NUEVOS ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO - Lundbeck
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NUEVOS
ANTIDEPRESIVOS
1051909004
EN DESARROLLO
DR. ALVANO, SEBASTIÁN
• Médico Diploma de Honor, UBA • Fellow of the American Psychiatric Assoc., APA
• Médico Psiquiatra Universitario, UBA • Fellow of the International College
• Cofundador, Director y Profesor Estable of Neuropsychopharmacology, CINP
de la Maestría en Psiconeurofarmacología, • Presidente honorario y Miembro del Consejo
Universidad Favaloro Asesor de la Asoc. de Psicofarmacología y
• Doc. adscripto, 1a Cát. de Farmacología, Neurociencia Argentina, APNA
Facultad de Medicina, UBA • www.sebastianalvano.com.ar
Moduladores
glutamatérgicos
Antipsicóticos atípicos El glutamato (Glu) es el principal neurotransmisor
excitatorio en el Sistema Nervioso Central (SNC).
Cumple un rol central en el cerebro de los mamíferos
en un amplio rango de aspectos, tanto fisiológicos
Diferentes antipsicóticos atípicos están aprobados
como anormales. Interviene en el neurodesarrollo y
por la FDA en la Depresión Unipolar (DUP) para
juega un papel predominante en la neuroplasticidad.
aumentar la eficacia de los antidepresivos, como es
Esta acción se vincula con el aprendizaje y con la
el caso del aripiprazol, la quetiapina y el brexpiprazol;
memoria, mientras que las fallas en esta se relacionan
o en la Depresión Resistente al Tratamiento (DRT),
con la fisiopatología de la depresión, entre otras
como ocurre con la combinación fija de fluoxetina
NUEVOS con olanzapina (OFC). Por otro lado, en la Depre-
enfermedades. Bajo ciertas condiciones, el Glu
también puede producir neurotoxicidad y llevar a la
ANTIDEPRESIVOS sión Bipolar (DBP) están aprobadas la OFC, la
quetiapina y la lurasidona. La aprobación de la FDA
muerte celular.(3)(4)
EN DESARROLLO generalmente requiere, para los trastornos psiquiá-
Se han observado reducciones rápidas en los sínto-
tricos más frecuentes, por lo menos 2 o más ensayos
mas depresivos en respuesta a dosis subanestésicas
controlados y aleatorizados (ECA) de tolerabilidad y
de ketamina, tanto en la DUP como en la DBP.
eficacia positivas y de alta calidad, considerándose
El 14 y 15 de septiembre de 2018, se realizaron, El desarrollo de los antidepresivos ha ido evolucio-
este sustento científico en la mayoría de las guías
en el Palacio San Miguel de la Ciudad Autónoma nando desde la década del cincuenta. Estos resultados han motivado a que se comiencen
de tratamiento como un nivel de evidencia 1 o A
de Buenos Aires, las XIII Jornadas de Actualiza- a investigar diferentes moduladores glutamatérgicos
para estas indicaciones. La lurasidona es en parte
ción de la Asociación de Psicofarmacología y que, al igual que la ketamina, tengan un rápido efec-
El último antidepresivo aprobado la excepción, ya que presenta un nivel de evidencia
Neurociencia Argentina (APNA). to antidepresivo, pero de mayor duración y sin los
2 o B como monoterapia en DBP (por tener un solo
por la Administración de Alimentos efectos adversos que esta provoca. Estos fármacos
ECA) y un nivel de evidencia 2 o B en la terapia
En dicha oportunidad tuvimos el honor y placer de en investigación se están ensayando como
coadyuvante con litio o divalproato, para la DBP,
contar con la presencia de los profesores Doctores y Medicamentos (Food and Drug monoterapia y/o como coadyuvante de otros
donde también presenta un solo ECA.
Alan Schatzberg y Charles Nemeroff. El Doctor tratamientos.(5)
Administration -FDA-) de los EE.UU.
Schatzberg, de la Universidad de Stanford, expuso
Entre los fármacos aún no aprobados por la FDA
acerca del desarrollo de nuevos antidepresivos, ha sido la vortioxetina, el 30/9/2013. figuran la olanzapina como monoterapia también
mientras que el profesor Nemeroff, de la Universidad
con un nivel de evidencia 2 o B, tanto en la DBP Existen en la actualidad aproximadamente
de Texas, conferenció sobre la predicción de la
como coadyuvante en la DUP. (1)
vulnerabilidad a la enfermedad y de la respuesta al Describiremos a continuación las principales líneas 25 moduladores glutamatérgicos que se
tratamiento en los trastornos del estado de ánimo y de investigación que se están estudiando sobre los
En la actualidad se están investigando, como trata- están desarrollando para ser utilizados
en el trastorno de estrés postraumático. fármacos antidepresivos. Sin embargo, debemos
miento coadyuvante para la DUP, la resperidona, y
considerar que, hasta que estos medicamentos no
la caripiprazina y, para la DUP con características como antidepresivos.
reúnan la suficiente cantidad de evidencia de alta
En los siguientes artículos presentaremos un mixtas, la lurasidona. Todos estos muestran, hasta
calidad, mostrando eficacia y seguridad, y por lo
resumen de estos dos temas, tomando como guía el presente, un nivel de evidencia 2 o B (1); existen
tanto a través de esta se hayan sido aprobados por
las conferencias de nuestros prestigiosos invitados. también trabajos para la ziprazidona como coadyu- Estos moduladores actúan regulando los diferentes
la FDA y/o por la Agencia Europea de Medicamentos
Para la sinopsis que desarrollaremos en este primer vante para la DUP con un nivel de evidencia 3.(2) sitios de unión del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato),
(European Medicines Agency -EMEA-) y en nuestro
artículo sobre “Nuevos antidepresivos en o sobre otros targets glutamatérgicos como los
país por la Administración Nacional de Medicamentos,
desarrollo”, tomaremos también información del receptores AMPA, los receptores metabotrópicos, o
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), su uso no
libro Trastornos del estado de ánimo y de ansiedad. modulando la liberación, captación y/o disponibilidad
es recomendado.
Aspectos neurobiológicos clínicos y terapéuticos de GLU en el espacio intersináptico.(5) En esta sín-
(segunda edición), que se encuentra en prensa al tesis mencionaremos los dos fármacos que han sido
cierre de esta publicación. más desarrollados hasta el presente: la ketamina y
la esketamina.
Ketamina
La ketamina es el primer modulador glutamatérgico La relación entre el bloqueo de los R-NMDA, la acti- A nivel clínico, se ha observado que, a diferencia Menos comunes (< 1%) son hipotensión, bradicardia,
que se ha comenzado a investigar como antidepresivo. vación de los R-AMPA y la consiguiente activación de los antidepresivos actuales (que requieren de sema- arritmias cardíacas y depresión respiratoria. Las
Se trata de un derivado del anestésico fenciclidina de la vía mTORC1 sería la siguiente: nas a meses para producir el efecto antidepresivo), RAM raras (< 0,1%) son anafilaxia, espasmo laríngeo,
con conocidos efectos disociativos, alucinógenos y una sola dosis subanestésica de ketamina racémica cistitis y disfunción renal. En las dosis subanestésicas
neurotóxicos. - La ketamina causa una rápida y transitoria ráfaga de 0,5 mg/kg/40´, por vía intravenosa produce un previamente mencionadas, usadas para el tratamiento
(burst) de glutamato, probablemente debido a la alta rápido efecto antidepresivo. de la depresión, pueden aparecer hipertensión,
afinidad y bloqueo (no competitivo) de los R-NMDA La droga se ensayó en estudios abiertos y en dife- taquicardia y una leve depresión respiratoria, así
Sintetizada en 1962 por Calvin Lee Stevens que se expresan en interneuronas gabaérgicas. rentes estudios controlados aleatorizados (ECA) como también leves efectos neuropsiquiátricos, como
El bloqueo de estos receptores lleva a una disminución para el tratamiento tanto de la DUP como de la DBP. disociación, disturbios neurocognitivos, sensoriales y
y aprobada por la FDA en 1970 como anes- de la inhibición tónica de las interneuronas gabaérgicas Principalmente en los casos de DUP resistente, en motores, que no persisten en el tiempo, aunque se
sobre las neuronas glutamatérgicas, con el consi- los que fracasó la respuesta a dos o más antidepresivos, requiere mayor cantidad de estudios para esta
tésico, la ketamina fue usada inicialmente
guiente aumento de la liberación en ráfaga de y en pacientes que no han respondido a la terapia confirmación, sobre todo cuando se utilizan dosis
como anestésico intravenoso destinado a glutamato, lo cual podría estar relacionado con la electroconvulsiva (TEC). repetidas. La administración crónica de ketamina
activación de los receptores AMPA y la resultante Su eficacia antidepresiva se demostró también en puede ser neurotóxica, aunque esto depende también
los soldados de Vietnam. estimulación de la vía mTORC1.(9) diferentes metanálisis. En la mayoría de estos estu- de la dosis administrada.(13)(14)
dios, el número de pacientes incorporados (N) fue
Drogas con baja afinidad sobre el R-NMDA pequeño. En la DBP, la ketamina generalmente ha El agonismo que produce sobre los receptores
Luego se comenzó a utilizar para aplicaciones off (como la memantina y la lanicemina) han fallado sido utilizada como tratamiento coadyuvante del litio opioides mu (μ), y/o su acción dopaminérgica a nivel
label como analgésico para el dolor crónico refrac- en demostrar efecto antidepresivo. o del divalproato. A diferencia de otros antidepresivos, mesencefálico se ha relacionado con su riesgo poten-
tario o para el dolor postquirúrgico. Demostró, en su riesgo para producir un viraje a hipomanía sería cial de abuso.(7) Aunque dicho riesgo es bajo cuando
los últimos tiempos, un rápido efecto antidepresivo, La vía mTORC1 también se puede activar por la vía similar a placebo.(5) la droga se utiliza en investigaciones clínicas
aunque no sostenido en el tiempo, y algunos resul- de señalización BDNF/TrkB, tal como ha sido publi- controladas.(13)
tados positivos en el Trastorno Obsesivo Compulsivo cado en 2009 por un equipo de investigación, en el Estos trabajos demostraron que el efecto antidepre-
refractario (TOC).(6)(7) que participó el profesor Doctor Jorge Medina, Codi- sivo se comienza a manifestar dentro de las 2 horas,
rector de la maestría en Psicofarmacología de la con un pico a las 24 horas. Como contrapartida, la
Hasta la actualidad, el mecanismo de acción y las Universidad Favaloro. (10) respuesta antidepresiva disminuye al tercer día y
acciones farmacológicas relacionadas con el efecto es sostenida solo de 7 a 10 días.(12) En resumen, tomando en cuenta los trabajos realiza-
antidepresivo de la ketamina más aceptadas serían También se ha postulado que el efecto de la dos hasta el presente, podemos concluir que se
las siguientes: ketamina sería a través de su metabolito La ketamina también ha demostrado una disminución cuenta con pocos estudios clínicos con diseños de
Hidroxinorketamina (HNK). de la ideación suicida a través de diferentes estudios alta calidad y número de pacientes (N) adecuados
- Aumenta el número y función de las conexiones abiertos, estudios naturalistas, ECA y metanálisis. sobre la ketamina. Estos hechos, sumados a las RAM
sinápticas, lo cual es central para el efecto antide- Si bien el mecanismo de acción y las acciones far- Este efecto también comienza rápidamente entre el mencionadas, determinan que en la actualidad sea
presivo.(8) macológicas previamente descriptas, relacionadas primer y el tercer día y, si bien su duración es incierta, prematuro y difícil de argumentar su uso en la
Una única dosis de ketamina activa vías de señaliza- con el efecto antidepresivo de la ketamina, son las en algunos estudios ha durado hasta 10 días.(5) depresión refractaria.(13)(15)(16)(17)
ción y factores neurotróficos implicados en un aumento más aceptadas, un trabajo reciente ha involucrado
rápido del número y función de las espinas sinápticas fuertemente dicho efecto con el agonismo que la ke- Como Reacciones Adversas a los Medicamentos Sin embargo, el hecho de que la droga provoque
en la lámina V de las neuronas piramidales en la CPFm. tamina produce sobre los receptores opioides mu (μ). (RAM), la droga puede causar síntomas psicóticos y un rápido efecto antidepresivo ha llevado a que se
De esta manera invierte los déficits sinápticos causados alterar la percepción con cuadros de despersonali- evalúen diferentes estrategias de administración
por el estrés crónico, lo cual coincide con la respuesta En el 2018 un equipo de investigadores en el cual zación, lo que provoca además fallas cognitivas y y distintos moduladores glutamatérgicos, con el
terapéutica.(9) ha participado el Profesor Alan Schatzberg demostró, alteración de la presión arterial. En dosis anestésicas objetivo de lograr un efecto más duradero y una
a través de un ECA doble ciego de 30 pacientes (1-3 mg/kg), las RAM más frecuentes (> 10%) son mejor tolerancia. Dentro de estos, los mejores
- Se postula que los cambios neuroplásticos, con adultos con DRT, la importancia de la activación alucinaciones, delirium y diplopía, a las cuales les resultados hasta la actualidad se han obtenido
aumento de la sinaptogénesis, y el efecto antidepresivo opioide para el efecto antidepresivo de la ketamina.(11) siguen (< 10%) hipertensión, taquicardia, inflama- con esketamina intranasal.
estarían relacionados con los receptores AMPA (ya ción de la piel o rash y vómitos.
que los antagonistas de este lo bloquean) y con la
vía de señalización mTORC1.
Esketamina Antiinflamatorios Reguladores hormonales Moduladores de neuropéptidos
La esketamina es el enantiómero S de la ketamina. Diferentes citoquinas proinflamatorias se relacio- Se están desarrollando distintos antagonistas del Se están investigando diferentes moduladores de
Tiene una afinidad de tres a cuatro veces mayor por los naron con el trastorno depresivo (como la interleu- eje Hipotálamo Pituitario Adrenal (HPA), capaces de neuropéptidos para la depresión y para la ansiedad;
receptores NMDA y una mayor potencia anestésica que quina (IL) 6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). contrarrestar los efectos neuroendocrinos del estrés. un ejemplo de estos son los antagonistas de los recep-
la R-ketamina.(18) De acuerdo a esto, diferentes estudios demostraron tores NK1, en los cuales se une la sustancia p (SP).(15)(16)
que drogas con acción antiinflamatoria pueden tener La mifepristona es un antagonista de diferentes recep-
Hasta el presente la esketamina es el modulador efecto antidepresivo. Hasta la actualidad, los diferentes tores hormonales, como los de la progesterona, los Además de las mencionadas, otras líneas de inves-
glutamatérgico que presenta la mayor evidencia de fármacos estudiados han presentado resultados incon- de los glucocorticoides y los de los andrógenos. La tigación más discutidas y menos desarrolladas son:
alta calidad, hecho que motivó su reciente aprobación sistentes,(22) incluyendo los estudios realizados con afinidad relativa de este fármaco sobre el receptor a antagonistas del micro ARN, antagonistas
por la FDA. el ácido graso poliinsaturado omega 3, el cual ha los glucocorticoides es diez veces más que la del muscarínicos, células madre mesenquimales,
demostrado, en estudios preclínicos, tener efecto cortisol. La droga se está evaluando en la depresión antagonistas 5HT2A con acciones alucinógenas
En noviembre de 2013, la FDA le otorgó una designación antiinflamatorio.(23)(24) con síntomas psicóticos (15)(16)(26) y en la DBP. (27) y la aplicación de la toxina botulínica tipo A, también
de “Terapia Avanzada” a la esketamina intranasal, para llamada “OnabotulinumtoxinA” (OBA). De forma
la indicación en DRT y, el 16 de agosto de 2016, para similar a lo que está ocurriendo con los fármacos
la indicación en TDM con riesgo inminente de suicidio. glutamatérgicos, estas líneas de investigación
podrían servir para el desarrollo de antidepresivos
La designación de “Terapia Avanzada” pretende agilizar que no presenten las RAM de los agentes
el desarrollo y revisar los plazos cuando la evidencia clí- precursores de cada una de estas y exhiban un
Opiáceos
nica preliminar indica que el medicamento puede demostrar comienzo de acción más rápido y/o una mayor
una mejora sustancial en uno o más puntos clínicamente eficacia que los antidepresivos aprobados hasta
Ya mencionamos que algunos trabajos recientes
significativos sobre las terapias disponibles para condicio- la actualidad.(5)
relacionan, por lo menos en parte, el efecto antide-
nes que amenazan la vida.(19)
presivo de la ketamina con el agonismo que esta
produce sobre el receptor opioide mu (μ). BIBLIOGRAFÍA
El martes 12/2/19, un panel asesor independiente de la
FDA concluyó que los beneficios de la esketamina supe- 1. World Federation of Societies of 8. Maeng S, Zarate CA, Du J, 14. Katalinic N, Lai R, Somogyi A, 22. Alboni S, et al. Neither all
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