Metabolismo del Acido Araquidónico - R3 AIC Dra.Adela S.Amaya Mejía 16/05/2012
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Metabolismo del Acido
Araquidónico
Dra.Adela S.Amaya Mejía
R3 AIC
16/05/2012
Introducción • Las prostaglandinas y leucotrienos forman parte Autacoides u hormonas locales. • Siempre se sintetizan de novo. • Otros nombres: Eicosanoides derivados de ácidos grasos de 20 carbonos. • Década de los 30 Kurzrok y Lieb: Prostaglandinas.
UNIONES DOBLES EN CADENA
LATERAL
SERIE 2 O PG 2
SERIE 1 O PG 1
Ac 5,8,11,14 SERIE 3 O PG 3
Ac.8,1,14
Eicosatetraenoico ó 5,8,11,14,17
Eicosatrienoico.
Ac.Araquidónico. Eicosapentaenoico.
Tres uniones dobles.
Cuatro uniones dobles.
• Acido araquidónico
proviene del ácido
linoleico de la dieta o
como constituyente de
la carne.
• Se esterifica como Acido graso insaturado,de 20
átomos de carbono que tiene 4
componente enlaces dobles
fosfolípidos de
membranas.
• Para ser liberado debe
estar No esterificado.
Vía Acido 1. FOSFOLIPASA A2 :
Araquidónico -Calcio dependiente
-Aumenta Ca intracelular
-Activa calmodulina
Eicosanoides 2. FOSFOLIPASA C
Toma AA ligado Fosfatidilinositol.
Produce IDP3 y DAG.
1. Prostanoides
2. Leucotrienos Proteina G
reguladora
3. Lipoxinas
Funciones del Acido Araquidónico • Producción de prostaglandinas y Leucotrienos. • Integridad estructural de membrana mitocondrial. • Actúa en la respuesta inflamatoria.
Vías Enzimáticas
Ciclooxigenasa • Biosíntesis de
(Endoperóxido Prostanoides
sintetasa) • Isoformas: COX-1 y COX-2
• Leucotrienos (5-
Lipooxigenasa Lipooxigenasa)
• Lipoxinas A y B (15 y 5-LP)
Vías Enzimáticas
MEDIADOR EFECTOS IN VITRO EFECTOS IN VIVO
PGD2 Constricción m.liso, inh.plaquet. Contracción m.liso,i ncrementa
permeabilidad vascular venosa
regulación sueño y reg.dolor.
PGE2 Amplifica función Neu, lin y mon. Suprime a Induce fiebre, sinergismo con otros
la celulas TH1 mediadores inflamat.
PGF2 - Vasoconstricción o permeabilidad,permite
luteólisis necesaria parto.
PGI2 Relajación m.liso,inh agreg plaq. Vasodilatación,inh agreg. Plaq.
TXA2 Contracc m. liso,agerg plaq e induce Vasoconstricción, agregación plaquetaria
apoptosis linf. (inflamación)
PAF Inflamación (quimiotaxis, agreg, descarga Constricción V.aérea, f uga vasc, activ
mediadores) Mon y PMN, activa LB, Cel cel.inflamatorias
NK,cel endoteliales y de m. liso.
LTB4 Promueve infl neutrofílica Causa Infl. local
LTC4,LTD4,LTE4 Activ canales ionicos, transmision neural, Broncoconstricción, edema,eosinofilia.
descarga hormonal, activ cel y adhesión,
constriccion m. liso, secresión moco,
remodelación V. aérea.
LXA4 Inhibe generación de LTB4,adherencia y Reduce infiltración granulocítica.
migración neu, atenua efectos
cisteinilleucotrienos.Formación Bradicinina
Interacción
superficie
negativa
Factor XII Factor XIIa Factor XI a
Precalicreina Calicreina Cascada
coagulación, Vía
Digiere intrínseca
Cininogeno de alto peso molecular
Vasodilatación
Aumenta
permeabilidad
BRADICININA vascular.
Dolor
Contracción M.LisoBiosíntesis de Eicosanoides
Señal Activación
Calcio
cPLA2
Productos
OxigenadosProstaglandina H-1 y H-2 Sintetasa
Prostanoides - Función Homeostasis PGHS-1(Isozima): Citoprotección PGHS-2: PGI-2,PGE2. Expresión en células inflamatorias Isozimas peso molecular 68 kD. Proteínas integrales de membrana. mRNA expresan en cel. endoteliales, m. liso vascular, Mon,fibroblast.
Prostaglandina D2 Sintasa: • Cataliza la formación de PGD2. • Mediante dos isozimas • PGD2 sintetasa hematopoyética: Bazo, mastocitos, células presentadoras de antígenos, cél.dendríticas, Cél Kuppfer, histiocitos. • PGD2 cerebral es un componente citosólico GSH independiente.
• Cataliza la formación de PGE2.
• RNAm de PGE2 Sintetasa se detectó
en placenta humana,
Prostaglandina próstata,testículos,glándula mamaria
y vejiga.
E2 Sintasa • La formación de PGE2 también es
catalizada por 2 isomerasas
identificadas como formas aniónicas
de GST citosólico.Prostaglandina F2 Prostaciclina
Sintetasa Sintetasa
• Enzima soluble de doble • Forma PGI2
función . • PGI2 puede ser estimulada
por trombina.
• Cataliza:
• PGI2 molécula
• -Reducción de PGD2 a inestable(hidrólisis a 6-
PGH2 ceto-PGF 1 a).
• -Oxidación 9ª,11B-PGF2 • PGI2 agente
y PGD2. antiplaquetario.Prostaciclina Sintasa Tromboxano Sintasa • PGI2 se forma mediante • Cataliza la formación de esta enzima. este intermediario. • Se encuentra en células • Miembro de CYP450 endoteliales y en células de músculo liso vascular.
Leucotrienos: • Nombre deriva de Leucocitos y triples enlaces. • Compuestos por 2 familias Dihidroxi-Leucotrienos : LTB4* Cisteinil- Leucotrienos:LTC4*,LTD4,LTE4 • Primer paso: Descarga de Acido araquidónico (IV PLA2).
Lipooxigenasas catalizan
hidroxiperoxidaciones.
Transforman AA en hidroxiperóxido.
5 y 12 Lipooxigenasa distribuidas en tejidos
mamíferos,celulas sanguíneas.
15 Lipooxigenasa actividad Eosinófilos.Síntesis de Leucotrienos y Lipoxinas
FLAP
FLAPVIA 5-LIPOOXIGENASA ACCION
LT B4 Mediador inflamación,acciones
quimiotácticas(Neu).
Actúa sinérgicamente con vasodilatadores.
Potente activador leucocitos.
LT C4,D4,E4,F4 Pierden potencia en ese orden.
Mezcla : SRS-A
Broncoconstricción (100 veces mas potentes) y
aumento permeabilidad vascular.
Actividad espasmogénica m.liso.Otros productos Lipoxigenasa
LIPOXINAS LIPOXENOS LIPOXIENOIDES
ACIDO ARAQUIDONICO AC.EICOSAPENTANOICO ACIDO ARAQUIDONICO
15-LIPOOXIGENASA 15-LIPOOXIGENASA EPOXIDASAS
5-LIPOOXIGENASA 5-LIPOOXIGENASA OXIDASAS(CP-450)
Mediadores Inflamación. Proinflamatorios. Regulación liberación
Aumentan lib anión O2-. Potente actividad algunas hormonas.
Degranulación Neutrófilos. antiagregante de Somatostatina.
Agregación leucocitaria. Neutrófilos. Aumentan LRLH y LH.
Valsecia,Prostaglandinas y Productos relacionados;Farmacología de los eicosanoides,1999Metabolismo de Prostaglandinas 80-90% metabolizan al pasar circulación pulmonar Omega hidroxilación/ Beta- oxidación. Riñon,pulmón y útero 15- deshidrogenación. Mecanismo fisiológico más rápido e importante de inactivación. Riñon, pulmón y útero interconversión PGE2 a PGF2a (9-ceto-reductasa). TXA2 transforma en TXB2 forma No enzimática. PGI2 no se inactiva en circulación pulmonar. Metabolismo en hígado, vasos sanguíneos y riñon.(6-diceto-PGF1a) Vasos e hígado se transforma en 6-ceto-PGE1 conserva propiedades antiagregantes.
Metabolismo de Leucotrienos Ocurre principalmente en pulmón. También pueden degradarse en hígado,riñon y vasos sanguíneos,por omega y beta oxidación. Metabolitos inactivos que se eliminan por orina.
Receptores de eicosanoides
• Eicosanoides producen
una gran variedad de
efectos al unirse a
DP= Receptor de PGD2
receptores celulares FP= Receptor de PGF2a
específicos. EP=Receptor de PGE2
• Receptores enlazados a TP=Receptor de TXA2
proteína G. IP=Receptor de PGI2
• Su especificidad
farmacológica está dada
por la cantidad y
distribución de sus EP = EP 1 y EP2
receptores. TP= TP Gamma y TPaSistema Calicreína Cinina
• El sistema de generación de cinina es el segundo
sistema de importancia formador de mediadores
en sangre.
• Producto final: Bradicinina.
• Incremento permeabilidad vascular,
vasodilatación, hipotensión, contracción m. liso y
activación Fosfolipasa A2 .
• Efectos mediados interacción receptores B-1 y B-
2,en membranas(células endoteliales vasculares,
m. liso, nerviosas).
Stites,Inmunología Básica y ClínicaLas cininas son una familia de péptidos vasoactivos.
Bradicinina,calidina,metionil-lisil-bradicinina.
Los 2 últimos se comvierten en bradicinina mediante aminopeptidasas.
Bradicinina es nonapétido de bajo peso molecular(1060.21Da;C50H73N15011).
Metabolizada por metaloproteasas endógenas (ACE o cininasa II),endopeptidasa neutral y por
Carboxipeptidasa N (cininasa I) y amonipeptidasa P.
VM plasmática 15 segundos.
Seíntesis en Hígado,glándulas salivales,SNC y cardiovascular.
M.Maurer,New Topics in Bradykinin research;Allergy 66(2011)1397-1406EFECTOS DE LA BRADICININA:
1. Efecto antihipertensivo
2. Efecto antitrombogénico
3. Efectos Antiproliferativo y antifibrogénico
4. Procesos inflamatorios
5. Contribuye a la hiperreactividad tisular en rinitis
asma y anafilaxia.Función de Bradicinina
Cómo se forma Bradicinina?
Interacción
superficie (-)
Cascada
intrinseca
coagulación.Cómo actúa la bradicinina?
Receptores de Bradicinina
• B-1: Inducible, agonista desensibilización lenta.
• B-2:Constitutiva,agonista desensibilización rápida.
• Son proteínas G(GPCR).
• Presentes en membranas de muchos tipos
celulares( células endoteliales, músculo liso, células
nerviosas, células de recubrimiento endotelial)Receptores de Bradicinina
Efectos patológicos Elevada permeabilidad vascular contribuye a diversos procesos patológicos. Proteínas y fluídos cruzan el endotelio vascular. Asma :Bradicinina provoca mayoría de hallazgos por el daño epitelial sec a disminución de NEP . Bradicinina permite un incremento en exudado plasmático dosis dependiente que puede ser exacervado por inhibición de NEP o por Captopril (inhiben su degradación).
Vía de degradación
• Vida media corta.
• Carboxipeptidasa N.
Bradicinina • Des-Arg bradicinina
• No actividad contracción m.
Des-Arg liso.
• No extravasación.
bradicinina • Se escinde por ECA.Bradicinina y angioedema : Niveles elevados de Bradicinina durante ataques agudos. Deficiencia de C1-INH que inhibe la cascada de formación de bradicinina. Icatibant reduce sx ,implicación de receptores B-2 también B-1 y gC1q.
Metas Terapeúticas
GRACIAS
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