Oncogénesis viral: virus papiloma humano (VPH) y cáncer cervicouterino
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REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ B ROUSSE. 2007; VOL 2 (1): 71-78
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Oncogénesis viral: virus papiloma humano (VPH)
y cáncer cervicouterino
Rodrigo Arriagada D 1, Eugenio Suárez P*, Omar Nazzal N*, Raúl Larraguibel P*,
Luciano Rojas F*, Pablo Escudero B*, Alessandro Bronda M*.
RESUMEN
La presencia de VPH es una de la s ca usa s má s frecuentes de infecciones por conta cto sexua l. El
virus pa piloma huma no es la ca usa principa l del cá ncer de cuello uterino, este es el segundo
cá ncer má s común en mujeres a nivel mundia l, se estima n 500.000 nuevos ca sos y 270.000
muertes a nua les a nivel mundia l. La s infecciones por VPH 16 y 18 está n rela ciona da s con
a lrededor de 70% de los cá nceres de cuello uterino, y los serotipos 6 y 11 a proxima da mente
90% de la s verruga s genita les. La FDA, en junio del presente a ño a probó la primera va cuna
pa ra la prevención de lesiones preinva sora s de cuello uterino y verruga s genita les, es una
va cuna recombina nte pa ra los VPH 6, 11, 16 y 18. Sin duda la a proba ción y el uso de esta
va cuna significa rá n un gra n a va nce en uno de los problema s má s importa ntes de sa lud
pública a nivel mundia l.
Palabr as clave: VPH infección, va cuna s, cá ncer cuello uterino.
SUMMARY
The HPV presence is one of the most frequent ca uses of infections by sexua l conta ct. The
huma n pa piloma virus is the ma in ca use of the uterine cervica l ca ncer, this it is the second
ca ncer commonest in women a t world-wide level, 500,000 new ca ses a nd 270,000 a nnua l
dea ths. The infections by HPV 16 a nd 18 a re rela ted to a round 70 % of uterine cervica l
ca ncers, a nd infections by HPV 6 a nd 11 a pproxima tely 90% of genita l wa rts. The FDA, in
June of the present yea r a pproved the first genita l va ccine for the prevention of preinva ding
injuries of uterine cervix a nd genita l wa rts, is a recombina nt va ccine for HPV 6, 11, 16 a nd
18. The a pprova l a nd use of this va ccine will mea n a grea t a dva nce in one of the most
importa nt problems of public hea lth a t world-wide.
Key words: HPV infection, va ccines, uterine cervica l ca ncer.
1
Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Dr. Luis Tisné
Brousse.
*Unidad de Oncología Ginecológica Servicio y Departamento de
Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico San Borja Arriarán. Fa-
cultad de Medicina Universidad de Chile Campus Centro.
Correspondencia a : bonolebu@gmail.com
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VIRUS Y CÁNCER sin embargo, sin ser el único factor, si es imprescindi-
ble, de acuerdo con la mayoría de los estudios7,8.
Algunos cánceres en el ser humano, se han asociado Entre 1980 y 2002, la inmunología, la bioquímica y la
con ciertas infecciones virales, de hecho se estima microscopia electrónica establecieron la presencia
que hasta 20% de los cánceres tendrían una etiología del VPH en tejido tumoral (neoplasia intraepitelial y
viral. Esta asociación virus y cáncer, deriva de carcinoma invasor); posteriormente, la biología mo-
diversos estudios que han demostrado alguna de las lecular ha permitido identificar y tipificar el ADN del
siguientes situaciones: preexistencia de infección virus papiloma, reconociendo más de cien genotipos
viral con respecto al cáncer; mayor prevalencia de de VPH, de los cuales, alrededor de 40 se han
cáncer en lugares con mayor prevalencia de algunos encontrado integrando el ADN de lesiones malignas
virus; mayor nivel de algunos anticuerpos antivirales y benignas de la zona genito perineal9.
en pacientes con cáncer; detección de ADN y/o
proteínas o antígenos virales en células tumorales; y
capacidad de los virus para alterar genéticamente las FACTORES DE RIESGO
células del huésped e inducir tumores1.
Los virus pueden inducir cáncer por un mecanis- Se han separado los VPH, según su riesgo oncogéni-
mo directo, mediante la integración total o parcial co, en virus de alto riesgo, como los VPH 16, 18, 31,
del genoma viral en el ADN de una célula, que 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82
actuaría como un verdadero oncogen, o por un (asociados a lesiones premalignas y malignas), y de
mecanismo indirecto, a través de la promoción o bajo riesgo que en general no tienen asociación con
estabilización del crecimiento celular y/o alteración lesiones malignas, como el VPH 6 y 119.
de genes reguladores, en una población previamente Por otra parte, la asociación de VPH y CACU es
transformada o alterada genéticamente1-3. de las mayores en epidemiología; el ADN del VPH
La relación entre el virus papiloma humano está presente en 99,7% de los casos de cáncer de
(VPH) y el cáncer de cuello uterino se reconoció cuello uterino8. El evento decisivo es la integración
hace más de quince años. El VPH pertenece a la del ADN viral al genoma de célula huésped, logran-
familia Pa pova virida e, formada por virus de doble do la inactivación de genes supresores de tumores.
cadena de ADN circular, con alrededor de 8.000 El riesgo de infección por VPH, a lo largo de la
pares de bases (10 genes). La cubierta proteica que vida, es muy alto, en ambos sexos (50% a 80%),
rodea al ADN viral posee una proteína que contiene mientras que la prevalencia de lesiones neoplásicas
una región antigénicamente común con otros tipos significativas es notablemente menor (2% o menos).
de virus papiloma. Existen más de 100 tipos diferen- La gran mayoría de las infecciones virales son
tes de virus papiloma, según la variación genética transitorias, latentes o simplemente desaparecen,
existente en cada uno de ellos4. El VPH tiene genes pero en una minoría de casos la infección persiste:
tempranos o E (early) (E1 a E7), que controlan la ¿Respuesta inmunológica permisiva? ¿Influencia de
replicación y expresión genética viral y genes tardíos cofactores? Algunas de estas mujeres con infección
o L (late) (L1 y L2) que determinan las proteínas de persistente y con tipos virales de alto riesgo, desarro-
la cubierta proteica del virus. Existe otra región llan NIE de alto grado. Los productos de los genes
genética cuya secuencia de nucleótidos no codifica tempranos E6 y E7 juegan un rol clave en la
para ninguna proteína (LCR o NCR), pero posee carcinogénesis, lo que se ha establecido ya que, al
funciones de regulación de la expresión de los genes analizar células infectadas por VPH, que presentan
virales; a esta región se unen proteínas celulares, integración del ADN viral al genoma de las células
como factores de transcripción y factores esteroida- tumorales, esta integración lleva a la disrupción de
les5,6. varios genes virales, preservándose la acción de E6 y
E7, que son transcritos en forma activa; por otra
parte, las proteínas E6 y E7 son capaces de inducir
FACTORES ETIOPATOGÉNICOS transformación celular in vitro, confirmándose su rol
oncogénico; y finalmente, estudios bioquímicos han
Los factores sexuales tienen un rol consistente y demostrado que las proteínas E6 y E7 son capaces de
dominante en la etiología del cáncer de cuello formar complejos estables con proteínas celulares,
uterino (CACU), implicando al VPH como principal como P53 y pRb, inactivando su actividad supresora
agente causal. La responsabilidad directa del VPH en tumoral. La principal característica supresora de
la génesis del cambio neoplásico se apoya en tumor de p53 es su capacidad de proteger el genoma
evidencias epidemiológicas, clínicas y de laboratorio; celular induciendo apoptosis, mientras que pRb tiene
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un rol clave en el control del ciclo celular en la sido motivo de estudio en los últimos años. La
transición entre fases G1/S10. respuesta inmune contra los virus está dada tanto por
la respuesta inmune humoral como por la celular, y
se han realizado muchos estudios para conocer los
INMUNOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR VPH anticuerpos circulantes contra VPH, pero pocos para
conocer la respuesta celular11,12.
Durante las últimas décadas, se han estado buscando
estrategias de prevención con el fin de evitar la
infección por VPH. Una de las áreas la constituye el RESPUESTA INMUNE HUMORAL CONTRA VPH
desarrollo de vacunas preventivas (prevención pri-
maria) y terapéuticas (prevención secundaria), las En el VPH se han identificado genes de expresión
que han sido impulsadas por las investigaciones in temprana y tardía, como ya se ha mencionado, los
vitro de la inmunogenicidad de las proteínas y ADN genes tempranos codifican para proteínas relaciona-
viral. Una de las contribuciones más importantes en das con la replicación (E1), transcripción (E2), y
esta área la entregaron Zhou y colaboradores en transformación celular (E6 y E7). Los genes tardíos
1991, cuando demostraron que la proteína de la codifican para proteínas de la cápside (L1 y L2). La
cápside viral L1 (VPH 16), expresada en un sistema proteína principal de la cápside es L1, que compren-
recombinante, formaba partículas que llamaron Virus de más de 90% de las proteínas del virión. Los
like pa rticles (VLP), que se asemejan a los viriones primeros estudios sobre vacunas contra VPH se
nativos. Estas VLP son altamente antigénicas, sin ser realizaron en perros, conejos y bovinos, en ellos se
patogénicas. ha podido demostrar que se logra prevenir la
La respuesta inmune que gatilla el virus papiloma infección viral al inmunizarlos con la proteína L1.
humano en el organismo es pobre, si se la compara En seres humanos se ha demostrado la presencia
con la que provocan otros tipos de virus. El ciclo de de anticuerpos específicos o de reacción cruzada
la infección por VPH se relaciona estrechamente con contra partículas parecidas a virus, denominadas VLP
el ciclo de su célula huésped, el queratinocito; el (virus like pa rticles). Entre 50% y 60% de las mujeres
VPH penetra las células suprabasales del epitelio del infectadas por VPH tienen anticuerpos contra VPH
cuello uterino y mantiene un programa de transcrip- 16 (VLP). En pacientes portadoras de NIE III asocia-
ción viral reprimido en sus genes tardíos, L1 y L2, dos a VPH 16 positivo se detectan anticuerpos contra
que son los inmunógenos más potentes del VPH. proteínas de la cápside, sin embargo en cánceres
Esta represión permite al virus escapar de la vigilan- invasores VPH 16 positivo, en los que se están
cia y respuesta inmune del huésped. Esto es diferen- expresando proteínas tempranas y no viriones, no
te a lo que ocurre en algunos modelos animales, en siempre se detectan anticuerpos contra VLP de VPH.
los que la infección por VPH es rápidamente erradi- Estudios de serorreactividad contra VLP de los VPH
cada, debido a la expresión de L1 y L2 en todas las sugieren que los anticuerpos contra la cápside son
capas del epitelio infectado, lo que provoca la inducidos durante infecciones graves o persistentes
llegada de múltiples efectores de la respuesta inmu- de VPH y se pierden levemente una vez terminada la
ne, como células presentadoras de antígenos y infección productiva. Los anticuerpos contra la cápsi-
linfocitos T, a la zona de la infección. de, por lo tanto, no son marcadores confiables de
La infección por VPH no es lítica y generalmente infecciones por VPH 16, recientes o pasadas, en un
produce lesiones verrugosas planas o hiperquerato- individuo. En cuanto a anticuerpos contra proteínas
sas del epitelio escamoso, sin inflamación local. Los tempranas, las proteínas tempranas de VPH com-
VPH han evolucionado para evadir la respuesta prenden seis de las proteínas codificadas por estos
inmune, y la infección generalmente dura varios virus, éstas se expresan en forma coordinada y no se
años. El ciclo de replicación del VPH se lleva a cabo expresan en los viriones maduros13-16.
dentro de los queratinocitos que se descaman; de
esta manera, durante la infección hay poca presenta-
ción de antígenos virales al sistema inmune por RESPUESTA INMUNE CELULAR CONTRA VPH
células presentadoras de antígenos, tanto a nivel
local como sistémico. Una de las respuestas más efectivas contra los virus
Puesto que la infección por VPH es el principal es efectuada por la inmunidad celular, que es
factor responsable en el cáncer de cuello uterino, la mediada por células efectoras como macrófagos,
investigación y desarrollo de vacunas profilácticas y células asesinas naturales (NK) y linfocitos T citotóxi-
terapéuticas que tienen como blanco al VPH han cos (CD8), cuya acción es regulada principalmente
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por los linfocitos T CD 4. Las células NK y macrófa- a los virus (VLP) no infecciosas que se asemejan a los
gos están presentes en la mayoría de las lesiones; sin viriones VPH.
embargo, células de CACU y líneas celulares de VPH La identificación de individuos para la aplicación
son resistentes a las células NK. En laboratorio se ha de vacunas profilácticas se realiza principalmente
identificado la expresión de citoquinas inmunosupre- por análisis serológicos, pero es difícil identificar a
soras producidas por linfocitos T supresores, en los verdaderos seronegativos, ya que hay varios
biopsias de pacientes portadoras de cánceres invaso- factores que influyen en estos resultados; más aún,
res avanzados, en los que no se detectó citoquinas debido a que estas infecciones son a nivel de
que aumenten la actividad antitumoral. Estos resulta- mucosas, es necesario producir vacunas que induz-
dos sugieren que existen estados de inmunosupre- can inmunidad de tipo IgA, pero que a la vez sea
sión (HIV, trasplantadas renales) susceptibles de ser una inmunidad persistente, en virtud de que es
manejados en el control del cáncer de cuello uteri- necesaria la persistencia de la infección del VPH para
no17. que se desarrolle cáncer invasor.
En resumen, la infección por VPH carece de los
efectos citopáticos e inmunogénicos presentes en
otras infecciones virales, por lo que la respuesta VACUNAS TERAPÉUTICAS
inmune natural se ve obstaculizada. El no reconoci-
miento de la infección por la célula huésped permite El objetivo principal de este tipo de vacunas es
la replicación del virus y la persistencia de éste en la inducir inmunidad celular específica, que permita la
célula afectada. regresión de lesiones establecidas o, aun, la regre-
sión de tumores malignos. Para lograr esto, se debe
atacar a los estados más avanzados de la infección
VACUNAS PROFILÁCTICAS viral, ya sea afectando a las proteínas tempranas o al
ADN ya integrado.
Las vacunas que se han desarrollado para VPH se Las vacunas terapéuticas que se han utilizado se
han enfocado en dos grupos de poblaciones: en han basado en varios vectores, como VLP, virus
primer lugar, aquellas personas no expuestas al virus, recombinantes, ADN viral, proteínas, péptidos y
en cuyo caso se trata de vacunas profilácticas; y un otros. En las primeras se utilizan vectores virales,
segundo grupo, el de la población ya infectada por tales como el virus va ccinia , que tiene una gran
el virus, en cuyo caso son vacunas terapéuticas, que capacidad de inserción genética y promueve la
tienen como fin principal evitar la persistencia de la producción de grandes cantidades de proteínas
infección y progresión hacia etapas invasoras. recombinantes. Las vacunas tumorales consisten en
Las vacunas profilácticas, que tienen como objeti- la transfección de células tumorales con genes como
vo prevenir la infección por VPH, mediante la MHC-I, moléculas coestimuladoras, citokinas como
producción de anticuerpos neutralizantes contra pro- el INF-g, y factores de crecimiento. En cuanto a las
teínas estructurales L1 y L2 de la cápside viral, han vacunas basadas en péptidos, en sistemas murinos se
sido impulsadas principalmente por el desarrollo de han evaluado péptidos que contienen epítopos para
las VLP y su alta inmunogenicidad. El uso de CTL, los que protegen de la producción de tumores
proteínas de L1 y L2 inducen la formación de dirigidos contra HPV-16. En humanos ya se han
anticuerpos neutralizantes, los cuales son capaces de identificado péptidos específicos de E6 y E7 restringi-
prevenir infecciones por VPH y las proteínas que han dos a CTL y presentados por los alelos HLA-A más
dado mejores resultados son las sintéticas. comunes.
Otra estrategia para producir respuesta inmune La continua búsqueda de transportadores eficien-
neutralizante contra las proteínas de la cápside viral tes y epítopos importantes para MHC-I y MHC-II
ha sido la producción, mediante ingeniería genética, ayudarán al futuro desarrollo de vacunas con pépti-
de proteínas ensambladas incapaces de infectar por dos específicos18-20.
sí mismas a una célula viva (VLP), las que están
compuestas sólo por las proteínas externas de
membrana L1 o L2. La proteína L1 puede ser ESTUDIOS EN VACUNAS PROFILÁCTICAS
producida en células eucarióticas por recombinación
de ADN, usando diferentes vectores, como bacterias, Las vacunas representan una importante medida para
virus o levaduras. Las VLP son altamente inmunogé- la prevención de múltiples enfermedades y su
nicas. La formación de proteínas L1 en sistemas relación costo/beneficio es muy conveniente. Las
heterólogos (levaduras), genera partículas parecidas vacunas para VPH tendrían los beneficios potencia-
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les de disminuir la incidencia de lesiones precursoras prometedores, ya que se encontraron 111 casos de
e invasoras de cáncer de cuello uterino, disminuir la persistencia en el grupo sin vacuna y sólo 7 en el
aparición de verrugas genitales y otros cánceres grupo vacunado. Al observar los casos de lesiones
relacionados con el virus papiloma (vulva, vagina, preinvasoras nuevamente hubo diferencias importan-
pene, ano y laringe) 21. tes, con 24 casos en el grupo placebo y ninguno en
Los estudios epidemiológicos sugieren que la el grupo vacunado. Lo anterior demuestra que la
inmunidad para VPH es tipo específica, es decir, eficacia de la vacuna alcanza a 94% en el período
cada VPH genera la aparición de anticuerpos neutra- observado de cuatro años24.
lizantes diferentes; los VPH son, entonces, excelentes Un segundo estudio de fase 2, realizado por
candidatos para ser controlados con una vacuna Harper y cols, con una vacuna bivalente para VPH 16
específica para cada serotipo. Los estudios más y 18 incluyó 1.113 mujeres de 15 a 25 años y también
importantes involucran las VLP, proteínas de la en base a los mismos criterios de inclusión del
cápside viral que inducen inmunidad específica. Las trabajo de Koutsky. Se hicieron dos grupos, en forma
vacunas basadas en VLP tienen la propiedad de ser aleatoria, un grupo recibió vacuna para VPH 16 y 18,
altamente inmunogénicas y no tóxicas22. Actualmen- en dosis de 20 ug (n =560) y al grupo placebo (n
te existen dos estudios fase 3 completados para VPH =553). Ambos grupos recibieron las dosis por vía
16, 18, 6 y 1123 y para VPH 16 y 1826. intramuscular en el día 0 y a los 1 y 6 meses. El
La primera interrogante que se debe aclarar al objetivo principal del trabajo fue estudiar la eficacia
pensar en una vacuna para VPH a base de VLP, es si de la vacuna en la prevención de la infección
realmente entregan una inmunidad activa. Fife y cols persistente por los virus en estudio y el objetivo
demostraron que la aparición de anticuerpos especí- secundario fue evaluar la eficacia en la prevención
ficos para VPH 11 era muy importante luego de de lesiones precursoras del cuello uterino y la
administrar la vacuna del serotipo mencionado y que tolerancia de la vacuna25.
esta respuesta inmunitaria permanecía en el tiem- El estudio demostró una excelente eficacia de la
po23. vacuna VPH 16-18 VLP L1 en la prevención de la
En el trabajo de Koutsky y cols24, se utilizó la infección persistente. Al analizar las pacientes que
vacuna VPH 16 VLP en 2.392 mujeres, de las cuales, recibieron todas las dosis en forma adecuada y en los
1.533 se incluyeron en el análisis. El rango de edad tiempos correctos, se logró 100% de prevención de la
del grupo en estudio incluía mujeres de 16 a 23 años, infección persistente y 91,6% de la infección transito-
que no estaban embarazadas al inicio del estudio, no ria. Al analizar la intención de tratar, que es la
tenían antecedente de citología alterada, habían situación más real, en pacientes que no recibieron
tenido cinco o menos parejas sexuales así mismo se todo el protocolo o la vacuna se administró en
incluyeron pacientes sin actividad sexual, que con- tiempos diferentes a lo programado, la eficiencia
sultaban para solicitar métodos contraceptivos. Las siguió siendo muy buena, con 95,1% de eficacia en la
mujeres se asignaron en forma aleatoria a dos infección persistente, que es la que tiene estrecha
grupos, uno de los cuales recibiría vacuna en el día 0 relación con el cáncer de cuello uterino. En este
y a los 2 y 6 meses, y el otro recibiría placebo grupo también se logró una alta eficacia en la
intramuscular, en las mismas fechas. El objetivo disminución de citologías anormales (92,9%). La
principal del estudio fue evaluar la persistencia de la vacuna fue muy bien tolerada y no hubo efectos
infección por VPH, definida como la detección de adversos25. El estudio de fase 3 para vacuna bivalen-
ADN de VPH 16 en dos controles separados por 6 te VPH 16 y 18, recientemente publicado por Harper
meses, o la positividad al término del estudio. La D y cols concluye, después de 4,5 años de un
tolerancia a la vacuna se consideró como objetivo seguimiento, que la vacuna es altamente inmunogé-
secundario24. La dosis empleada de la vacuna para nica y segura, e induce un alto grado de protección
VPH 16 fue de 40 ug por dosis; recibieron vacuna- contra los serotipos 16 y 18. Así también se reporta
ción 768 mujeres y placebo, en dosis de 225 ug por inmunidad cruzada contra los serotipos 45 y 31,
dosis de aluminio adyuvante a 765 mujeres. efecto que podría estar relacionado con el adyuvante
Se encontró persistencia viral en 41 casos en el de la vacuna, en este caso, ASO4 (alumbre más
grupo placebo y en ninguno en el grupo vacunado; lípido A monofosforilado 3- deacilatado), algo dife-
se detectaron 9 lesiones precursoras en el grupo rente de los adyuvantes estándar de las otras vacunas
placebo y ninguna en el grupo vacunado; y las y cuyo principal objetivo son el incremento de la
infecciones transitorias fueron mucho menores en el inmunogenicidad y de la estabilidad del producto26.
grupo vacunado (6 versus 68). La evaluación de estas Este último efecto es muy relevante ya que generaría
pacientes a los cuatro años también dio resultados un aumento en el espectro de cobertura de la vacuna
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alcanzando hasta 80,3% de los serotipos involucra- Una segunda vacuna, con el nombre comercial de
dos en el cáncer de cuello. Cervarix ha sido desarrollada. Esta protege contra los
El trabajo realizado por Villa L y cols27, es con VPH 16 y 18, ya presentada para su aprobación en
una vacuna tetravalente con VLP 1 para VPH 6, 11, Europa y Latinoamérica. Su principal diferencia radica
16 y 18. en que se ha reportado no sólo inmunidad contra los
Los resultados del análisis de protocolo indican tipos 16 y 18, sino que también inmunidad cruzada
que hubo 100% de prevención de la infección por contra los subtipos 31 y 45, lo que redundaría en un
VPH 6, 86% y 89%, respectivamente, para VPH 16 y aumento en la cobertura hasta en 80,3% de los casos.
18. Los resultados continuaron siendo muy buenos al
analizar la intención de tratar, ya que la eficacia en la
prevención de la infección persistente por VPH fue DISCUSIÓN
de 88%. Los autores encontraron 100% de eficacia en
la prevención de lesiones relacionadas con VPH. Se ha aprobado una vacuna contra VPH la cual en
Las conclusiones más importantes del estudio con diversos estudios ha demostrado ser altamente efecti-
vacuna tetravalente fueron que: esta vacuna tiene va en la prevención y reducción de la infección
una alta efectividad en la reducción de infección persistente por VPH, esto se asocia a una reducción
persistente por VPH; tiene una eficiencia de 100%, al en la incidencia de alteraciones citológicas, lesiones
considerar la enfermedad asociada con las lesiones precursoras y cáncer de cuello uterino, además de
clínicas por VPH 6, 11, 16 y 18; que la vacuna posee otras patologías, como verrugas genitales y otros
una capacidad inmunogénica importante, inducien- cánceres genitales.
do títulos altos de anticuerpos para cada tipo de La implementación de programas de vacunación
VPH; y que la tolerancia a la vacuna es muy buena. masivos, no sólo requieren más información que la
aún disponible, especialmente en lo relativo a la
duración de la protección, sino que también en lo
VACUNAS COMERCIALES concerniente a la cobertura requerida a nivel pobla-
cional, la forma en cómo se complementan con las
El día 9 de junio del año 2006, la FDA (US Food a nd actuales medidas de prevención secundaria, el grupo
Drug Administra tion) ha anunciado la aprobación blanco al cual debiese ir dirigido (mujeres, hombres
de la primera vacuna desarrollada para prevenir el o ambos) y naturalmente a la mejor edad para la
cáncer de cuello uterino, las lesiones genitales vacunación, así como variaciones en la distribución
precancerosas y las verrugas genitales producidas geográfica de los distintos genotipos. También es
por los virus papiloma humano 6, 11, 16 y 18. Esta punto de análisis la costo efectividad al decidir su
vacuna ha sido aprobada para el uso en mujeres uso desde el punto de vista de salud pública.
entre 9 y 26 años de edad. La FDA enfatiza en su Consideración muy importante es también su
anuncio que la vacuna no protege si ya ha existido aceptación a nivel de la sociedad, especialmente los
exposición e infección por VPH por lo tanto es clave padres, en relación a los eventuales cambios en la
la inmunización previa a la exposición al virus, conducta sexual de los vacunados que la medida
además no protege contra otros serotipos de VPH pudiese generar, lo cual se ha mencionado también en
menos frecuentes, pero que igual son causa de relación a otras intervenciones (preservativos para
lesiones invasoras de cuello uterino. reducir riesgo de infección por HIV o la píldora del
El nombre comercial de la vacuna aprobada es día después), sin que sea avalado por evidencias, sino
Gardasil, es una vacuna recombinante (no contiene correspondiendo a interpretaciones individuales.
virus vivos), la cual se administra en 3 inyecciones Independiente de las interrogantes que aún per-
intramusculares separadas en un período de 6 meses. sisten con estas vacunas, parecen ser una nueva
Muchas preguntas necesitan ser contestadas, herramienta en el combate de esta enfermedad, que
¿cuánto dura la protección de la vacuna?, ¿se requieren debe ser usada juiciosamente en conjunto con las
dosis de refuerzo?, ¿cuál es la edad apropiada para actuales medidas de prevención para mejorar aún
administrar la vacuna?, ¿deben vacunarse los hombres? más el pronóstico de esta patología.
Por ahora la FDA ha aprobado la vacuna en mujeres En una reciente reunión de la Organización
de 9 a 26 años de edad, se está evaluando la Panamericana de la Salud en Guatemala (TAG OPS
vacunación en grupos de 24 a 45 años, y en hombres. Guatemala 24-26 julio 2006), se expusieron los
Así mismo ya existen ensayos con vacunas de segun- planteamientos de diversos expertos y organizacio-
da generación que incluyen más subtipos. nes en relación a la introducción de las vacunas en la
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región del Caribe y América del Sur, éstos son considerando los elevados títulos de inmunidad
concordantes en líneas generales con lo planteado alcanzados con la vacuna (mayores que la inmuni-
en el presente documento. En la ocasión se mencio- dad natural) está en investigación la posibilidad de
naron aspectos actualmente en investigación, como uso terapéutico por ambas vacunas, utilizando para
la posibilidad de utilizar dos dosis en lugar de tres, ellos subsets de mujeres incluidas en los estudios
liberando la tercera para un eventual refuerzo (con (aquellas en las cuales se detectó infección por VPH
lo cual disminuye el costo), así como también al incluirlas).
REFERENCIAS variant lineages in US populations characterized by
nucleotide sequence analysis of the E6, L2, and L1
1. COLLIER L. Viruses and cancer in humans. Huma n coding segments. J Virol 1995; 669: 7743-53.
Virology 2000; 49-56. 16. ABBAS KA, LITCHTMAN HA, POBER SJ. Cellular and
2. VOUSDEN K. Viruses and human cancer. Br Medica l molecular immunology. 2ª edición. Filadelfia: W.B.
Bull 1994; 50(3): 560-81. Sanders, 1991.
3. ZUR HAUSSEN. Viruses and human cancer. Science 17. FELTKAMP MC, SMITHS HL, VIESBOOM MP, MINNAAR RP, DE
1991; 254(5035): 1167-73. JOHGH BM, BRIJFHOUT JW ET AL. Vaccination with
4. SCHIFFMAN M AND KJAER SK. Natural history of anogeni- cytotoxic T lymphocites epitope-containing peptides
tal human papillomavirus infection and neoplasia. J protects against a tumor induced by human papi-
Na t Ca ncer Inst Monogr 2003; (31): 14-9. llomavirus type 16 transformed cells. Eur J Immunol
5. DOUGLAS RJ. Prophylactic human papillomavirus vac- 1993; 23: 2242-9.
cines. Na t Ca ncer Inst Monogr 2003; (31): 111-6. 18. L GAO, B CHAIN, C SINCLAIR, L CRAWFORD, J ZHOU, J
6. STOLER M. Pathology Case Reviews Vol 10, N 3, May/ MORRIS, X ZHU, AND H STAUSS. Immune response to
June 2005. human papillomavirus type 16 E6 gene in a live
7. IARC WORKING GROUP. VPH IARC Monogr carcinoge- vaccinia vector. J Gen Virol 1994; 75: 157-64.
nic risk to human. Vol 64: 1995. 19. GUERRINO MENEGUZZI, CHRISTA CERNI, MARIE PAULE KIENY
8. WALBOOMERS JMM, JACOBS MV, MANOS MM. Human AND RICHARD LATHE. Immunization against human
papillomavirus: a necessary cause of invasive cervi- papillomavirus type 16 tumor cells with recombi-
cal cancer world-wide. J Pa thol 1999; 189: 12-9. nant vaccinia viruses expressing E6 and E7. Virology
9. MUÑOZ N, BOSCH FX, DE SANJOSÉ S, HERRERO R, CASTELL- 1991; 181: 62-9.
SAGUÉ X, SHAH KV, SNIJDERS P. Epidemiologic Classifica- 20. LOWY D AND FRAZER IH. Prophylactic human papillo-
tion of Human Papillomavirus Types Associated with mavirus vaccines. J Na t Ca ncer Inst Monogr 2003;
Cervical Cancer. N Engl J Med 2003; 348: 518-27. (31): 111-6.
10. MING JIANG AND JO MILNER. Selective silencing of viral 21. MANDIC A AND VUJKOV T. Human papillomavirus
gene expression in HPV-positive human cervical vaccine as a new way of preventing cervical cancer:
carcinoma cells treated with si RNA, a primer of RNA a dream or the future? Ann Oncol 2004; 15: 197-200.
interference. Oncogene 2002; 21: 6041. 22. SCHILLER J AND DAVIES PH. Delivering on the promise:
11. DE VILLIERS E. Heterogeneity of human Papillomavi- HPV vaccines and cervical cancer. Na t Rev Microbiol
rus group. J Virol 1989; 63: 4894-903. 2004; 2: 343.
12. VAN RANST M, KAPLAN JB, BURK RD. Phylogenetic 23. KENNETH H FIFE, COSETTE M WHEELER, LAURA A KOUTSKY,
classification of human papillomaviruses: Correla- ELIAV B ARR, DARRON R. Brown Dose-ranging studies of
tion with clinical manifestation. J Gen Virol 1992; 73: the safety and immunogenicity of human papilloma-
2653-60. virus Type 11 and Type 16 virus-like particle
13. JENSEN KU, ROSOLOWSKY M, SHULTZ LD, MARKUS HZ, candidate vaccines in young healthy women. Va cci-
COOK JC, DONNELLY JJ ET AL. Vaccination with yeast- ne 2004; 22: 2943-52.
expressed cottontail rabbits from CRPV induced 24. KOUTSKY L, AULT K, WHEELER C, BROWN D, BARR E, ALVAREZ
papilloma formation. Va ccine 1995; 13: 1509-14. F ET AL. A controlled trial of a human papillomavirus
14. KIRNBAUER R, CHANDRACHUD LM, O’NEIL BW, WAGNER type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347: 1645-51.
ER, GRINDLAY GJ, ARMSTRONG AA ET AL. Virus-like 25. DIANE M HARPER, EDUARDO L FRANCO, COSERTE WHEELER,
particles of bovine papillomavirus type 4 in pro- DARON G FERRIS, DAVID JENKINS, ANNE SCHUIND ET AL.
phylatic and therapeutic immunization. Virology Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in
1996; 219: 37-44. prevention of infection with human papillomavirus
15. YAMADA T, WHEELER CM, HALPERN AL, STEWART ACM, types 16 and 18 in young women: a randomised
HILDESHEIM A, JENISON SA. Human papillomavirus-16 controlled trial. La ncet 2004; 364: 1757-65.
77REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ B ROUSSE. 2007; VOL 2 (1): 71-78
26. DIANE M HARPER, EDUARDO L FRANCO, COSETTE M 27. LUISA L VILLA, RONALDO L R COSTA, CARLOS A PETTA,
WHEELER, ANNA-BARBARA MOSCICKI, BARBARA ROMANOWSKI, ROSIRES P ANDRADE, KEVIN A AULT, ANNA R GIULIANO ET
CECILIA M ROTELI-MARTINS ET AL. Sustained efficacy up AL. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus
to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle
vaccine against human papillomaviruses types 16 vaccine in young women: a randomized double-
and 18: follow up from a randomized control trial. blind placebo-controlled multicentre phase II effica-
La ncet 2006; 367: 1247-55. cy trial. La ncet Oncol 2005; 6: 271–8.
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