POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO DE ANTIBIÓTICOS DE RECIENTE COMERCIALIZACIÓN - Beatriz Mejuto Pérez del Molino Hospital da Mariña (Burela) EOXI Lugo ...
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POSICIONAMIENTO
TERAPÉUTICO DE
ANTIBIÓTICOS DE RECIENTE
COMERCIALIZACIÓN
Beatriz Mejuto Pérez del Molino
Hospital da Mariña (Burela)
EOXI Lugo, Cervo e Monforte
17 Octubre 2019
IDSA | Faces of Antimicrobial Resistance www.idsociety.org
Un problema de salud a nivel mundial
Clasificaciones de β-lactamasas
Priority 1: Critical
• Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant
• Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant
• Enterobacteriaceae*, carbapenem-resistant, 3rd
generation cephalosporin-resistant
Priority 2: High
• Enterococcus faecium, vancomycin-resistant
• Staphylococcus aureus, methicillin-resistant,
vancomycin intermediate and resistant
• Helicobacter pylori, clarithromycin-resistant
• Campylobacter, fluoroquinolone-resistant
• Salmonella spp., fluoroquinolone-resistant
• Neisseria gonorrhoeae, 3rd generation cephalosporin-
resistant, fluoroquinolone-resistant
Priority 3: Medium
• Streptococcus pneumoniae, penicillin-non-susceptible
• Haemophilus influenzae, ampicillin-resistant
• Shigella spp., fluoroquinolone-resistant Bush K, 2018.AAC 62:e01076-18
Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, et al.
Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of
antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018; 18 (3): 318 - 327.
Nuevos antimicrobianos en la era de las multirresistencias
Β-lactámico ± Espectro frente a cocos
inhibidor de β-lactamasa grampositivos
Ceftobiprol Tedizolid (2015)
Ceftarolina (2012) Dalbavancina (2015)
Ceftolozano-Tazobactam (2016) Oritavancina
Ceftazidima-Avibactam (2016)
Meropenem- Vaborbactam (2018)
Antimicobacterias
No Β-lactámico Bedaquilina
Eravaciclina Delamanid
Nuevos antimicrobianos en la era de las multirresistencias
Β-lactámico ±
inhibidor de β-lactamasa
No Β-lactámico
Cefiderocol
Ceftarolina-Avibactam Omadaclina
Aztreonam-Avibactam Delafloxacino
Imipenem/cilastatina-Relebactam Murepavadina
Meropenem-Nacubactam Finafloxacina
Cefepime-Zidebactam Plazomicina
Ceftarolina
Indicaciones terapéuticas Posología Tiempo de Duración
perfusión del
tratamiento
Infecciones complicadas de piel y tejidos 600 1 hora 5-14 días
blandos mg/12h
Neumonía adquirida en la comunidad 600 1 hora 5-7 días
mg/12h
Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología
30-50 400 mg c/12h
IR
15-30 300 mg c/12h
< 15 incluyendo HD 200 mg c/12h
Ceftarolina Mecanismo de acción Bactericida: inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana mediante su unión a las proteínas de unión a penicilinas (PBP), provocando la muerte celular. ✓ 1ª cefalosporina con actividad frente a microorganismos grampositivos multirresistentes (SAMR)
Ceftarolina
Farmacocinética
Parámetro Eliminación Citocromo
UPP(%) Vd(L/Kg) T1/2 (h) Metabolismo IPE
farmacocinético orina(%) P450
20%
Hidrólisis del anillo
90
betalactámico
Ceftarolina 20 0,3 2,5 64 Metabolito No ƒT > CMI
activo Metabolito no
activo ceftarolina
M1
UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que la C de ATB está por encima de la CMI;
CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.
Efectos adversos Interacciones
Frecuentes (≥1/100 a < 1/10):
• Rash, prurito No interacciones clínicas relevantes
• Cefalea, mareo
• Flebitis
• Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal
• Transaminasas aumentadas
• Pirexia, reacciones en el lugar de la perfusión (eritema,
flebitis, dolor)
Ceftarolina
Eficacia
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
CANVAS 1 Y 2 IPPBc Ceftarolina Determinar la no inferioridad de Variable principal
frente ceftarolina comparando la tasa de demostró no inferioridad
Vancomicina + curación clínica en la visita de en la población MITT
aztreonam curación (día 8-15) en las poblaciones (85,9% vs 85,5%) y
MITT y CE. clínicamente evaluable
(91,6% vs 92,6%)
FOCUS 1 y 2 NAC Ceftarolina Determinar la no inferioridad de Variable principal
frente ceftarolina comparando la tasa de demostró no inferioridad
ceftriaxona curación clínica en la visita de en la población MITTE
curación en las poblaciones MITT y (82,6% vs 76,6%) y en la
CE. CE (84,3% vs 77,7%)
Limitaciones CANVAS Limitaciones FOCUS:
• ¿Comparador adecuado? • ¿Comparador adecuado?
• Pocos > 65 años • Pocos pacientes infecciones graves
• Pocos pacientes infecciones gravesCeftarolina
Informe GÉNESIS-SEFH Enero 2014
Segunda línea de tratamiento para pacientes con IPPBc con confirmación o
sospecha de SARM, cuando el uso de vancomicina haya fracasado o no
haya sido tolerado o sea inadecuado.Ceftolozano-tazobactam
Indicaciones terapéuticas Posología Tiempo de Duración del
perfusión tratamiento
Infecciones intraabdominales complicadas* 1/0,5 g c/8h 1 hora 4-14 días
Infecciones del tracto urinario complicadas 1/0,5 g c/8h 1 hora 7 días
Pielonefritis aguda
*Se debe utilizar junto con metronidazol si se sospecha presencia de patógenos anaerobios
11/10/2019
Neumonía adquirida en el hospital, incluyendo 2/1 g c/8h 1 hora 8-14 días
NAVM
Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología
30-50 0,5/0,25 g c/8 h
15-30 0,25/0,125 g c/8 h
IR
Enfermedad renal terminal en HD D carga única 0,5/0,25 g
D mantenimiento 0,1/0,05 g c/8h (los días
de HD se debe administrar la dosis lo antes
posible después de finalizar la HD)Ceftolozano-tazobactam
Mecanismo de acción
Bactericida: inhibe la síntesis de la pared
celular bacteriana mediante su unión a las
proteínas de unión a penicilinas (PBP),
provocando la muerte celular.
Ceftolozano
Tazobactam
EB-BLEE EB-AmpC EB- Carbapenemasas PA-MR
KPC OXA-48 MβL
like
Ceftolozano-
TazobactamCeftolozano-tazobactam
Farmacocinética
Parámetro Eliminación Citocromo
UPP(%) Vd(L/Kg) T1/2 (h) Metabolismo IPE
farmacocinético orina(%) P450
Ceftozolano- >80 Fco activo
CMI
tazobactam 20%M1
UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que el ATB está por encima de la CMI;
CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.
Efectos adversos Interacciones
Frecuentes (≥1/100 a < 1/10): No interacciones clínicas relevantes
• Trombocitosis
• Hipocalemia Tazobactam es sustrato de OAT1 y OAT3
• Insomnio, ansieda
• Cefalea, mareo,
• Hipotensión
• Náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, dolor
abdominal
• Erupción
• Pirexia, reacciones infusionales,
• PFH elevadasCeftolozano-tazobactam
Eficacia
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
Estudio CXA-CUTI- ITU complicada Ceftolozano/tazobactam Demostrar no inferioridad de Variable principal
10 (04-05) frente ceftolozano/tazobactam frente a demostró no
levofloxacino levofloxacino basándose en la inferioridad en la
diferencia de la erradicación población ME global
microbiológica en la visita de (84,7% vs 75,4%;
curación (7±2 días tras fin de DA 9,4 - 1,54; 17,12-)
tratamiento) en la población y en los subgrupos de
microbiológicamente evaluable (ME) pacientes con
pielonefritis y con ITUc
Limitaciones:
• Comparador no adecuado
• > 80% pielonefritis
• Baja prevalencia BLEEs
• Bajo % >65 añosCeftolozano-tazobactam
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
Estudio CXA-CIAI-10 IIA complicada Ceftolozano/tazobactam Demostrar no inferioridad de Variable principal
(08/09) frente ceftolozano/tazobactam frente a demostró no
meropenem meropenem basándose en la inferioridad en la
curación clínica en la visita realizada población CE
a los 26-30 días desde la primera (94,1% vs 94%;
dosis para la población clínicamente 0,0 –4,16; 4,30-)
evaluable (visita de curación) así como en la población
por ITT (83,8% vs 85,8%;
-2,2 (-7,95; 3,44)).
Limitaciones:
• Tipo de pacientes incluidos: mayoritariamente IIAc adquirida comunidad
• > 50% foco primario apéndice
• Resultados algo inferiores en subgrupos de pacientesCeftolozano-tazobactam
2016
✓ Elevado riesgo de infección por bacterias gram negativas
multirresistentes, especialmente con mayor probabilidad de
aislamiento de Pseudomonas aeruginosa, en los casos más complicados
por la comorbilidad del paciente: ingresados en UCI, inmunodeprimidos,
neutropénicos, o por la gravedad de la infección (sepsis urinaria,
infección de orina relacionada con la sonda, peritonitis secundarias o
terciarias).Ceftolozano-tazobactam ✓ Infección documentada por microorganismos multirresistentes, especialmente casos de P. aeruginosa multirresistente.
Ceftolozano-tazobactam
SNC
TDERC
QUEMADOS
NEUMONÍAPosología
Ceftazidima-avibactam 2/0,5 g c/8h
en perfusión de 2 horas
Indicaciones terapéuticas Duración del tratamiento
Infecciones intraabdominales complicadas1,2 5-14 días
Infecciones del tracto urinario complicadas Pielonefritis aguda2 5-10 días3
Neumonía nosocomial/ NAVM 7-14 días
Infecciones causadas por bacterias Gram negativas aerobias en pacientes con Guiado por la gravedad de la infección,
opciones de tratamiento limitadas1,2 patógeno, y la evolución clínica y
bacteriológica del paciente4
1 Usar con metronidazol cuando se sospecha o se conoce la presencia de microorganismos anaerobios.
2 Usar con antibacterianos activos frente a microorganismos Gram-positivos cuando se sabe o sospecha que están contribuyendo a la infección.
3 La duración total del tratamiento puede incluir CAZ/AVI iv seguido de terapia oral.
4 Experiencia muy limitada en el uso de CAZ/AVI durante más de 14 días.
Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología
31 – 50 1/0,25 g c/8 h
IR 16 – 30 0,75/0,1875 g c/12 h
6 – 15 0,75/0,1875 g c/24 hCeftazidima-avibactam
Mecanismo de acción
Bactericida: inhibe la síntesis de la pared
celular bacteriana mediante su unión a las
proteínas de unión a penicilinas (PBP),
provocando la muerte celular.
EB-BLEE EB- EB- Carbapenemasas PA-MR
AmpC
KPC OXA-48 MβL
like (VIM/
NDM)
Ceftazidima-
AvibactamCeftazidima-avibactam
Farmacocinética
Parámetro Eliminación Citocromo
UPP(%) Vd(L/Kg) T1/2 (h) Metabolismo IPE
farmacocinético orina(%) P450
Ceftazidima-
10 16,8(L)* 2 91Fco activo --- No ƒT > CMI
avibactam
UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que el ATB está por encima de la CMI;
CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.
Efectos adversos Interacciones
Muy frecuentes: Prueba directa de Coombs positiva
No interacciones clínicas relevantes
Frecuentes (≥1/100 a < 1/10):
• Candidiasis
• Eosinofilia, trombocitosis, trombocitopenia
• Cefalea, mareo
• Náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal
• Erupción maculopapular, urticaria, prurito
• PFH elevadas
• Trombosis en el lugar de perfusión, flebitis en el lugar de
perfusión, fiebreEficacia
Ceftazidima-avibactam
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
Variable principal
RECLAIM (incluye IIA complicada CAZ/AVI + metronidazol Demostrar no Demostró no
RECLAIM 1 y 2) frente inferioridad basándose inferioridad en la
meropenem en la curación clínica en población MITT
la población MITT y en la (82,5% vs 84,9%;
población CE en la visita D -2,4( -6,9; 2,1)
de curación (TOC, 28-35 y en la población CE
días después de la (91,7% vs 92,5%;
aleatorización) D -0,8( -4,61; 2,89)
RECLAIM 3 IIA complicada CAZ/AVI + metronidazol Demostrar no Demostró no
frente inferioridad con inferioridad en la
meropenem respecto a la curación respuesta clínica de CE
clínica en la visita de (93,8% vs 94%;
evaluación de la D -0,2( -5,5; 4,91)
curación en pacientes CE
Limitaciones:
• Infección por perforación de apéndice excede 30%
• Poca representación IR, APACHE>10 y bacteriemia
• Inconsistencias en respuesta de pacientes con IRCeftazidima-avibactam
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
Variable principal
RECAPTURE 1 y 2 ITU complicada CAZ/AVI Proporción pacientes Demostró no
frente con respuesta inferioridad en la
doripenem microbiológica favorable respuesta microbiológica
por paciente TOC en la (76,1% vs 69,8%;
población mMITT D 6,3(0,17-12,38)
Limitaciones RECAPTURE:
• > 70% pielonefritis
• Poca prevalencia BLEEs
• Comparador se consideró adecuado pero NO es el fármaco de referencia
REPRISE ITU e IIA complicadas CAZ/AVI Estimar la respuesta Tasa de curación en IIAc
frente clínica a CAZ/AVI y BAT 90,9% vs 91,2%.
Mejor terapia disponible por paciente en la visita Tasa de curación en ITUc
(Best Available Therapy= de curación (7-10 días 91,7% vs 94,2%; y
BAT) después de última dosis) la tasa de fallo
en la población mMITT 1,4% vs 1,5%
Limitaciones:
• Escasa población IIAc
• No se realizó comparación estadística entre los grupos de tratamientoCeftazidima-avibactam
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
Variable principal
REPROVE Neumonía nosocomial CAZ/AVI Demostrar no *CAZ/AVI demostró no
frente inferioridad basándose inferioridad en la
meropenem en la curación clínica en curación clínica en la
la visita de curación población MITT
(21-25 días tras (68,8% vs 73,0%;
randomización) en las y en la población CE
poblaciones MITT y CE (77,4% vs 78,1%)
*Torres, Antoni et al. The Lancet Infectious Diseases 18.3 (2018): 285-295.
Limitaciones:
• Comparador adecuado,
¿dosis?
• Paciente poco complicados
• Poco paciente bacteriemiaCeftazidima-avibactam
2018
✓ Tratamiento dirigido: infecciones muy graves producidas por cepas
resistentes a carbapenemes (p.e. KPCs y OXA-48) cuando no exista una
alternativa terapéutica.
✓ Tratamiento empírico: indicación limitada a situaciones excepcionales de
cuadro infeccioso grave en pacientes colonizados por enterobacterias
productora de KPC o OXA-48.Ceftazidima-avibactam
Dialysis
TDERC
Neutropenia
febrilDalbavancina
Indicación terapéutica Posología Tiempo de
perfusión
1500 mg dosis única
Infecciones bacterianas agudas de la piel y o
30 min
de los tejidos blandos en adultos D1: 1000 mg
D7: 500 mg
IR ClCr < 30 ml/min no HD:
1000 mg DU o D1 750 mg – D7 375 mgDalbavancina
Mecanismo de acción
DALBAVANCINA
Interfiere en la síntesis de la
MSSA +
pared celular, por unión al MRSA +
extremo terminal D-alanina-D- VISA/hVISA/VRA +
alanina del peptidoglicano, Enterococcus faecalis +
evitando su elongación Enterococcus faecium +/-
Streptococcus pneumoniae +
Anaerobios Gram (+) +
Anaerobios Gram (-) -
BGN -
MSSA: Staphyulococcus meticilin sensible; MRSA: Staphyulococcus meticilin resistentes;
VISA: Staphylococcus aureus vancomicina intermedia; hVISA: Heterointermedia
resistentes a vancomicina; VRSA: Staphylococcus aureus vancomicina resistente.
Anaerobios Gram positivos: Peptostreptococcus spp; Proprionibacterium spp.
Anaerobios Gram negativos: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.Dalbavancina
Farmacocinética VANCOMICINA TEICOPLANINA DALBAVANCINA
Dosis 1g o 15mg/kg 6mg/kg 1g
Cmáx(mg/l) 20 - 50 43 300
Cmín(Cmin mg/l) 5 - 12(24horas)Dalbavancina Efectos adversos Interacciones Frecuentes (≥1/100 a < 1/10): No es un sustrato, ni es un inductor, ni • Cefalea inhibidor de las diferentes isoenzimas • Náuseas, diarrea del citocromo P450
Eficacia Dalbavancina
Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados
Variable principal
DUR001-301 -Discover 1 Infección bacteriana aguda Dalbavacina Demostrar no Discover 1: Demostró no
DUR001-302 -Discover 2 de la piel y estructuras frente inferioridad basándose inferioridad en la cura
relacionadas de la piel en Vancomicina con posible en la curación clínica al clínica de la población
adultos cambio a terapia oral con final del tratamiento CE (87% vs 91,4%;
linezolid (día 14-15) de la DA -4,4( -9,6; 1,6)
población clínicamente
evaluable (CE). Discover 2: Demostró no
inferioridad en la cura
clínica de la población
CE (93,5% vs 92,7%;
DA 0,8( -3,3; 4,9)
Limitaciones:
• ¿Comparador adecuado? En zonas de alta prevalencia SAMR síEficacia Dalbavancina
Estudio de soporte Infección Comparador Objetivo Resultados
VER001-9 Infección bacteriana aguda Dalbavacina Demostrar no Demostró no
de la piel y estructuras frente inferioridad en la inferioridad en respuesta
relacionadas de la piel en linezolid iv con posible respuesta clínica en la clínica de la población
adultos cambio a linezolid oral población CE en la CE en la visita de
visita de curación (14 curación
±2 días tras finalizar el (88,9% vs 91,2%)
tto).Dalbavancina
2016
Alternativa terapéutica válida al tratamiento actual con glicopéptidos y otros
antibióticos comercializados para esta finalidad (daptomicina, tigeciclina, linezolid y
ceftarolina), en aquellos casos de infección bacteriana aguda de la piel y sus
estructuras en los que haya una alta sospecha clínica o una alta prevalencia local de
infección por SARM en adultos.
En aquellas situaciones clínicas en las que se plantee un tratamiento parenteral
prolongado, ofrecería como ventaja, su régimen de administración, que
potencialmente reduciría el riesgo de complicaciones asociadas a la terapia
parenteral en múltiples dosis.
En situaciones donde se contemple el manejo extrahospitalario de la
infección, constituye una alternativa terapéutica al tratamiento secuencial
con linezolid oral.Dalbavancina
Potenciales indicaciones en la práctica clínica
Infecciones que precisan tratamiento prolongado:
Osteomielitis
Artritis séptica
Infecciones del pie diabético
Infección del material protésico
Endocarditis infecciosaDalbavancina
OSTEOMIELITIS
PK DIALISIS PERITONEALDalbavancina
NIÑOSIndicaciones terapéuticas de antibióticos de reciente comercialización
Pielo-
ITU IIA
Fármaco nefritis NAH NAVM NAC IPPB
complicada complicada
aguda
Ceftarolina
Ceftobiprol
Ceftazidima-
Avibactam
Ceftolozano-
Tazobactam
N N
Tedizolid
Dalbavancina➢ Conocimiento de la epidemiología local ➢ Trabajo en equipos multidisciplinares PROA
Muchas gracias por vuestra atención
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