Universidad Austral de Chile
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Universidad Austral de Chile
Facultad de Ciencias
Escuela de Química y Farmacia
PROFESOR PATROCINANTE: Dra. Cristina Sotomayor C.
INSTITUTO: Salud Pública.
FACULTAD: Medicina.
PROFESOR CO-PATROCINANTE: Dr. Guido Ruiz B.
INSTITUTO: Farmacia
FACULTAD: Ciencias
“FARMACOEPIDEMIOLOGÍA DEL USO DE CLOZAPINA DE ORIGEN CHINO, EN
ESQUIZOFRÉNICOS REFRACTARIOS A OTROS NEUROLÉPTICOS, ATENDIDOS
EN EL SUBDEPARTAMENTO DE PSIQUIATRÍA HOSPITAL CLÍNICO REGIONAL
VALDIVIA PERIODO 2003-2007”
Tesis de Grado presentada como
parte de los requisitos para optar
al Título de Químico Farmacéutico.
YENNY KAREN OJEDA BRIONES
VALDIVIA-CHILE
2009ii “Con todo mi amor para mis padres, hermano y sobrina Javiera Belén”
iii
AGRADECIMIENTOS.
Agradezco a Dios que me dio la vida, las capacidades y la fuerza necesaria para
poder verme convertida en un profesional químico farmacéutico. A mi papá y mamá por
darme siempre su mas infinito amor y respaldo en todo momento, y especialmente
agradezco a mi hermano Hebert quien ha sido toda mi vida mi ejemplo a seguir y la
persona que más me ha apoyado en todo momento.
Agradezco también a quien me invitó a hacer esta tesis, la Q.F Sra. Paulina
Manríquez quien fue muy amable y un apoyo constante. Al personal del subdepartamento
de psiquiatría del hospital y especialmente a la enfermera Sra Isabel Tucchi quien siempre
colaboró conmigo para poder acceder a la información necesaria para poder realizar la
presente tesis.
Mis más sinceros agradecimientos también para mi patrocinante la Dra. Cristina
Sotomayor, quien desde un principio me brindo toda su ayuda y me dio las fuerzas para
seguir adelante cuando más lo necesitaba, y así ha sido todo este tiempo apoyándome y
aconsejándome siempre que ha sido necesario. También necesito agradecer a mi co-
patrocinate el Dr. Guido Ruiz quien ha sido un pilar importante en mi paso por la
universidad, siendo siempre muy certero en todos sus consejos y apreciaciones para mi
futuro profesional.
Agradezco además a la Q.F. Wendy Subiabre quien en su momento también
formó parte de mi proceso de tesis. A mi gran amigo y colega Joaquín Díaz, quien desde
que lo conocí ha sido siempre un gran apoyo para mí. Por supuesto a mis amigas de la
infancia que siempre han estado en todas conmigo, y mis amigos de carrera que aún
conservo y que quiero mucho, Francisco Arias, Ángela Carrasco, Carola Ulloa, Paulina
Nuñez y Marianela Romero gracias por su linda y desinteresada amistad todos estos años.iv
ÍNDICE GENERAL.
1. RESUMEN. 1
1.1. SUMMARY. 2
2. INTRODUCCIÓN. 3
3. MARCO CONCEPTUAL. 6
3.1. Definición de la esquizofrenia. 6
3.2. Subtipos de esquizofrenia. 6
3.3. Antecedentes epidemiológicos de la esquizofrenia a nivel mundial y en
Chile. 7
3.4. Diagnóstico de la enfermedad. 8
3.5. Tratamiento farmacológico. 9
3.5.1. Generalidades de los neurolépticos. 9
3.5.2. Fármacos antipsicóticos convencionales. 10
3.5.2.1. Efectos adversos de antipsicóticos convencionales. 11
3.5.3. Fármacos antipsicóticos atípicos. 11
3.5.3.1. Efectos adversos de antipsicóticos atípicos. 12
3.5.4. Clozapina: ventajas y desventajas frente a otros antipsicóticos. 12
3.5.4.1. Efectos adversos de la clozapina. 13
3.6. Características y manejo de un primer episodio psicótico. 14
3.6.1. Tratamiento integral de un primer episodio psicótico. 15
3.6.2. Tratamiento farmacológico de un primer episodio psicótico. 16
3.6.2.1. Tratamiento de la esquizofrenia refractaria a antipsicóticos. 17
3.7. Definición y objetivos de una farmacovigilancia. 17
3.7.1. Programa chileno de Farmacovigilancia. 18v
3.8. Plan Nacional de Salud Mental y Psiquiatría. 19
3.8.1. Programa Nacional de Neurolépticos Atípicos: clozapina. 20
3.8.1.1. Manejo de alarmas hematológicas según norma técnica para clozapina. 21
3.8.2. Protocolo del Sistema Nacional de Farmacovigilancia de clozapina,
dentro del Programa Nacional de Antipsicóticos Atípicos. 21
3.9. Razones para el ingreso de una clozapina de procedencia china a Chile. 22
3.10. Presentaciones comerciales de clozapina, dispuestas actualmente en
Chile. 24
4. OBJETIVOS. 25
4.1. Objetivo General. 25
4.2. Objetivos Específicos. 25
5. MATERIALES Y MÉTODOS. 27
5.1. Diseño y población en estudio. 27
5.2. Muestra. 27
5.3. Recolección de los datos. 28
5.4. Expresión de datos y estadística. 29
6. RESULTADOS. 30
6.1. Antecedentes sociodemográficos del estudio. 30
6.2. Subtipos de esquizofrenia. 33
6.3. Dosificación de la clozapina según género. 34
6.4. Incidencia de desarrollo de efectos hematológicos. 35
6.5. Interacciones farmacológicas. 38vi
6.6. Prevalencia de efectos adversos no hematológicos más frecuentes. 39
6.7. Porcentaje de personas que continúan el tratamiento en el
subdepartamento de psiquiatría de Valdivia. 41
7. DISCUSIÓN. 43
8. CONCLUSIONES. 48
9. BIBLIOGRAFÍA. 50
10. ANEXOS. 56
ANEXO Nº 1: NOMBRE Y CÓDIGO DE LAS CATEGORÍAS CIE- 10, PARA 56
LA ESQUIZOFRENIA SEGÚN OMS.
ANEXO Nº 2: PRIMER BROTE ESQUIZOFRÉNICO, ALGUNAS 56
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y PSICOSOCIALES.
ANEXO Nº 3: TRATAMIENTO INTEGRAL PARA PERSONAS CON PRIMER 57
EPISODIO DE ESQUIZOFRENIA SEGÚN FASE DE EVOLUCIÓN.
ANEXO Nº 4: ALGORITMO Nº 1: USO SECUENCIAL DE ANTIPSICÓTICOS. 58
ANEXO N° 5: ALGORITMO Nº 2: TRATAMIENTO DE LA 59
ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA.
ANEXO N° 6: CONSENTIMIENTO ESCRITO PARA INGRESO AL 60
PROGRAMA DE CLOZAPINA.
ANEXO N° 7: INFORME DE HEMOGRAMAS PARA PACIENTES 61
TRATADOS CON CLOZAPINA.
ANEXO N° 8: REACCIÓN ADVERSA HEMATOLÓGICA A CLOZAPINA. 62
ANEXO N° 9: INFORME DE EFECTOS ADVERSOS, EN PACIENTES 63
TRATADOS CON CLOZAPINA.
ANEXO: TABLA N° 1: ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES, 64
DOSIFICACIONES USUALES.
ANEXO: TABLA N° 2: ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS, 64
AFINIDAD DE RECEPTORES.
ANEXO: TABLA N° 3: FÁRMACOS ATÍPICOS, EFECTOS ADVERSOS. 65
ANEXO: FOTOGRAFÍAS: FOTOS DE CAJA DE CLOZAPINA 50 MG. 661
1. RESUMEN.
La clozapina fue el primer fármaco antipsicótico atípico con actividad frente a
sintomatología positiva y negativa de la esquizofrenia, y es el fármaco más efectivo para el
tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento farmacológico.
La presente tesis consistió en una descripción de los resultados clínicos de pacientes
con esquizofrenia severa, en tratamiento farmacológico con una clozapina de origen chino.
Se realizó un estudio epidemiológico observacional de tipo descriptivo de corte transversal
y censal, en 44 pacientes pertenecientes a la Región de los Ríos, atendidos en el Hospital
Clínico Regional Valdivia, durante el periodo 2003-2007. El subtipo de esquizofrenia que
más predominó al inicio del estudio fue la paranoide. Según género no existió una
diferencia estadísticamente significativa entre las medias de dosis, por lo que se apreció una
relativa estabilidad en la dosis terapéutica prescrita para clozapina. Dicha dosis fue cercana
a los 400mg/día, y se encuentra sobre el mínimo indicado para este antipsicótico. La
incidencia de desarrollar agranulocitosis, o llamada también neutropenia severa, fue similar
a lo reportado en el resto del mundo (0,5%); sin embargo la incidencia de sufrir otro tipo de
neutropenias fue un 2,8% mayor a lo reportado en programas de vigilancia. Algunos de los
efectos adversos no hematológicos más recurrentes fueron somnolencia y sialorrea.
Esta tesis servirá para analizar el comportamiento de los pacientes con la clozapina
de origen chino, y poder en el futuro comparar los resultados entregados por este estudio,
con la clozapina de formulación chilena que se les brinda actualmente a los pacientes de la
Región de los Ríos.
Palabras claves: esquizofrenia resistente, clozapina, neutropenia, agranulocitosis.2
1.1. SUMMARY.
Clozapine was the first atypical antipsychotic drug with activity against positive and
negative symptoms of schizophrenia, and is the most effective drug for the treatment of
schizophrenia resistant to medication.
This thesis describes the clinical outcomes of patients with severe schizophrenia,
subjected to pharmacological treatment with clozapine of Chinese origin. An observational
descriptive transversal and censal epidemiological study, was carried out in 44 patients
from the Region de los Rios, being treated at Hospital Clinico Regional Valdivia during the
period 2003-2007. The most prevalent subtype of schizophrenia was paranoid. There was
no statistically significant difference between genders in mean dose response, indicating a
relatively stable therapeutic dose of prescribed clozapine. That prescribed dose was close to
400mg/día, which is above the minimum recommended for this antipsychotic. The
incidence of developing agranulocytosis, also known as severe neutropenia, was similar to
that reported worldwide (0.5%); however the incidence of having another type of
neutropenia was 2,8% higher than that reported in surveillance programs. Some of the most
recurrent non-hematologic side effects were drowsiness and sialorrhea.
This thesis will help to better understand the behavior of patients with Chinese
clozapine, and be able to compare in the future the results provided by this study with the
Chilean formulation of clozapine that is currently provided to patients in the Region de los
Rios.
Keywords: resistant schizophrenia, clozapine, neutropenia, agranulocytosis.3
2. INTRODUCCIÓN.
La esquizofrenia es una condición crónica que frecuentemente tiene efectos
devastadores en muchos aspectos de la vida del paciente y conlleva un alto riesgo de
suicidio y el menoscabo de la vida de la persona. Las consecuencias de la enfermedad no
son sólo individuales, sino que también, afectan en forma dramática al entorno familiar y
social inmediato además de generar altos costos económicos para el país (MINSAL, 2000).
Esta enfermedad afecta a 1 de cada 100 personas en algún momento de la vida, donde cerca
de 2/3 de los casos tiene una evolución prolongada, y alrededor de 1/3 desarrolla
importantes grados de discapacidad psico-social y laboral (Alvarado, et al. 2004).
Hace ya medio siglo, el descubrimiento de los antipsicóticos de primera generación
(clopromazina, haloperidol) permitió un cambio sustancial en el tratamiento de los síntomas
positivos de la enfermedad (delirios, alucinaciones y otros), modificando su pronóstico y la
discapacidad de las personas que padecían esquizofrenia. La incorporación de los
antipsicóticos de última generación o atípicos (clozapina, risperidona) en las décadas
recientes, ha permitido tratar con eficacia los llamados síntomas negativos como desinterés
y apatía entre otros (Alvarado, et al. 2004) y, a diferencia de los antipsicóticos
convencionales, presentan escasos síntomas extrapiramidales y una mínima elevación de
prolactina. Adicionalmente, en el ámbito de la esquizofrenia, se ha estudiado extensamente
su impacto positivo en la funciones cognitivas, existiendo consenso que este efecto
terapéutico es una de las acciones más específicas de los antipsicóticos atípicos y
fundamental en la mejoría de la capacidad social y laboral de los pacientes tratados con
ellos (Brokering, et al. 2000).
En la mayoría de los pacientes el tratamiento psicofármacológico puede suprimir los
síntomas psicóticos, pero un 20% son “resistentes al tratamiento” para los efectos4
antipsicóticos de la terapia neuroléptica, donde se continúan manifestando alucinaciones
además de trastorno claro del pensamiento. Esta resistencia al tratamiento se manifestó
incluso en la era en que los síntomas positivos se consideraban el distintivo de esta
enfermedad mental, y los pacientes que respondían pobremente a una o mas tandas de
tratamiento antipsicótico continuado permanecían ingresados, más que derivados a una
comunidad asistencial (Nasrallah y Whuite, 2006). Por otra parte, se ha demostrado que los
pacientes con psicosis refractarias a tratamiento cuando son tratados con los llamados
antipsicóticos atípicos, presentan tasas de rehospitalización significativamente menores
(Brokering, et al. 2000).
El tratamiento base para la esquizofrenia refractaria a otros neurolépticos es la
clozapina, ya que ha demostrado ser un excelente medicamento para trastornos
psiquiátricos que no responden a otros tratamientos, o bien para pacientes que presentan
efectos indeseables serios con los medicamentos habituales. Pero lo que ha dificultado el
uso del fármaco es su capacidad de inducir agranulocitosis, lo que ocurre en
aproximadamente el 1% de los pacientes tratados. La clozapina es un fármaco de elevado
costo, lo que la hace muchas veces inaccesible para pacientes de bajos recursos o que no
pueden generar ingresos propios. Por lo anterior, se hace necesario que los pacientes
requieran de este medicamento de alta especialización y costo, obteniéndolo a través del
Sistema Nacional de Servicios de Salud de nuestro país (Informativo, 2000).
Las nuevas Políticas de Salud Mental desarrolladas por el gobierno de Chile a través
del Ministerio de Salud, han ampliado la mirada de los problemas de salud mental y
psiquiatría, abarcando desde la promoción hasta el tratamiento y la rehabilitación de
quienes han sufrido una patología psiquiátrica (Brokering, et al. 2000). Así nació la idea de
incorporar al arsenal farmacológico, una formulación china de clozapina que fue5
comparada con el producto innovador del mercado Leponex®, para así determinar la
biodisponibilidad relativa y establecer la bioequivalencia entre estos productos, y de esta
forma disminuir los costos y hacer accesible el uso de la clozapina a una mayor cantidad de
pacientes, que pertenecían al “Programa Nacional de Neurolépticos Atípicos: clozapina” en
los servicios clínicos de psiquiatría de los hospitales del país.
En nuestro país, la clozapina ha debido utilizarse de forma restringida para la
indicación de esquizofrenia, dentro de un protocolo que exige la realización de controles
hematológicos periódicos con el fin de vigilar la aparición de discrasias sanguíneas
(Agirrezabala, et al. 2003). Por norma del Ministerio de Salud, en cada Servicio de Salud,
debe existir un profesional Químico Farmacéutico que esté a cargo del monitoreo
hematológico de la clozapina, profesional quien de acuerdo a los resultados del
monitoreo, autoriza o suspende el despacho de la clozapina.
La presente tesis analiza mediante los principios de la epidemiología parámetros
clínicos de los efectos que obtuvieron con una formulación china de clozapina de 50 mg,
una población de pacientes esquizofrénicos, la cual fue entregada a los servicios de salud de
Chile para la expansión del Programa Nacional de Antipsicóticos Atípicos a partir del año
2002, por medio de la Central Nacional de Abastecimiento (CENABAST).6
3. MARCO CONCEPTUAL.
3.1. Definición de la esquizofrenia.
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud: La esquizofrenia está
caracterizada por un disturbio fundamental de la personalidad, una distorsión del
pensamiento, delusiones bizarras, percepciones alteradas, respuestas emocionales
inapropiadas y un grado de autismo. Estos síntomas son experimentados en presencia de
conciencia clara y con capacidad intelectual conservada (WHO, 2001).
La esquizofrenia es el más característico de los trastornos psicóticos. Su variabilidad
sintomática es uno de los mayores problemas para el diagnóstico precoz y posterior
tratamiento. Es probable que en realidad se trate, más que de un trastorno único, de un
conjunto de trastornos más o menos relacionados entre sí, lo que ya fue reconocido por
Bleuler cuando propuso el nombre en 1908, y habló del “grupo de las esquizofrenias”
(Pérez y Graber, 2007).
3.2. Subtipos de esquizofrenia.
Ante la necesidad de poder diagnosticar la esquizofrenia con exactitud en ámbitos y
culturas muy diferentes, la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE- 10) de la
Organización Mundial de la Salud (OMS), ha impulsado la elaboración de criterios
específicos para identificar esta enfermedad, mediante subtipos de esquizofrenia que son
definidos de acuerdo a los síntomas predominantes al momento de la evaluación más
reciente, y por lo tanto pueden cambiar a lo largo del tiempo (OMS,1992).
La clasificación diagnóstica de la CIE-10 de la Organización Mundial de la Salud
establece cuatro principales subtipos clínicos.
Paranoide: es el tipo más común de esquizofrenia y está caracterizado por la
presencia de intensas alucinaciones e ideas delirantes de persecución.7
Hebefrénica: este tipo de esquizofrenia, también denominada esquizofrenia
desorganizada, empieza normalmente en la adolescencia y se caracteriza por la
predominancia de síntomas negativos, afectividad inadecuada o simplona y
pensamiento desorganizado y fragmentado.
Catatónica: este tipo es cada vez más raro. Se presentan síntomas
predominantemente motores y un retraimiento social extremo, aplanamiento
emocional y falta de ideas, vitalidad y motivación.
Simple: suele presentar únicamente síntomas negativos, aunque también pueden
manifestarse de forma ocasional pensamientos y comportamiento extravagantes y
anomalías de la percepción.
La CIE-10 también incluye otras categorías adicionales: esquizofrenia
indiferenciada, depresión post-esquizofrénica, esquizofrenia residual, otras esquizofrenias,
y esquizofrenia sin especificación (MINSAL, 2000) (Ver todas las categorías en ANEXO
Nº1).
Las manifestaciones propias de la esquizofrenia actualmente son conceptualizadas
como pertenecientes a cuatro grandes dimensiones; síntomas positivos (alucinaciones y
delirios), síntomas negativos (aplanamiento afectivo, abulia), síntomas cognitivos
(trastornos del pensamiento, trastornos de la atención), y síntomas afectivos (MINSAL,
2000).
3.3. Antecedentes epidemiológicos de la esquizofrenia a nivel mundial y en Chile.
La esquizofrenia, considerada como trastorno mental de carácter grave, es un
importante problema de Salud Pública. A nivel mundial, su prevalencia se estima
actualmente entre el 0,5 y el 1%, donde aproximadamente 24 millones de personas en el
mundo la padecen en algún momento de su vida (Torres, et al. 2000), y debido a su8
cronicidad, su incidencia es relativamente baja alrededor de un 15,2 por 100.000 habitantes
al año (McGrath, et al. 2004).
Por otra parte, en el Informe sobre la Salud en el Mundo, presentado en octubre del
2001 por la Organización Mundial de la Salud, el Banco Mundial y la Universidad de
Harvard, se recoge que la esquizofrenia se encuentra entre las diez enfermedades que
representan una “carga mundial de enfermedad” y al valorar los “años de vida perdidos
ajustados en función a la discapacidad”, se coloca en el cuarto lugar dentro de los grupos
diagnósticos más frecuentes (García, 2006). La esquizofrenia en nuestro país, tiene una
prevalencia del 0,5% de la población mayor de 15 años y de acuerdo con los valores
señalados en estudios internacionales, su incidencia en Chile se puede calcular en 12 casos
nuevos por cada 100.000 habitantes por año (MINSAL, 2005). Del total de años perdidos
por muerte prematura y discapacidad en el país, la esquizofrenia es responsable de un
1,87%, ocupando el lugar número 14 en el ranking de las 100 enfermedades más
importantes del país (MINSAL, 2000).
3.4. Diagnóstico de la enfermedad.
La esquizofrenia es una condición que se diagnostica en base a una cuidadosa
evaluación psiquiátrica, que incluye la recopilación de todos los antecedentes que pueda
aportar tanto el paciente como su grupo familiar, u otras personas, así como un examen
mental. No existen exámenes de laboratorio ni de imágenes que permitan confirmar la
condición, sólo se usan para descartar trastornos orgánicos. Por lo tanto se requiere que el
clínico sea metódico en su investigación semiológica, ya que será el único instrumento que
permitirá el diagnóstico (Pérez y Graber, 2007).
Ningún síntoma aislado da el diagnóstico de la esquizofrenia; el diagnóstico implica
el reconocimiento de una constelación de signos y síntomas peculiares que han estado9
presentes por un periodo de tiempo determinado, asociados a un deterioro del nivel de
adaptación a las exigencias del medio (MINSAL, 2000). Por lo tanto, lo importante es la
observación longitudinal más que el cuadro de estado, pues su presentación es desigual
entre uno y otro individuo y los síntomas varían (Pérez y Graber, 2007).
3.5. Tratamiento farmacológico.
Los medicamentos que se emplean actualmente para tratar la esquizofrenia se
dividen en dos grupos:
Neurolépticos clásicos o antipsicóticos convencionales o típicos.
Antipsicóticos de segunda generación o antipsicóticos atípicos.
3.5.1. Generalidades de los neurolépticos.
Los antipsicóticos, también llamados tranquilizantes mayores, se pueden definir
bajo el término neurolépticos (del griego neuro: nervio y lepto: atar). Su descubrimiento fue
accidental. El doctor francés Henri Lobori realizaba estudios con sustancias que pudiesen
antagonizar los síntomas del estado de choque, cuando descubrió la clorpromazina, un
fármaco capaz de producir cierta somnolencia y disminuir las reacciones ante estímulos
ambientales sin ocasionar la pérdida total de la conciencia (Newcel, et al. 2007).
Con la introducción del primer antipsicótico, la clorpromazina, a principios de los
años 50 se revolucionó el tratamiento de la esquizofrenia; desde entonces, los principales
retos en la investigación sobre los neurolépticos han sido definir su mecanismo de acción,
aumentar la eficacia en los pacientes con esquizofrenia resistente (alrededor de un tercio de
los pacientes no responden a los neurolépticos clásicos) y en los llamados síntomas
negativos de la enfermedad, así como incrementar el índice terapéutico respecto a los
síntomas extrapiramidales (SEP). Se acepta que el bloqueo postsináptico de los receptores
de dopamina D2 se correlaciona a nivel mesolímbico con la acción antipsicótica de los10
neurolépticos y a nivel nigroestriado con la producción de SEP. Sin embargo, el segundo
hito en la investigación psicofarmacológica de la esquizofrenia, el descubrimiento de la
clozapina, amplió esta concepción (Ortiz Lobo y De la Mata Ruiz, 2001).
Con la aparición de la clozapina se inauguró un nuevo tipo de neurolépticos
llamados “atípicos” en contraposición con los “típicos”. El concepto de atípico es
controvertido ya que está formado por un heterogéneo grupo de antipsicóticos, con
mecanismos de acción distintos. Estos nuevos antipsicóticos han buscado obtener la
eficacia de la clozapina en el tratamiento de las psicosis, de la esquizofrenia resistente y de
los síntomas negativos pero sin provocar la agranulocitosis (alrededor de 1% de los
pacientes) que sitúa a este fármaco, necesariamente, en segunda línea de elección
terapéutica (Ortiz Lobo y De la Mata Ruiz, 2001).
3.5.2. Fármacos antipsicóticos convencionales.
Estos fármacos, poseen en común la capacidad de mejorar las alucinaciones, el
delirio, los trastornos del pensamiento y otras manifestaciones de las psicosis (MINSAL,
2000), pero no son útiles en el tratamiento de los síntomas negativos y afectivos que forman
parte de los cotejos sintomáticos de la esquizofrenia y podrían potencialmente empeorar la
cognición en estos pacientes (Rovner, s/f).
El mecanismo de acción común incluye el bloqueo postsináptico de los receptores
para dopamina (D2), que son útiles en síntomas positivos de la enfermedad. Dado que con
el uso continuo, estas moléculas producen decremento de recambio de dopamina ("down
regulation") se postula que su eficacia antipsicótica se reduce con el tiempo de uso.
(Rovner, s/f). Los antipsicóticos convencionales de uso más frecuente y su dosificación se
encuentran listados en ANEXO: TABLA Nº 1 (MINSAL, 2000).11
3.5.2.1. Efectos adversos de antipsicóticos convencionales.
Sus efectos adversos son tan frecuentes que constituyen una de las causas de
abandono de tratamiento. Entre ellos se mencionan: (Rovner, s/f).
Síntomas extrapiramidales: es decir alteraciones en la marcha y la postura por
daño directo e indirecto. Aquí mencionaremos a la distonía aguda (dolor muscular y
alteración de la posición de aparición más o menos brusca), y el
pseudoparkinsonismo (marcha lenta, temblor de reposo, rigidez postural, sialorrea).
Disquinesia tardía: Alteración del tono muscular y del movimiento que aparece
tras un tiempo de tratamiento, de carácter irreversible.
Síndrome neuroléptico maligno: Se trata de un síndrome potencialmente fatal, que
cursa con destrucción de fibras musculares, hipertermia, falla metabólica,
insuficiencia renal aguda, deshidratación, coma y muerte.
Sedación: es un efecto producido por todos los antipsicóticos en mayor o menor
grado. En general, los más sedantes son los de baja potencia (como la
clorpromazina). Se desarrolla tolerancia a este efecto al cabo de algunas semanas de
tratamiento.
3.5.3. Fármacos antipsicóticos atípicos.
Estos fármacos, presentan un bloqueo dopaminérgico selectivo, lo que explicaría su
eficacia sobre síntomas positivos con menor producción de síntomas extrapiramidales, y un
bloqueo serotoninérgico, lo que explicaría su eficacia en síntomas negativos y afectivos. La
eficacia que alguno de ellos presentan en síntomas cognitivos se explicaría por su acción
sobre receptores colinérgicos. Estos medicamentos han venido a cubrir la necesidad de
atender todo el espectro sintomático de la enfermedad esquizofrénica: síntomas positivos,
negativos, cognitivos, y afectivos (Rovner, s/f). Los antipsicóticos atípicos actualmente12
disponibles en el país y su perfil de afinidades por distintos receptores se muestran en el
ANEXO: TABLA N° 2 (MINSAL, 2000).
3.5.3.1. Efectos adversos de antipsicóticos atípicos.
La principal característica de los antipsicóticos atípicos frente a los convencionales
radica en su mejor perfil de seguridad, al presentar una menor incidencia de efectos
extrapiramidales (acatisia y distonías especialmente) y disquinesia tardía (Newcel, et al.
2007). Otra característica importante es la baja capacidad de producir aumento de la
prolactina, lo que se asocia a ausencia de disfunción sexual o irregularidades del ciclo
menstrual (MINSAL, 2000). Sin embargo, los atípicos no están exentos de efectos adversos
y su utilización requiere considerar el riesgo de aumento de peso (que favorece el
incumplimiento) y la presencia de factores de riesgo tales como el antecedente de
convulsiones (Newcel, et al. 2007). En el ANEXO: TABLA N° 3 se muestra un resumen
comparativo del perfil de efectos adversos más significativos de los distintos antipsicóticos
(MINSAL, 2000).
3.5.4. Clozapina: ventajas y desventajas frente a otros antipsicóticos.
La clozapina, fue sintetizada en 1958 buscándose un antidepresivo tricíclico,
químicamente es una dibenzodiacepina similar a la imipramina que presenta una actividad
antipsicótica similar a la clorpromacina con menos SEP (Del Castillo, et al. 2003); sin
embargo su mecanismo de acción es completamente distinto, ya que la clozapina no
antagoniza los receptores D2 postsinápticos como los antipsicóticos convencionales, sino
que actúa sobre todos los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5 (especialmente D4),
serotoninérgicos 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 (especialmente 5-HT2), noradrenérgicos α1 y α2,
histamínicos y colinérgicos (Ortiz Lobo y De la Mata Ruiz, 2001). La eficacia clínica de la
clozapina se ha demostrado en al menos 14 ensayos clínicos aleatorizados y a dobleciego13
comparativos con otros antipsicóticos (Montero y De Abajo, 1992); en ellos se pone de
manifiesto una mejoría sintomática que oscila entre el 26% y el 81% donde en todos su
actividad es igual o superior a la del fármaco con que se compara, a dosis medias que
varían entre 140 y 550 mg/día. Aunque la duración de los ensayos clínicos ha sido limitada,
estudios de seguimiento no controlados indican que la remisión de los síntomas se mantiene
a largo plazo en el 50-60% de los pacientes. Según el ensayo clínico más relevante de los
realizados por Kane et al (1988), se demostró que pacientes con esquizofrenia resistente al
tratamiento de otros antipsicóticos, mejoraban el 26% con clozapina, en tanto que sólo el
8% lo conseguía con clorpromazina. Teniendo en cuenta que aproximadamente el 20% de
los pacientes esquizofrénicos no responden a los antipsicóticos convencionales, que
adicionalmente en el 20-30% de los pacientes vuelve a una recidiva a pesar del tratamiento
y que hasta el 15% desarrolla disquinesia tardía a largo plazo, se comprende que la utilidad
social de la clozapina sea hoy día poco discutible.
3.5.4.1. Efectos adversos de la clozapina.
La clozapina es única en el sentido de que no produce prácticamente ninguna reacción
extrapiramidal importante, tales como distonía aguda; los efectos adversos
pseudoparkinsonianos y la acatisia son infrecuentes. A diferencia de los neurolépticos clásicos,
no modifica, o eleva sólo ligeramente, los niveles de prolactina evitando por ende los efectos
adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea e impotencia (Olivares, 2005). Su
perfil de toxicidad, sin embargo, le aleja del antipsicótico ideal. Aproximadamente el 8% de
los pacientes suelen abandonar el tratamiento por la aparición de reacciones adversas.
Sus efectos adversos más comunes relacionados con la dosis son la sedación, el
aumento de peso, la salivación excesiva, la taquicardia, la hipotensión ortostática y la
fiebre. Los tres primeros se presentan en casi todos los pacientes. Existe también el riesgo14
de la ocurrencia de convulsiones lo cual también está relacionado con la dosis. El efecto
adverso más importante, de tipo idiosincrático, es la agranulocitosis que se produce en
alrededor del 1% de los pacientes tratados con clozapina. Precisamente, esta última, fue la
responsable de que la utilización de la clozapina se viera limitada al poco tiempo de su
comercialización (MINSAL, 2000).
Corría el año 1975, cuando Finlandia lanzó la alarma tras detectar 16 casos de
agranulocitosis, 8 de ellos con resultado de muerte, a través de su sistema de notificación
voluntaria. La frecuencia estimada entonces fue del 7,4 por mil, muy superior a la esperada
para un neuroléptico. A raíz de estos episodios, Finlandia y otros países optaron por el
retiro de la clozapina de la oferta farmacéutica y su comercialización en nuevos países
quedó paralizada (Montero y De Abajo, 1992). Cuando la clozapina se reintrodujo al
mercado después de los casos de agranulocitosis en Finlandia, se estimó que este problema
se presentaba en 1 a 2% de los casos. Luego en investigaciones posteriores se ha visto que
esta complicación es menos frecuente, de un 0,5 a un 0,8%. La neutropenia ocurre más a
menudo, se manifiesta en alrededor de un 2,5 a 4% de los pacientes y en un número
importante de casos la neutropenia es benigna y no progresa a una agranulocitosis (Wulff,
2007). Aún cuando suele ser reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis puede
generar una sepsis y resultar fatal (Olivares, 2005).
3.6. Características y manejo de un primer episodio psicótico.
Generalmente las primeras manifestaciones perceptibles de la esquizofrenia se
presentan en la adolescencia. Algunas características clínicas y psicosociales presentes en
el primer brote esquizofrénico, que inciden posteriormente en el pronóstico de la
enfermedad se muestra en el ANEXO Nº 2 (MINSAL, 2000). La aparición abrupta, por
primera vez en la vida, de un episodio de síntomas psicóticos se conoce como primer15
episodio psicótico (PEP) y es un cuadro de tipo sindromático que se aclara, en cuanto a un
diagnóstico específico, sólo después de seguir su evolución clínica (Cano, et al. 2007).
En Chile, el Ministerio de Salud ha reconocido a la esquizofrenia como una de las
enfermedades prioritarias y el tratamiento del primer episodio ha sido incorporado dentro
de las patologías AUGE (Acceso Universal con Garantías Explícitas) (Alvarado, et al.
2004). Por lo tanto, el Ministerio de Salud trabajó arduamente en la elaboración de una guía
clínica para tratar el primer episodio de esquizofrenia, con el objetivo de mejorar los
síntomas y recuperación funcional de los pacientes lo mas precozmente posible, ya que de
esta intervención depende el pronóstico de diversos trastornos psicóticos, o en su defecto
dará curso a la cronicidad de la enfermedad con deterioro progresivo (MINSAL, 2005). El
factor principal que determina el pronóstico es el acceso oportuno a un tratamiento
adecuado (MINSAL, 2004).
3.6.1. Tratamiento integral de un primer episodio psicótico.
Dependiendo de las características clínicas del paciente afectado, se realiza la
elección de las intervenciones terapéuticas. En este sentido, son distintas las intervenciones
según circunstancias de la evolución del cuadro clínico. En términos prácticos resulta útil
considerar tres fases distintas del tratamiento (Ver ANEXO N° 3) (MINSAL, 2004).
Fase Aguda
Fase de Estabilización
Fase de Integración Social
En la esquizofrenia el objetivo del tratamiento es múltiple: reducir la
sintomatología, facilitar la reintegración social, prevenir las recidivas y minimizar los
efectos adversos. Desde un punto de vista farmacológico se basa en la utilización de
antipsicóticos (Jiménez, et al. 2002).16
3.6.2. Tratamiento farmacológico de un primer episodio psicótico.
En la Guía clínica primer episodio esquizofrenia, realizada por el Ministerio de
Salud el año 2005, se cita que: “se considera el uso ordenado, en etapas sucesivas, de
distintos antipsicóticos en pruebas terapéuticas de 3 a 9 semanas de duración cada una”
(Ver ANEXO N° 4: ALGORITMO Nº 1).
Primera Etapa: Se debe iniciar tratamiento con risperidona.
Segunda Etapa: cambiar a un segundo antipsicótico atípico.
Tercera Etapa: cambiar a un tercer antipsicótico atípico.
Cuarta Etapa: cambiar a un neuroléptico clásico.
Quinta Etapa: cambiar a clozapina.
En general, en cada etapa, se debe titular el medicamento dentro de la primera
semana de tratamiento hasta una dosis terapéutica cercana al límite inferior del rango
terapéutico. Si a las tres semanas no se ha producido una mejoría suficiente, se deberá
titular la dosis hasta una dosis cercana al límite superior del rango terapéutico. Si a las seis
semanas, aún no hay una respuesta óptima, se podrá aumentar aún más la dosis (si hay
evidencia de que el aumento se acompaña de mejoría y que los efectos adversos no
constituyen un problema) o potenciar el efecto de los antipsicóticos atípicos adicionando un
neuroléptico clásico en bajas dosis.
No existe evidencia que permita afirmar la superioridad de un antipsicótico atípico
por sobre otro (excepto clozapina), por ello, considerando el alto costo de los fármacos,
frente a la posibilidad de que dos antipsicóticos sean igualmente efectivos, se debe elegir el
de menor costo. Así mismo, si se ha alcanzado la mejor respuesta clínica posible con un
segundo o tercer antipsicótico atípico, y esta respuesta no es superior a la obtenida con
risperidona, se debe volver a utilizar ésta.17
En situaciones en las que, por razones propias del cuadro clínico de una persona, el
psiquiatra tratante estima que puede ser beneficioso utilizar neurolépticos clásicos antes de
insistir con un segundo o un tercer antipsicótico atípico, éstos pueden usarse en una etapa
más temprana que lo establecido en el protocolo.
3.6.2.1. Tratamiento de la esquizofrenia refractaria a antipsicóticos.
El tratamiento base para la esquizofrenia refractaria a otros antipsicóticos es la
clozapina, la cual se debe titular hasta dosis terapéuticas en un mes y posteriormente, se
debe evaluar el resultado y ajustar las dosis en forma mensual. Una prueba terapéutica con
clozapina adecuada debe durar 3 a 6 meses. Si la respuesta a la clozapina es parcial, se
puede potenciar su efecto con la adición de distintos fármacos o con la electro-convulsivo
terapia (MINSAL, 2005) (Ver tratamiento de la esquizofrenia refractaria en ANEXO N° 5:
ALGORITMO N° 2).
Síntomas positivos: agregar otros antipsicóticos.
Síntomas del espectro depresivo/negativo: probar con antidepresivos. Los ISRS
pueden inhibir el metabolismo de la clozapina y aumentar sus niveles plasmáticos.
Síntomas de inestabilidad del ánimo e impulsividad: agregar estabilizadores del
ánimo. Como primera opción ácido valpróico, y como segunda carbonato de litio.
La carbamazepina está contraindicada.
Trastornos conductuales persistentes: usar terapia electro convulsiva.
3.7. Definición y objetivos de una farmacovigilancia.
Según la OMS, la farmacovigilancia es la ciencia y actividades relacionadas a la
detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los
medicamentos y otros problemas relacionados (WHO, 2002). Los estudios de
farmacovigilancia consisten básicamente en la identificación de las reacciones adversas,18
empleando técnicas de análisis poblacional con bases farmacoepidemiológicas para una
evaluación permanente del riesgo-beneficio de los medicamentos consumidos por la
población. Es decir, recolecta, registra y evalúa sistemáticamente la información respecto a
reacciones adversas de los medicamentos, cuando son usados en la etapa
postcomercialización por una población en condiciones naturales (Valsecia, 2001).
Con el objeto de investigar el comportamiento del medicamento luego de que su uso
fuese aprobado por la autoridad sanitaria, muchos países han creado Sistemas de
Farmacovigilancia destinados a recoger, analizar y distribuir información acerca de las
reacciones adversas, recomendando las medidas que deben adoptarse (Valsecia, 2001).
3.7.1. Programa chileno de Farmacovigilancia.
La creación de un Sistema Nacional de Farmacovigilancia brinda aportes científicos
para la utilización racional de los medicamentos y permite a las autoridades, entre otras
cosas, implementar medidas tales como modificación de prospectos, cambio de dosis, de
condiciones de venta o bien restricciones de uso hasta, en casos necesarios, el retiro del
mercado (Olivares, 2005). El Programa chileno de Farmacovigilancia, se inició en abril de
1995, adoptando el sistema de comunicación voluntaria o espontánea de sospecha de
reacciones adversas a medicamentos en una ficha tipo, de color amarilla. En diciembre de
1995 se enviaron las primeras notificaciones al Uppsala Monitoring Centre (UMC) Centro
Coordinador de Monitorización de Reacciones Adversas de la OMS y en marzo de 1996,
nuestro país fue aceptado como miembro integrante del Programa OMS, siendo Chile el
quinto país sudamericano en ser aceptado por el organismo internacional. En la actualidad
se deben reportar, en forma obligatoria las reacciones adversas a medicamentos de los
productos farmacéuticos que contengan clozapina, drospirenona, antiinflamatorios19
inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y los antiinflamatorios no esteroidales (AINE),
entre otros (Morgado, et al. 2007).
3.8. Plan Nacional de Salud Mental y Psiquiatría.
A partir de 1990 la Unidad de Salud Mental del Ministerio de Salud generó un
conjunto de documentos regulatorios en salud mental, los que contribuyeron al desarrollo
de la implementación del Plan Nacional de Salud Mental y Psiquiatría, que hace hincapié
en un enfoque comunitario de los problemas de salud mental, y se basa en intervenciones
fundamentales de los últimos avances científicos y toma en cuenta criterios económicos,
tales como la eficacia en función del costo (Minoletti y Zaccaria, 2005). El plan por lo
tanto, requería de un marco normativo para poder asegurar la calidad y cobertura de sus
acciones. Algunos constituyen normas técnicas que cuentan con la correspondiente
resolución del departamento jurídico del ministerio y que son mandatarias para los servicios
de salud, existiendo además, reglamentos, orientaciones técnicas, guías metodológicas,
programáticas y manuales de apoyo (Regulación, s/f). A través del Fondo Nacional de
Salud (FONASA), se proporciona el financiamiento de modernos psicofármacos, para
ponerlos al alcance de los beneficiarios del sistema público de salud, para enfrentar
adecuadamente el desafío de ofrecer una atención de calidad a las personas que sufren
trastornos psiquiátricos severos, posibilitando su real integración a la comunidad
(Brokering, et al. 2000).
Entre las normas técnicas de los trastornos psiquiátricos severos: esquizofrenia;
contamos con la norma técnica: “Uso clínico de clozapina. Programa Nacional de
Antipsicóticos Atípicos. 2000”. Esta norma ha sido diseñada por un grupo de expertos
nacionales con amplia experiencia clínica en el uso de la clozapina, para regular la
adecuada prescripción y correcto empleo del fármaco, de manera que resulte eficaz y20
segura para los pacientes beneficiarios de la red de Servicios de Salud Mental y Psiquiatría
del Sistema Público de Salud (Brokering, et al. 2000).
3.8.1. Programa Nacional de Neurolépticos Atípicos: clozapina.
El Ministerio de Salud aprobó en el mes de noviembre de 1999 el financiamiento
para la implementación del “Programa Nacional de Neurolépticos Atípicos: clozapina” en
los servicios clínicos de psiquiatría de los hospitales del país.
En el marco del Programa Nacional de Neurolépticos Atípicos, el fármaco clozapina
ha sido usada en Servicios de Salud que cuenten con al menos un psiquiatra encargado en el
nivel secundario, un profesional químico farmacéutico y un laboratorio que realice
hemogramas. Cuando el psiquiatra tratante considere que el paciente se beneficiará con el
uso de la clozapina y una vez que este y un familiar responsable hayan autorizado el uso del
medicamento mediante un consentimiento (Ver consentimiento en ANEXO N° 6) se
procede ha solicitar un hemograma semanal durante las primeras 18 semanas de
tratamiento, y luego se solicitan hemogramas una vez al mes mientras el paciente se
mantenga usando la clozapina (Ver informe de Hemogramas en ANEXO N° 7). En caso de
detectarse algún hemograma, alterado con recuento de leucocitos y/o neutrófilos bajo lo
normal el psiquiatra tratante le dará las indicaciones precisas de acuerdo a los tres grados de
alteración posible. A cada grado de alteración se les llamó “alarmas”, existiendo las de tipo
I, II y III en orden de gravedad y para cada una de las cuales existen distintas conductas que
el paciente debe comprometerse a seguir de acuerdo lo indicado por su médico
(Informativo, 2000).21
Alarma I: Leucopenia leve y/ó neutropenia leve
Leucocitos entre 3000 y 3499 (cel/mm3) y/ó Neutrófilos entre 1500 y 2000 (cel/mm3)
Alarma II: Leucopenia moderada y/ó granulocitopenia
Leucocitos entre 2000 y 2999 (cel/mm3) y/ó Neutrófilos entre 1000 y 1499 (cel/mm3)
Alarma III: Leucopenia severa y/ó agranulocitosis
Leucocitos por debajo de 2000 (cel/mm3) y/ó Neutrófilos por debajo de 1000 (cel/mm3)
3.8.1.1. Manejo de alarmas hematológicas según norma técnica para clozapina.
La norma técnica para el uso clínico de clozapina dice que en caso de que un
paciente presente alarma I, es necesario volver a controlar hemogramas dentro de los cuatro
días siguientes al último examen y continuar con exámenes de sangre, dos veces por
semana, hasta que la situación se normalice (Brokering, et al. 2000).
En caso de alarma II, el tratamiento con clozapina debe ser interrumpido de
inmediato y se deberán realizar hemogramas diarios hasta asegurarse de la evolución
positiva del cuadro. El paciente puede volver a usar clozapina bajo condiciones de extrema
vigilancia, esto es, hemogramas tres veces por semana (Brokering, et al. 2000).
En caso de alarma III, el tratamiento con clozapina debe ser interrumpido de
inmediato y no puede volver a recibir clozapina en el futuro. El paciente debe ser
hospitalizado con monitorización clínica estrecha y a cargo al menos, por su psiquiatra
tratante, un hematólogo y/o un infectólogo. Por la gravedad del cuadro hematológico, está
indicado el uso de fármacos estimulantes de la médula ósea (Brokering, et al. 2000).
3.8.2. Protocolo del Sistema Nacional de Farmacovigilancia de clozapina, dentro del
Programa Nacional de Antipsicóticos Atípicos.
El Ministerio de Salud a través del Programa de Antipsicóticos Atípicos puso en
marcha un Sistema Nacional de Farmacovigilancia que permitió a los Servicios de Salud22
contar con todas las medidas necesarias para enfrentar el riesgo de una disminución de un
tipo de glóbulos blancos, situación que en su mayor nivel de gravedad sólo ocurre en
aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con clozapina (Informativo, 2000).
Las medidas son:
a) La existencia de un médico psiquiatra en cada Servicio de Salud, como responsable
local del programa de la clozapina.
b) La existencia de un profesional químico farmacéutico (Q.F) a cargo del monitoreo
hematológico establecido por Norma del Ministerio de Salud, que autorice o
suspenda el despacho de la clozapina según los resultados del monitoreo, y también
se encargue de informar los resultados de los hemogramas de todos los pacientes al
Instituto Psiquiátrico “Dr. José Horwitz Barak”.
c) Cada paciente debe disponer de un psiquiatra tratante, que en algunos servicios
suele ser el mismo psiquiatra encargado del programa.
d) El Instituto Psiquiátrico “Dr. José Horwitz Barak”, debe contar con un Q.F a cargo
del registro centralizado de controles hematológicos de los pacientes incorporados
al programa de todos los servicios psiquiátricos del país. Sin embargo hoy en día
esta labor es realizada por un médico y no un Q.F.
En caso de otro tipo de reacción adversa, el psiquiatra encargado del programa de la
clozapina del correspondiente Servicio de Salud, informa por Fax o E-mail al psiquiatra
encargado del programa del instituto psiquiátrico de Santiago y éste notifica regularmente
al Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia (CENIMEF).
3.9. Razones para el ingreso de una clozapina de procedencia china a Chile.
La clozapina, agente neuroléptico atípico, ha demostrado ser clínicamente efectiva
en un 40% a 60% de aquellos pacientes esquizofrénicos que han resultado ser refractarios a23
tratamientos previos con otros neurolépticos. Su eficacia indiscutible debiera significar un
aumento en su consumo, sin embargo, una de sus limitantes es ser un tratamiento de alto
costo (Penna, et al. 2001).
En Chile la única clozapina que se encontraba disponible para la población era el
producto de referencia, Leponex®, fabricada por Laboratorio Novartis S.A. Por tal razón,
nació la idea de que se incorporara una nueva formulación farmacéutica, con un criterio
técnico que llevara a disminuir los costos y/o ampliar la cobertura. Para esto, se realizó un
estudio piloto comparativo de dos formulaciones de clozapina, el producto innovador del
mercado Leponex® y una clozapina importada fabricada bajo la licencia de Xuzhou
Pharmaceutical Factory, industria que fabrica una serie de fármacos para el sistema
nervioso central en China.
Se realizó un estudio paralelo, randomizado, sin uso de control con placebo a trece
pacientes (7 y 6 respectivamente) previamente depurados de cualquier otra medicación, con
una dosis única de 100mg que abarcaba comparar, en términos farmacéuticos, una
formulación china de clozapina en comprimidos de 50mg con el producto innovador del
mercado en comprimidos de 100mg, para determinar la biodisponibilidad relativa y
establecer la bioequivalencia de productos medicamentosos a través de tres parámetros
farmacocinéticos importantes: (Penna, et al. 2001).
a) Concentración máxima obtenida (Cmáx)
b) El tiempo al cual se logra la concentración máxima (Tmáx)
c) El área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (ABC) que
representa fracción de fármaco absorbido.
La biodisponibilidad es un tipo de estudio que se realiza en humanos y que permite
determinar la velocidad de absorción y la cantidad de un principio activo en la circulación24
sistémica o en la orina después de la administración de un medicamento. La
bioequivalencia es un estudio de biodisponibilidad comparativo entre un producto
farmacéutico en estudio y uno de referencia (Moreno, 2004). El análisis estadístico
realizado a los datos obtenidos indicó que con los datos disponibles del estudio “no hay”
diferencias estadísticamente significativas entre las formulaciones estudiadas, con respecto
a Cmáx, Tmáx y Área bajo la curva ABC, por lo cual se concluyó que las formulaciones
son bioequivalentes (Penna, et al. 2001).
Cuando se administra un medicamento genérico, al cual se le ha realizado un
estudio de bioequivalencia, y demuestra que alcanza la misma velocidad y concentración de
principio activo que el medicamento innovador, se está asegurando la misma respuesta
terapéutica en el paciente que la que se obtendría con el medicamento innovador, logrando
de esta manera cumplir con uno de los cuatro objetivos de la OMS en materia de
medicamentos: poner al alcance de la población medicamentos genéricos que tengan un
costo mucho menor que aquellos innovadores y, a la vez, que satisfagan las exigencias de
calidad y eficacia (OMS, 2001).
3.10. Presentaciones comerciales de clozapina, dispuestas actualmente en Chile.
Presentación comercial Forma farmacéutica Dosificación Laboratorio distribuidor
Leponex® Comprimidos 25 mg Novartis
Leponex® Comprimidos 100mg Novartis
Dicomex® Comprimidos 25 mg Recalcine
Dicomex® Comprimidos 100 mg Recalcine
Clozapina® Comprimidos 100mg Andrómaco25
4. OBJETIVOS.
4.1. Objetivo General.
Describir la respuesta clínica de pacientes con esquizofrenia severa, en tratamiento
farmacológico con clozapina de procedencia china, en pacientes de la Región de los
Ríos, atendidos en el Hospital Clínico Regional Valdivia entre los años 2003-2007.
4.2. Objetivos Específicos.
1. Determinar la distribución porcentual, de los subtipos de esquizofrenia que se
presentan en los pacientes que reciben tratamiento farmacológico con clozapina,
según la clasificación internacional de los trastornos mentales y del comportamiento
(CIE-10) de la organización mundial de la salud, como pauta diagnóstica.
2. Determinar la dosificación promedio alcanzada al final del estudio, y su distribución
según género.
3. Determinar la incidencia de efectos hematológicos (leucopenias, granulocitopenia y
agranulocitosis) a lo largo del tratamiento con la clozapina de procedencia china,
mediante registros de niveles de alarma hematológica en adultos.
4. Establecer posibles interacciones farmacológicas con fármacos concomitantes al
momento de desencadenar algún tipo de alarma hematológica en los pacientes
tratados con clozapina.
5. Calcular la prevalencia de las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes
durante el tratamiento, informados en las fichas de los pacientes tratados con la
clozapina de procedencia china.También puede leer
