    con las estrategias.
•   Realizar campañas de búsqueda de fármacos, in vitro o in vivo, con la
    diana terapéutica o fenotipo previamente definido.
•   Desarrollar biomarcadores con los que cuantificar la mejoría de
    enfermedad a nivel molecular, sobretodo en aquellas de progresión
    lenta y donde el acceso a los tejidos afectados no es sencilla.
•   Realizar transferencia de los resultados de la investigación a
    laboratorios biofarmacéuticos para el desarrollo de los fármacos.
    (Esta es, posiblemente, la etapa más arriesgada porque los fármacos
    identificados pueden “caer” en etapas preclínicas y por la dificultad por
    interesar a los grandes laboratorios farmacéuticos).
                                       56
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       ❏ Conclusión

EL ÉXITO PUEDE SIGNIFICAR LA MEJORA DE LA
 SALUD DE UN CONJUNTO DE LA POBLACIÓN
               “OLVIDADO”

                      57
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                               ❏ Links de interés

ORGANIZACIONES GUBERNAMENTALES ENFERMEDADES RARAS:
✓   ORDR-NIH (US) - https://rarediseases.info.nih.gov/
✓   ORPHANET (EU) - http://www.orphadata.org/cgi-bin/rare_free.html
✓   TRND (US) - https://ncats.nih.gov/trnd

ORGANIZACIONES DE PACIENTES CON ENFERMEDADES RARAS:
✓   EURORDIS (EU) - https://www.eurordis.org/es/eu-rare-disease-policy
✓   NORD (US) - https://rarediseases.org/
✓   CORD (CA) - http://www.raredisorders.ca/

INFORMACIÓN SOBRE ENFERMEDADES RARAS Y ORPHAN DRUGS:
✓   HON - https://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/
✓   Lista de orphan drugs en el mercado
    en la UE: http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf
✓   Lista de compuestos designados como orphan drugs en la UE –
     http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/alforphreg.htm
✓   Lista de orphan drugs (designadas/en el mercado) en US –
     https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/index.cfm

REVISTAS ESPECIALIZADAS:
✓   DRUG DISCOVERY TODAY - http://www.drugdiscoverytoday.com/
✓   NATURE REVIEWS - http://www.nature.com/nrd/index.html
✓   ORPHANET JOURNAL OF RARE DISEASES - https://ojrd.biomedcentral.com/
✓   JOURNAL OF RARE DISEASE RESEARCH & TREATMENT: http://www.rarediseasesjournal.com/
✓   RARE DISEASES AND ORPHAN DRUGS: http://rarejournal.org/rarejournal/index

                                                                      58
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                              ❏ Links de interés

FARMACÉUTICAS/BIOTECHS TRABAJANDO EN ORPHAN DRUGS:
✓   The top 20 orphan drug developers in 2020 - http://www.orphan-drugs.org/2014/10/30/top-20-orphan-drug-companies-2020/
✓   Mynorix Therapeutics - www.mynorix.com
✓   Rare disease therapeutics - http://www.raretx.com
✓
REGULACIÓN ORPHAN DRUGS:
✓   FDA (US) - http://www.fda.gov/
✓   EMA (EU) - http://www.ema.europa.eu/ema/
✓   AEMPS (ESP) - http://www.aemps.gob.es/

                                                         http://www.youtube.com/watch?v=__e4UwCIRhY
          ¡GRACIAS!

                                                                   59
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