TRASTORNOS DEL SUEÑO: ABORDAJE FARMACOTERAPÉUTICO 150 - Acta Sanitaria
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Punto Farmacológico nº 149: Terapéutica de la epilepsia
150
Marzo 2021
TRASTORNOS
DEL SUEÑO:
ABORDAJE
FARMACOTERAPÉUTICO
Punto Farmacológico
1 - Farmacéuticos
Punto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
SUMARIO
I. Justificación
II. Introducción y enfoque
- Fisiología del sueño
- Clasificación
III. Insomnio
- Aspectos clínicos y epidemiología
- Tratamiento
o Farmacoterapia del insomnio
Benzodiazepinas
Fármacos Z
Antihistamínicos anti-H1 o de acción central
Agonistas de los receptores de melatonina
Plantas medicinales
IV. Narcolepsia
- Generalidades
- Tratamiento
V. El papel asistencial del farmacéutico
VI. Bibliografía
2 - Farmacéuticos
Punto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico JUSTIFICACIÓN Desde el año 2008 cada viernes anterior al ha calculado que los problemas del sueño supo- equinoccio de primavera se celebra el Día Mun- nen más de 400.000 millones de dólares al año, dial del Sueño, una efeméride organizada y pro- en costes directos e indirectos. movida por la Sociedad Mundial del Sueño (World Sleep Society) con el objetivo de ser una Si se asume que el sueño es una necesidad bio- llamada de atención para que la sociedad y los lógica de nuestro organismo que contribuye a gobiernos tomen conciencia del impacto que restablecer funciones físicas y cognitivas, se en- los trastornos del sueño tienen no solo sobre tiende que una mala calidad o escasa cantidad las personas que los padecen sino sobre toda la del mismo puede provocar fallos de memoria o comunidad, en diversos aspectos relacionados aumentar el riesgo de sufrir accidentes. En lí- con el tratamiento, la educación, la productivi- nea con las advertencias de la Organización dad laboral, las conductas sociales o la conduc- Mundial de la Salud, que considera que no dor- ción. En este año 2021, el 14º Día Mundial del mir lo necesario constituye ya una epidemia Sueño se celebra el próximo viernes 19 de mundial, es cada vez mayor el reconocimiento marzo bajo el lema “Regular Sleep, Healthy Fu- que se concede a la mala higiene del sueño en ture”, esto es, “Sueño regular, futuro saludable”, la salud pública, y se ha relacionado como fac- que precisamente subraya la importancia en el tor de riesgo del desarrollo de determinados mundo de hoy del sueño suficiente y reparador trastornos neurológicos (como ictus, párkin- para alcanzar una calidad de vida óptima y me- son, o alzhéimer) u otras enfermedades (diabe- jorar la salud global. En torno a la celebración tes, enfermedades cardiovasculares, etc.). Se de este Día se organizan diversos eventos infor- cree que su prevalencia e impacto sociosanita- mativos dirigidos a impulsar la educación sani- rio han adquirido una mayor trascendencia en taria sobre la higiene del sueño y otras activi- el mundo occidental como una de las conse- dades para concienciar e impulsar la cuencias derivadas de la imperante pandemia investigación biomédica en este campo. de COVID-19. A fin de comprender la relevancia epidemioló- Habida cuenta de que en los trastornos del gica de las patologías relacionadas con el sueño la prevención es fundamental y de que se sueño, fundamentalmente las disomnias (en- trata de un problema muchas veces subesti- tendidas como cualquier perturbación de la mado, en la conmemoración de la citada efemé- cantidad, la calidad o la temporalidad del ride el Consejo General de Colegios Farmacéu- sueño), se debe subrayar que las estimaciones ticos quiere participar con la publicación del más precisas al respecto –como las de la Socie- presente Punto Farmacológico: un informe téc- dad Española de Neurología– apuntan a que nico que resume diversos aspectos de dos de aproximadamente el 10% de la población de los principales trastornos del sueño (insomnio España (al menos 4 millones de personas) su- y narcolepsia) para contribuir en la promoción fre algún trastorno crónico y grave del sueño, del conocimiento sobre estas patologías y su oscilando entre un 20% y un 48% la proporción abordaje farmacoterapéutico, destacando el de adultos que tiene problemas para iniciar o papel asistencial que el profesional farmacéu- mantener el sueño, y alcanzando el 20% en la tico puede desarrollar en este ámbito, en térmi- población infantil. Otros organismos apuntan a nos de educación sanitaria, detección precoz y que los problemas del sueño pueden amenazar optimización de los tratamientos. la calidad de vida de hasta el 45% de la pobla- ción mundial, y se relacionan con importantes costes económicos: por ejemplo, en EE.UU. se 3 - Farmacéuticos
Punto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
INTRODUCCIÓN Y ENFOQUE
El sueño puede ser definido como un estado re- no solo del sistema nervioso, sino de todo el or-
versible de disminución de la consciencia, en el ganismo. En consecuencia, la perturbación del
que se produce una reducción de la capacidad sueño, tanto en su duración como en su estruc-
motora y de la respuesta al medio ambiente. El tura y profundidad (lo que suele denominarse
sueño es necesario para mantener una activi- como calidad del sueño), tiene necesariamente
dad fisiológica equilibrada y, por tanto, es fun- consecuencias muy relevantes para la salud y,
damental para el bienestar, la calidad de vida y en general, para la vida de la persona, hasta el
el normal funcionamiento del individuo. punto de que se han comprobado sus efectos
perjudiciales sobre el metabolismo y el sistema
Durante mucho tiempo se consideró que los endocrino, que equivalen a un envejecimiento
animales duermen para poder reforzar las co- acelerado del cuerpo (Spiegel et al., 1999; Ni-
nexiones neuronales de sus cerebros. Sin em- xon et al., 2015), teniendo como resultado un
bargo, en la última década se ha propuesto una posible agravamiento de los trastornos cróni-
nueva hipótesis (Tononi et al., 2014), bautizada cos relacionados con la edad. En otras palabras:
como hipótesis de la homeostasis sináptica, se- un sueño de duración y calidad adecuadas
gún la cual el sueño debilitaría –paradójica- ayuda a prevenir un envejecimiento prema-
mente– dichas conexiones con el fin de ahorrar turo… hace más de 2.000 años Hipócrates ya
energía, evitar el estrés celular y mantener la afirmaba que “hay enfermedad si el sueño o la
capacidad de dichas células para responder a vigilia son excesivos”.
los estímulos de manera selectiva; según los au-
tores de dicha hipótesis, el sueño sería “el pre- Más recientemente se ha evidenciado el efecto
cio que el cerebro tiene que pagar por el apren- de los trastornos del sueño sobre el sistema
dizaje y la memoria”. Así, durante la vigilia el cardiovascular, pudiendo, por ejemplo, aumen-
aprendizaje fortalecería las conexiones sinápti- tar el riesgo de infarto de miocardio o contri-
cas de todo el cerebro, lo que aumenta la nece- buir a un empeoramiento de la aterosclerosis 1
sidad de energía y satura el cerebro con nueva (Daghlas et al., 2019; Domínguez et al., 2019).
información, mientras que el sueño sería el También se ha demostrado que algunos tras-
proceso que permitiría al cerebro recuperarse tornos concretos, como la apnea obstructiva,
e integrar aquello recién aprendido en recuer- afectan al control de enfermedades crónicas,
dos consolidados, y poder comenzar el proceso como el asma (Teodorescu et al., 2010), o que
con la nueva vigilia. No obstante, se plantea la una menor calidad y cantidad del sueño (< 6
duda de por qué no olvidamos acciones (por h/día) aumenta el riesgo de depresión y de
ejemplo, cómo montar en bicicleta) al día si- errores en la medicación (Kalmbach et al.,
guiente de haberlas aprendido, tras un sueño 2017).
reparador: los autores de esta hipótesis lo
achacan a que los circuitos neuronales implica- Sin embargo, es preciso subrayar que hay
dos en este tipo de aprendizaje son menos de- cierto consenso en que las necesidades res-
bilitados mientras dormimos que otros circui- pecto a las horas de sueño diarias varían a lo
tos que no participan activamente en ese largo de la vida: mientras que para los recién
proceso. En resumen, la consolidación e inte- nacidos el tiempo de sueño debe ser de al me-
gración de recuerdos y la restauración de la ca- nos 14 a 17 horas, los niños y adolescentes re-
pacidad de aprender derivarían de la capacidad quieren 9 o 10 horas, los adultos 7-8 h/día y los
del sueño para disminuir la fuerza sináptica. mayores de 65 años suelen dormir menos de 7
horas.
Sea como fuere, el sueño tiene un papel funda-
mental en el mantenimiento y la restauración
1
Se ha probado que las personas que duermen menos de 6 h/día mayor de infarto de miocardio en comparación con quienes duer-
tienen un riesgo un 27% superior de sufrir arterosclerosis y un 20% men regularmente entre 6 y 9 h diarias.
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FISIOLOGIA DEL SUEÑO
En un sujeto adulto joven, el patrón de sueño las ensoñaciones y cambios vegetativos (por
no es uniforme, sino que se suele distribuir en ejemplo, modificaciones de la tensión arterial).
las siguientes fases diferenciadas (Figura 1): Corresponde al nivel más profundo del sueño,
durante el cual la tasa metabólica, la presión ar-
Fase 1 o N1 (2-5% del periodo de sueño en el
terial y la secreción de esteroides adrenales al-
adulto joven): de adormecimiento, se pro-
canzan sus niveles más bajos y la secreción de
duce la transición entre la vigilia y el sueño.
hormona del crecimiento es más elevada. La in-
Fase 2 o N2 (45-55%): de sueño ligero. Dismi- terrupción artificial del sueño en esta fase con-
nuyen el ritmo cardiaco y el respiratorio. duce a irritabilidad y ansiedad, incluso aunque
Fase 3, de transición hacia el sueño profundo, la duración total del sueño no se reduzca. Por el
y fase 4, sueño de mayor profundidad, del cual contrario, el sueño no REM (mayoritario, en
resulta muy difícil despertar (25%). torno a un 75-80%) es lento, sin movimientos
oculares rápidos, el tono muscular se conserva
Fase REM (20-25%): sueño paradójico en el y hay un enlentecimiento progresivo del EEG
que se producen movimientos oculares rápi- (Álamo et al., 2016).
dos (de donde deriva el término REM: rapid
eyes movements) y mayor actividad cerebral; En niños menores de 2 años y ancianos el sueño
esta fase suele aumentar durante la segunda tiene un patrón polifásico diferente al comen-
mitad de la noche. tado, que se divide en sueño tranquilo, sueño
activo y sueño indeterminado, siendo inferior
La fase de sueño REM se caracteriza por pre- la proporción de sueño profundo y de fase REM
sentar una actividad en el electroencefalo- en ancianos.
grama (EEG) similar al estado de vigilia, con hi-
potonía muscular y movimientos oculares
rápidos, siendo en esta fase donde se producen
Figura 1. Esquema ilustrativo de un hipnograma o registro gráfico de las diferentes fases del sueño. Se aprecia que, a nivel neurofisiológico,
la arquitectura del sueño no es homogénea, pero las 4 fases no REM siguen una estructura más o menos cíclica y escalonada que culmina
con el paso a la fase REM. Un ciclo completo de sueño tiene una duración aproximada de 90 a 110 minutos.
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La sincronización de los ritmos sueño-vigilia
durante el ciclo noche-día se encuentra regu-
lada por la luz, la actividad física e intelectual,
así como por las costumbres. El control del
sueño es un proceso complejo que implica va-
rias estructuras cerebrales y sistemas de neu-
rotransmisión, entre los que cabe destacar –
además de la corteza cerebral– el tálamo y el
tronco cerebral, estructura esta última donde
se localizan una serie de núcleos responsables
del control de funciones vitales, como la respi-
ración, el ritmo cardiaco y, por supuesto, el
sueño. En el humano adulto, el sueño está con- Figura 2. Representación de las principales estructuras del sistema
nervioso central relacionadas con el sueño.
solidado como una forma monofásica (“dormir
de un tirón”), sometida a un ciclo diario o circa-
diano acorde a la disminución de la exposición Durante la vigilia, las actividades noradrenér-
a la luz solar por la noche. Fisiológicamente, du- gica, serotoninérgica, histaminérgica y colinér-
rante la fase REM se produce una sincroniza- gica están aumentadas y disminuyen progresi-
ción de las proyecciones tálamo-corticales, res- vamente durante la fase de sueño no REM. En
ponsable del aumento de la actividad cambio, durante el sueño REM las actividades
registrada en el EEG; por el contrario, durante noradrenérgica, histaminérgica y serotoninér-
el sueño no REM hay una desincronización de gica se encuentran muy reducidas, mientras
las mismas y el efecto opuesto en el EEG. que el tono colinérgico se mantiene alto. Asi-
mismo, las neuronas del área ventrolateral pos-
Son diversos los grupos neuronales que desem- terior del núcleo preóptico ejercen una acción
peñan un papel en el control del ciclo sueño-vi- inhibitoria mediada por el GABA y la galanina,
gilia, distribuidos por el tronco encefálico y el ejerciendo como “activadoras del sueño”, y se
diencéfalo, y mediados por diferentes neuro- proyectan a las regiones del hipotálamo poste-
transmisores (Figura 2). Los principales están rior, como el núcleo tuberomamilar, activado
situados en el área ventrolateral posterior del por la histamina, el área perifornical, región
núcleo preóptico, el cual se encuentra mediado responsable de la síntesis de hipocretinas u
mayoritariamente por el ácido γ-aminobutírico orexinas, y el tronco cerebral. Las hipocretinas
(GABA) 2 y la galanina; la región tuberomamilar son neuropéptidos de naturaleza excitatoria
del hipotálamo posterior, mediada por la hista- sintetizados por neuronas del hipotálamo late-
mina; el núcleo dorsal del rafe, de carácter se- ral y posterior que presentan amplias proyec-
rotoninérgico; el sistema dopaminérgico del ciones en el SNC (locus coeruleus, núcleos del
mesencéfalo; el locus coeruleus, principal nú- rafe, área tegmental ventral, etc.) y actúan so-
cleo noradrenérgico del sistema nervioso cen- bre receptores específicos –Hcrt-1 y Hcrt-2–;
tral (SNC) y el área tegmental laterodorsal o parecen cumplir un destacado papel en la etio-
núcleo pontino de la protuberancia, mediada patogenia de ciertos trastornos del sueño,
por la acetilcolina. como la narcolepsia.
La vigilia y el sueño son, pues, dos estados fisio-
lógicos antagónicos gobernados por múltiples
estructuras del SNC. El equilibrio que permite
2 El GABA, presente en todo el cerebro (pero cuya mayor concen- GABAB y GABAC. Mientras que los receptores GABAA y GABAC son
tración está en el cerebelo), es el principal neurotransmisor inhibi- ionotrópicos y están ligados a un canal de cloruro, el GABAB es un
torio del SNC: en la mayoría de las neuronas cerebrales se expresan receptor metabotrópico acoplado a una proteína G que media res-
receptores para este neurotransmisor, si bien las propiamente co- puestas de inhibición más lentas y prolongadas. El receptor de GA-
nocidas como neuronas GABAérgicas están localizadas mayorita- BAA es el más ampliamente distribuido en el SNC de mamíferos y
riamente en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas. Se co- parece tener un papel importante en el desarrollo posnatal de la
nocen 3 tipos de receptores para este neurotransmisor: GABAA, plasticidad sináptica, así como en diversas funciones cerebrales.
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iniciar y mantener el sueño depende funda- La participación de la melatonina en el mante-
mentalmente de los neurotransmisores inhibi- nimiento del ritmo circadiano y en la regula-
dores GABA y galanina presentes en el núcleo ción del sueño está mediada por dos receptores
preóptico ventrolateral. Por el contrario, la ac- de alta afinidad para la melatonina (MT1: in-
tividad hipocretinérgica podría intervenir y ducción sueño, y MT2: sincronización del reloj
predominar en la consolidación del periodo de circadiano); existe un tercer tipo, el MT3, aun-
despertar, evitando la transición brusca entre que no parece estar relacionado tan estrecha-
las fases de vigilia y sueño; también desde el mente con los ciclos de vigilia-sueño. Los recep-
sistema reticular ascendente, situado en el tores melatoninérgicos están presentes en el
tronco cerebral, se emiten proyecciones con- núcleo supraquiasmático (hipotálamo), la hi-
troladas por distintos neurotransmisores (ace- pófisis anterior (pars tuberalis) y la retina. Es-
tilcolina, histamina, serotonina, dopamina y no- tos receptores parecen ser importantes tam-
radrenalina) a diversas zonas cerebrales bién en los mecanismos de aprendizaje y
encargadas de mantener la vigilia. memoria; de hecho, la melatonina puede alte-
rar los procesos electrofisiológicos asociados
Otro mediador de especial relevancia en el con la memoria, como su potenciación a largo
mantenimiento de los ciclos circadianos sueño- plazo (Cuéllar, 2014).
vigilia es la melatonina (N-acetil-5-metoxitrip-
tamina), una hormona sintetizada a partir de la Además de todo lo indicado, merece la pena
serotonina mediante acetilación y posterior mencionar la llamada hipótesis de los ritmos
metilación de ésta, y secretada por la glándula circadianos anormales en la depresión. Se fun-
pineal en un proceso mediado por la inervación damenta esta teoría en la observación reite-
simpática de la glándula. La producción de me- rada de que la luminoterapia y la privación de
latonina es suprimida por la luz en los mamífe- sueño son eficaces antidepresivos en algunos
ros, siendo esta hormona un marcador bioló- pacientes, habiéndose observado en ellos alte-
gico ligado a la oscuridad. Al comienzo de la raciones de los ciclos diarios (circadianos) del
noche, el incremento en la liberación de nora- humor, del sueño, de la temperatura y de diver-
drenalina desde el sistema simpático activa los sas funciones endocrinas. Por otro lado, se ha
receptores β-adrenérgicos presentes en las contrastado la eficacia antidepresiva de algu-
principales células de la glándula pineal, los pi- nos agentes agonistas selectivos de receptores
nealocitos, aumentando la formación de AMPc, de la melatonina –como la agomelatina–, posi-
y los receptores α1-adrenérgicos, que amplifi- blemente normalizando los mencionados rit-
can más la respuesta. El AMPc provoca la acti- mos circadianos. Además, la melatonina ejerce
vación de la enzima serotonina N-acetiltransfe- en condiciones fisiológicas múltiples efectos a
rasa, que incrementa la síntesis de melatonina. distintos niveles del organismo, no solo en re-
Por tanto, la glándula pineal funciona como un lación con el sueño o los ritmos circadianos (Fi-
transductor neuroendocrino: en los mamíferos, gura 3), sino también de tipo antioxidante y an-
la información fotosensorial que entra por la tiinflamatorio, por lo que su administración
retina influye en la actividad de sus proyeccio- exógena podría interferir en algunos de ellos
nes neuronales, que finalmente inhiben o esti- (García-García et al., 2009).
mulan la secreción de serotonina. El ciclo luz-
oscuridad es el estímulo sincronizador princi-
pal. De hecho, la melatonina se sintetiza y se
empieza a secretar al inicio de la oscuridad, al
final de la tarde, alcanzando su pico en mitad
del periodo de sueño (entre las 2 y las 4 h de la
mañana) y gradualmente va descendiendo en
la segunda mitad de la noche. Además, la pro-
ducción endógena de melatonina va paulatina-
mente reduciéndose con la edad, especial-
mente a partir de los 50 años.
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Figura 3. Representación esquemática de algunos de los efectos fisiológicos que podría ejercer la melatonina y sus metabolitos.
AMK: N1-acetil-5-metoxiquinuramina; c3OHN: 3-hidroximelatonina cíclica; AFMK: N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinura-
mina; SODs: superóxido dismutasas.
CLASIFICACIÓN
Se han descrito más de 100 tipos de trastornos Psiquiatría (APA) o la clasificación CIE-10 de la
del sueño diferentes, de origen muy variado, Organización Mundial de la Salud (OMS). Pero
que en ocasiones aparecen como efecto o con- quizás la clasificación más completa y especí-
secuencia de ciertas enfermedades y pueden fica es la Clasificación Internacional de los Tras-
constituir factores de riesgo para la aparición tornos del Sueño (ICSD, por sus siglas en in-
de otras patologías. Clásicamente, de forma ge- glés), que fue inicialmente desarrollada por la
neral se ha diferenciado entre disomnias, las Academia Americana de Medicina del Sueño
patologías que con mayor frecuencia afectan al (AASM) junto a la Sociedad Europea de Investi-
sueño y se definen como cualquier perturba- gación del Sueño y la Sociedad Latinoameri-
ción de la cantidad, la calidad o la temporalidad cana del Sueño. La edición vigente –versión 3
del sueño, y parasomnias, que son trastornos (ICSD-3)– es la revisión publicada en el año
menos frecuentes de la conducta durante el 2014 (Sateia, 2014).
sueño asociados con episodios breves o parcia-
les de despertar, sin que se produzca una inte- Según la ICSD-3, los trastornos del sueño se
rrupción importante del sueño ni una altera- pueden clasificar en 7 grandes grupos:
ción del nivel de vigilia diurnos; las 1. Insomnio, tanto crónico como de corta dura-
parasomnias suelen implicar movimientos ción.
anormales y antinaturales, comportamientos,
emociones, percepciones y ensoñaciones du- 2. Trastornos de la respiración relacionados
rante las fases del sueño, o durante la privación con el sueño, entre los que destacan los sín-
del mismo. dromes de apnea obstructiva y de apnea
central del sueño.
Los trastornos del sueño, como el resto de en- 3. Trastornos centrales de hipersomnolencia,
fermedades de la esfera psiquiátrica, se pueden de los cuales el más común es la narcolepsia
clasificar, académicamente, siguiendo los pos- con o sin cataplejía; también se incluye la hi-
tulados de los criterios diagnósticos del Diag- persomnia idiopática.
nostic and Statistical Manual of Mental Disor-
ders, DSM-V, de la Asociación Americana de
8 - FarmacéuticosPunto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
4. Alteraciones del ritmo circadiano sueño-vi- para cumplir con las obligaciones profesiona-
gilia, que incluyen el trastorno por jet lag y les, familiares o sociales, etc.
el motivado por turnos de trabajo.
De todos ellos, los que tienen una mayor rele-
5. Parasomnias: más frecuentes en niños (aun-
vancia en salud pública –por su prevalencia y
que pueden persistir hasta la edad adulta, en
su impacto clínico– son probablemente el in-
la que tienen un mayor significado patoló-
somnio, los síndromes de apneas, el síndrome
gico), entre ellas se enmarcan los trastornos
de piernas inquitas y la narcolepsia. Dado el in-
de enuresis, los trastornos por pesadillas o
teresante potencial que la farmacoterapia
terror nocturno (relacionadas con el sueño
juega en el control de la patología, nos centra-
REM), el sonambulismo (relacionado con el
remos en el presente informe en el insomnio y
sueño no REM), el jactatio capitis nocturno
en la narcolepsia. Para una mayor información
o hábito de golpearse la cabeza durante el
sobre el síndrome de piernas inquietas, se
sueño, y el hábito de hablar durante el
puede consultar la revisión previamente publi-
sueño.
cada en Panorama Actual del Medicamento
6. Trastornos del movimiento relacionados (Cuéllar, 2016).
con el sueño, como el síndrome de piernas
inquietas (caracterizado por incómodas y Conviene subrayar que la popularmente cono-
dolorosas parestesias en el interior de las cida como enfermedad del sueño no se consi-
piernas, con movimientos espontáneos e in- dera una patología debida a una alteración pri-
controlables) o el bruxismo (rechinamiento maria de este proceso, sino que es una
involuntario de los dientes durante el parasitosis o infestación parasitaria. También
sueño). denominada "tripanosomiasis africana hu-
mana", es una enfermedad tropical muy exten-
7. Otros trastornos del sueño: este grupo in-
dida en África y potencialmente mortal (si no se
cluiría aquellas alteraciones que no cumplen
trata) provocada por protozoos del gé-
los criterios diagnósticos que definen las ca-
nero Trypanosoma –T. brucei gambiense o T.
tegorías anteriores.
brucei rhodesiense–, que se transmiten al ser
humano por la picadura de la mosca tsetsé
De forma general, y aunque hay signos y sínto-
(Glossina sp.) infectada a partir de otras perso-
mas específicos para cada uno de ellos, los indi-
nas o animales que los albergan. La picadura se
viduos con trastornos del sueño presentan típi-
convierte en una úlcera enrojecida, pudiendo
camente quejas acerca de mal descanso, con in-
aparecer a las pocas semanas fiebre, inflama-
satisfacción en la calidad del sueño, el horario y
ción de los ganglios linfáticos, dolor muscular y
la cantidad. Algunas de las manifestaciones co-
articular, cefalea e irritabilidad. En las fases
munes de estos trastornos son: imposibilidad
avanzadas (la enfermedad puede llegar a evo-
para conciliar el sueño o despertar temprano,
lucionar a lo largo de varios años), la enferme-
agotamiento y bajo rendimiento físico, dismi-
dad afecta al SNC y aparecen cambios de perso-
nución de la libido, incapacidad para concen-
nalidad, alteraciones del ritmo circadiano,
trarse, somnolencia diurna (y consiguiente
confusión, trastornos del habla, convulsiones y
riesgo de nefastas consecuencias), dificultad
dificultad para caminar y hablar.
9 - FarmacéuticosPunto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
INSOMNIO
ASPECTOS CLINICOS Y EPIDEMIOLOGIA
El insomnio se define, según la ICSD-3, como normal de funcionamiento vital, con una dismi-
una dificultad persistente en el inicio del sueño, nución de la atención, un menor rendimiento
su duración3, consolidación o calidad que ocu- intelectual, un descenso notable de la energía y
rre a pesar de la existencia de adecuadas cir- una mayor irritabilidad e inestabilidad emocio-
cunstancias y oportunidad para el mismo, nal, entre otras posibles manifestaciones. En
acompañándose de un nivel significativo de los niños, el insomnio suele ser comunicado por
malestar o deterioro de varias áreas de la vida sus padres o cuidadores y se manifiesta por re-
del individuo. En otras palabras, en el insomnio sistencia activa para irse a la cama por las no-
es habitual la incapacidad para conciliar el ches, despertares frecuentes durante la noche e
sueño, el aumento del número de despertares incapacidad para dormir solo.
nocturnos o la disminución del tiempo de
sueño con despertares demasiado tempranos, e Además de que, por su intensidad, se suele di-
implica una sensación subjetiva negativa res- ferenciar entre leve, moderado o grave, la clasi-
pecto a la duración o la calidad del mismo, per- ficación ICSD-3 identifica varios tipos de in-
cibido como insuficiente y no reparador. somnio en función de la etiología, del momento
en que se produce y, sobre todo, de la duración
Es importante considerar que el efecto de este las dificultades en el inicio o el mantenimiento
trastorno no se limita a las horas nocturnas, ya del sueño con síntomas asociados durante el
que afecta a la actividad cotidiana diurna del día (Tabla 1).
sujeto y a su capacidad para recuperar el tono
Tabla 1. Clasificación de los trastornos de insomnio. Subtipos clínicos y fisiopatológicos.
Insomnio primario: no asociado a otro cuadro clínico
Según la etiología
Insomnio secundario o comórbido: consecuencia de otro cuadro clínico
Insomnio de conciliación: quejas para iniciar el sueño (tarda > 30 min)
Según el momento de la Insomnio de mantenimiento: quejas para mantener el sueño (se
noche en que se produce interrumpe durante la noche y resulta difícil volver a conciliarlo)
Insomnio precoz: último despertar unas 2 horas antes del habitual
Insomnio de tipo transitorio: duración < 1 semana
Según la duración Insomnio de corta duración o agudo: duración < 3 meses
Insomnio crónico: > 3 veces por semana durante ≥ 3 meses
La etiología del insomnio es muy diversa: en la considera insomnio secundario, si bien hasta
mayoría de los casos (~80%) puede ser conse- en un 20% de pacientes se puede considerar
cuencia de trastornos orgánicos (por ejemplo, como un trastorno primario; en este último
hipertiroidismo o patologías que producen do- caso, los criterios DSM sugieren que las mani-
lor), psíquicos o psiquiátricos (por ejemplo, an- festaciones se deben presentar al menos 3 ve-
siedad), o factores externos, en cuyo caso se ces a la semana, durante al menos un mes. No
3En realidad, el insomnio no se define únicamente por la disminu- cho, hay otros trastornos del sueño que también la reducen o in-
ción de una cantidad determinada de la duración del sueño; de he- cluso personas que restringen voluntariamente la duración de su
sueño.
10 - FarmacéuticosPunto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
obstante, es difícil en muchas ocasiones deter- 35-50% entre la población general adulta,
minar si un trastorno externo provoca insom- mientras que la del insomnio propiamente di-
nio o, en realidad, dicho trastorno es debido al cho estaría en el rango del 3-12% en adolescen-
insomnio primario; es decir, la relación causa- tes y 15-20% en adultos, creciendo notable-
efecto en estos casos es ambigua. Es más, el in- mente hasta el 30% en mayores de 55 años. De
somnio es considerado como un factor de hecho, por el deterioro de la calidad del sueño
riesgo para la mayoría de las patologías con las que se produce con la edad (debido a cambios
que coexiste, incluyendo la enfermedad coro- fisiológicos 4), el incremento de la comorbilidad
naria y la depresión; por este motivo, tiende a y la polimedicación, el insomnio alcanza su ma-
utilizarse el término insomnio comórbido pre- yor prevalencia en la población anciana (Álamo
ferentemente al de insomnio secundario. et al., 2016).
Habitualmente considerado como un trastorno En España, se ha calculado que un 21% de las
del sueño “clásico”, la fisiopatología del insom- personas mayores de 15 años tienen insomnio,
nio sugiere un fenómeno más complejo: por un siendo más frecuente en las mujeres que en los
lado, una combinación de un estado de hiperex- varones (24% vs. 18%), incrementándose tam-
citación psicofisiológica durante el sueño y de bién la prevalencia con la edad (Ohayon et al.,
exceso de alerta (frente al perfil del sueño fisio- 2010). Otro estudio realizado en Canadá en-
lógico), con aumento de la tasa metabólica por contró que el tipo de insomnio relacionado con
una mayor actividad cerebral, y mayores nive- un acortamiento sustancial del sueño era la
les de cortisol y de corticotropina (ACTH) du- forma más común (50-70%), seguido de las di-
rante la fase inicial del sueño en estos pacien- ficultades para conciliarlo (35-60%) y el carác-
tes; y, por otro, una reducción del tono ter no restaurador del sueño (20-25%); mu-
parasimpático en el proceso de adaptación de chos pacientes referían dos o más tipos
la respuesta cardiaca y un aumento de la activi- diferentes de insomnio. Además, se estima que
dad electroencefalográfica de alta frecuencia el insomnio tiende a hacerse crónico en una
durante el sueño no REM. En resumen, se ha amplia proporción (40-70%) de los individuos
descrito una hiperactividad del sistema de res- que dicen padecerlo (Morin et al., 2011).
puesta de estrés (CRH-ACTH-cortisol y
simpático) y alteraciones en el ritmo de secre- Por lo general, se acepta que una serie de facto-
ción de las citocinas proinflamatorias, tales res de riesgo se asocian a una mayor prevalen-
como IL-6 y TNF-α (Buysse, 2013). cia de insomnio, tales como: la coexistencia de
depresión, sexo femenino, edad avanzada, bajo
En términos epidemiológicos se estima que estatus económico, patologías crónicas conco-
hasta un tercio de la población puede sufrir in- mitantes, estado marital (mayor riesgo para di-
somnio, siendo más prevalente en mujeres y en vorciados o separados que para quienes viven
personas con bajo nivel socioeconómico (Mo- en pareja o han permanecido siempre solteros)
lina et al., 2019). La amplia variabilidad de las y raza (mayor riesgo para los afroamericanos
cifras de prevalencia entre distintos estudios que para los caucásicos). Asimismo, como ya se
parece deberse a diferencias metodológicas en ha sugerido, el propio insomnio se acepta como
cuanto a la definición de insomnio aplicada; por un factor de riesgo para las enfermedades psi-
ejemplo, se ha observado que no todas las que- quiátricas –en particular, para la depresión 5 y
jas de insomnio conllevan sintomatología para el riesgo de peor respuesta al tratamiento
diurna asociada, cuya consideración hace dis- antidepresivo–, el síndrome metabólico, la hi-
minuir las cifras de prevalencia hasta el 10%. pertensión y la enfermedad coronaria (Bur-
Se ha postulado que las manifestaciones de in- man, 2017). Finalmente, es importante tener
somnio pueden tener una prevalencia anual del
4
Con la edad, la duración del sueño nocturno disminuye, la tenden- de la cantidad de sueño y es más ligero, por lo que los ancianos sue-
cia a presentar episodios breves de descanso diurno aumenta, el len presentar un despertar precoz y una mayor percepción de mala
sueño está más fragmentado, hay un mayor número de despertares calidad de sueño.
nocturnos que pueden ser más prolongados y hay una disminución 5 La tasa de depresión entre los individuos con insomnio es de más
del doble (RR= 2,27; IC95% 1,89-2,71) que en la población general (Li
et al., 2016).
11 - FarmacéuticosPunto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
en cuenta lo que se conoce como factores per- nes que se mantienen en la cama durante perio-
petuadores del insomnio, que tienden a conver- dos muy prolongados, con la esperanza de que
tir el problema en un círculo vicioso de causa- el sueño acabe por venir, cuando, en realidad,
efecto-causa: un ejemplo característico es el esta prolongación de la estancia en cama tiende
comportamiento de muchos individuos insom- más bien a prolongar el insomnio y aumentar la
ansiedad asociada al mismo (Cuéllar, 2014).
TRATAMIENTO
Con el objetivo de mejorar la calidad y cantidad lecer la relación cama/dormitorio con relaja-
del sueño para contrarrestar el impacto sobre ción y sueño), la restricción del sueño (limita el
la vida diaria y la salud de la persona afectada, tiempo que el paciente pasa en la cama cada no-
la primera línea del tratamiento y de la preven- che), los ejercicios de relajación o la terapia
ción del insomnio se fundamenta en medidas cognitiva de restructuración de pensamientos
no farmacológicas, entre las que indudable- erróneos en cuanto al sueño, que hacen que se
mente destaca la educación sobre la higiene del incremente la ansiedad y preocupación. E in-
sueño (Álamo et al., 2016). Por el papel impor- cluso la acupuntura con agujas ha mostrado
tante que pueden jugar a ese respecto los pro- cierta eficacia en el tratamiento del insomnio
fesionales sanitarios, entre ellos los farmacéu- (CheuK et al., 2020): mejoró en más personas
ticos, se tratará esta cuestión más adelante en la calidad del sueño en comparación con la au-
el presente informe. sencia de tratamiento y con la práctica simu-
lada o placebo (odds ratio= 13,08 y 6,62, res-
Por otra parte, la terapia cognitivo-conductual pectivamente); sin embargo, el análisis de
(TCC), respaldada por una amplia evidencia, es sensibilidad no fue concluyente en algunos ca-
la técnica psicoterapéutica más empleada en el sos.
abordaje del insomnio; busca modular los fac-
tores que provocan la persistencia y cronifica- Pero estas terapias y los cambios en los estilos
ción del trastorno. Sus efectos a corto o medio y hábitos de vida no son suficientemente efica-
plazo (6-10 semanas) son comparables o in- ces en todos los pacientes ni en todos los tipos
cluso superiores a los conseguidos con fárma- de insomnio, por lo que es común considerar la
cos y persisten durante al menos 3 años (Mit- asociación de una segunda línea de tratamiento
chell et al., 2012), siendo también eficaz en farmacológico (primera opción en los casos
pacientes que están tomando hipnóticos e in- más graves), para lo cual se debe tener en
cluso puede ayudar a reducir la utilización de cuenta tanto el tipo como la duración del tras-
estos últimos. Un subtipo de ésta, la TCC infor- torno y la influencia en la vida del sujeto (Fi-
matizada es un modo innovador de atender a gura 4). Las principales características de las
los pacientes con trastornos psicológicos que diversas opciones farmacológicas actualmente
puede ser moderadamente eficaz en el trata- disponibles frente al insomnio, todas las cuales
miento de baja intensidad a corto plazo. Sobre deben ser evaluadas en relación a su potencial
ella se han publicado efectos significativos – riesgo-beneficio, se definirán a continuación.
frente a la ausencia de tratamiento– en la cali- No hay que olvidar que el tratamiento de las pa-
dad y la eficiencia del sueño, el número de des- tologías concomitantes y del insomnio no es ex-
pertares, la latencia de sueño y el índice de gra- cluyente, sino complementario en algunos ca-
vedad del insomnio, aunque con una notable sos.
variabilidad en los resultados (Cheng et al.,
2012): sin eficacia notable sobre el tiempo total
de sueño y el tiempo en cama, el número nece-
sario de pacientes a tratar para que uno ob-
tenga un beneficio clínico relevante fue de 3,6.
También pueden ser útiles otras psicoterapias,
como el control de estímulos (basada en forta-
12 - FarmacéuticosPunto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
Figura 4. Algoritmo de tratamiento del trastorno de insomnio. TCC: terapia cognitivo-conductual. Tomada de (Molina et al., 2019).
Farmacoterapia del insomnio
consultan por insomnio crónico llevan ha-
El uso de los llamados fármacos hipnóticos ciendo un uso prolongado de depresores del
para tratar el insomnio se fundamenta en los SNC como las benzodiazepinas, hecho que hay
mecanismos fisiopatológicos subyacentes al in- que intentar evitar, ya que hay estudios que de-
somnio primario (no del todo conocidos), de muestran que en España se produce un abuso
modo que pretenden modificar en uno u otro de prescripción de benzodiazepinas.
sentido el desequilibrio entre la inhibición de
los sistemas mantenedores de la vigilia y los en- Si es posible, el uso de agentes hipnóticos debe
cargados de activar los sistemas generadores realizarse en monoterapia, a la menor dosis po-
del sueño. A grandes rasgos, la mayoría de los sible y durante periodos cortos o de forma in-
agentes farmacológicos ejercen un efecto po- termitente. Pero, incluso con ese uso “ideal”, es-
tenciador del sistema inhibitorio gabaérgico tos fármacos pueden empeorar el rendimiento
(BZD, los fármacos Z, extractos de valeriana), si diurno y provocar efectos adversos a corto y
bien otras estrategias buscan interferir con la largo plazo. El empleo de antidepresivos o anti-
regulación de los ciclos de sueño/vigilia (mela- psicóticos sedativos está solo justificado
tonina) o bien se aprovechan de la observación cuando existe una patología concomitante que
de la somnolencia inducida por algunos princi- justifique el empleo de estos medicamentos
pios activos originariamente comercializados (Álamo et al., 2016).
con otro fin (difenhidramina y doxilamina).
Aunque pueda parecer lo contrario, no es fácil
La selección individualizada de uno u otro me- determinar de forma objetiva la respuesta de
dicamento estará condicionada por diversos los agentes hipnóticos en el tratamiento del in-
factores, como la respuesta a tratamientos pa- somnio, por lo que ha sido preciso desarrollar
sados, el objetivo del tratamiento, el perfil de herramientas metódicas que permitan medir
eficacia y tolerabilidad de los fármacos, los sín- de forma precisa la respuesta clínica. Una de las
tomas que presenta el paciente o su comorbili- más empleadas actualmente en los ensayos clí-
dad. La selección del tratamiento más ade- nicos con agentes hipnóticos es el Leeds Sleep
cuado debe considerar que el insomnio es un Evaluation Questionnaire (LSEQ), que incluye
problema no solo nocturno, sino que afecta a la diez escalas analógicas visuales (VAS, visual
calidad de vida y funcionalidad diurna de los analogic scale) de 10 cm 6 referidas a varios do-
pacientes. En muchos casos, los pacientes que minios de la calidad y cantidad del sueño, y del
6
El paciente indica un punto entre 0 y 10 cm, cuantificando su per-
cepción de cada tema consultado.
13 - FarmacéuticosPunto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
comportamiento durante el día, que recogen plo ilustra el solapamiento histórico entre fár-
directamente la percepción de cada paciente. macos ansiolíticos e hipnóticos, que en muchas
Los dominios son: inducción del sueño (getting ocasiones se clasifican y explican conjunta-
to sleep, GTS; cuestiones 1-3), calidad del sueño mente. A pesar de que hoy en día existen hip-
(quality of sleep, QoS; 4-5), despertar tras el nóticos que carecen de efectos ansiolíticos es-
sueño (awake following sleep, AFS; 6-7) y com- pecíficos, el grupo de fármacos más importante
portamiento tras despertar (behaviour follo- sigue siendo el de las BZD, las cuales han con-
wing wakening, BFW; 8-10). tribuido enormemente a comprender parte de
la neurotransmisión mediada por el GABA
(principal neurotransmisor inhibidor del SNC
1. Benzodiazepinas
de los mamíferos).
Con un perfil de seguridad mejorado, las ben-
La estructura química básica de las BZD, a la
zodiazepinas (BZD) sustituyeron a los barbitú-
que deben su nombre, consiste en un anillo de
ricos en muchas indicaciones gracias a una efi-
7 miembros, con 2 átomos de nitrógeno (gene-
cacia como fármacos ansiolíticos que se
ralmente 1,4-diazepina), al que está fusionado
manifestaba poco tiempo después de comenzar
un anillo de benceno y en cuya posición 5 está
el tratamiento. Por su capacidad de producir
unido un grupo fenilo. Los 4 sustituyentes res-
somnolencia, amnesia y depresión generali-
tantes se pueden modificar sin que se pierda
zada del SNC, junto con su potencial de depen-
actividad, originando una amplia diversidad es-
dencia y abuso, fueron cediendo terreno en el
tructural (Figura 5). Se han sintetizado multi-
tratamiento de la ansiedad a los fármacos más
tud de BZD, pero en la actualidad “solo” una
usados en la actualidad en esa indicación
veintena está disponible comercialmente para
(como los inhibidores selectivos de la recapta-
su uso en España, todas con acciones farmaco-
ción de serotonina y otros fármacos clasifica-
lógicas semejantes, pero con cierto grado de se-
dos originalmente como antidepresivos). Pero
lectividad –las diferencias más relevantes son
las propiedades sedantes de las primeras BZD
las referidas a las propiedades farmacocinéti-
encontraron utilidad en el tratamiento del in-
cas– que se traduce en indicaciones más con-
somnio, cuya incidencia está asociada tanto con
cretas para algunos derivados.
la ansiedad como con la depresión. Este ejem-
14 - Farmacéuticos
Figura 5. Estructura básica de las 1,4-benzodiazepinas y ejemplo de una 1,5-benzodiazepina. En el cuadro se recogen los sustituyentes de algunas
de las 1,4-benzodiazepinas más simples. Tomada de (Díaz et al., 2019).Punto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
Todas ellas comparten mecanismo de acción puede evitar un efecto resaca pronunciado al
como agonistas gabaérgicos: mediante su fija- despertar. En la actualidad, las BZD solo se re-
ción al receptor ionotrópico GABAA en un sitio comiendan para cursos cortos de tratamiento
de unión diferente al del GABA, que actúa como del insomnio, siendo imprescindible reevaluar
modulador alostérico, las BZD incrementan la la eficacia y seguridad del tratamiento si se re-
afinidad del GABA por el receptor –cuando el quiere una duración superior a 2 semanas. En
poro está abierto– facilitando la apertura del líneas generales, presentan una buena absor-
canal de cloruro. Ello se traduce en un aumento ción oral, siendo ésta su vía de administración
de la frecuencia de apertura del canal inducida preferida como hipnóticos; alcanzan la Cmáx
por GABA, sin producir cambios en la conduc- en aproximadamente 1 h, aunque algunas –
tancia o el tiempo medio de apertura, y, en úl- como el lorazepam– se absorben más lenta-
tima instancia, potencian la respuesta inhibito- mente.
ria sobre el SNC. Este mecanismo alostérico
explica el bajo grado de toxicidad aguda de es- Un meta-análisis de 24 estudios clínicos con
tos hipnóticos, ya que no pueden ocasionar la 2.417 participantes (Glass et al., 2005) demos-
entrada de iones cloruro en ausencia de GABA. tró que la calidad del sueño mejoró significati-
vamente con las BZD, el tiempo total de sueño
En base a ello, los principales efectos farmaco- aumentó (una media de 25,2 min) y el número
lógicos de las BZD son: a) reducción de la ansie- de despertares nocturnos disminuyó significa-
dad y la agresividad; ii) inducción del sueño y tivamente (0,63) con el uso de hipnóticos en
sedación 7; iii) reducción del tono muscular y la comparación con el placebo. Sin embargo, los
coordinación motora; iv) acción anticonvulsi- eventos adversos fueron más frecuentes entre
vante; y v) amnesia anterógrada (dependiendo las personas que utilizaron un hipnótico en
del fármaco y la dosis). El mayor conocimiento comparación con el placebo: los de tipo cogni-
de la farmacología del GABA y sus receptores tivo tuvieron una incidencia 4,8 veces mayor
ha permitido el desarrollo de fármacos cada (p< 0,01), los psicomotrices 2,6 veces y los re-
vez más selectivos, con la intención de poten- gistros de cansancio diurno crecieron 3,8 veces
ciar alguno de los efectos de interés terapéutico (p< 0,001). A partir de estos datos, los autores
y limitar los adversos o innecesarios. A este res- concluyeron que las mejoras en el sueño con el
pecto, de las 16 subunidades diferentes –clasi- uso de hipnóticos son estadísticamente signifi-
ficadas en 7 familias– que pueden conformar el cativas, pero la magnitud del beneficio es mo-
receptor GABAA (aunque la mayoría de los ex- derada; asimismo, el aumento del riesgo de
presados en el cerebro se componen de 2 eventos adversos también es estadísticamente
subunidades α, 2 subunidades β y 1 subunidad significativo y de potencial relevancia clínica en
γ), tiene un particular interés la subunidad α3 las personas mayores en situación de riesgo de
del receptor, principalmente ligada al efecto caídas y de deterioro cognitivo. Así pues, en
hipnótico (Cuéllar, 2014). adultos mayores de 60 años los beneficios de
estos fármacos no justificarían el aumento del
Por tanto, aunque muchas BZD se emplean en riesgo, sobre todo si tienen factores de riesgo
otras indicaciones autorizadas, en la que aquí adicionales de eventos adversos cognitivos o
interesa es preciso destacar que las BZD acor- psicomotores.
tan el tiempo necesario para conciliar el sueño
y aumentan la duración total del mismo, aun- Las BZD más empleadas en el abordaje del in-
que este último efecto aparece únicamente en somnio son las de duración de acción corta-me-
sujetos que normalmente duermen < 6 h cada dia –12-18 h– lorazepam 8 (Lorazepam Des-
noche. Con la utilización de agentes que pre- gen®, Lorazepam Vir®, Orfidal®, Placinoral® y
sentan una duración de acción media-corta se
7Algunas BZD se emplean como premedicación antes de la cirugía 8 Representa más del 40% de todas las dosis de benzodiacepinas
general o dental: en tales circunstancias sus propiedades ansiolíti- consumidas en España. Más información disponible en el informe
cas, sedantes y amnésicas resultan beneficiosas. Por ejemplo, “Utilización de medicamentos ansiolíticos e hipnóticos en España du-
midazolam (vía intravenosa) se usa con frecuencia para inducir la rante el periodo 2010-2019”, disponible en la web de la AEMPS:
anestesia y es un fármaco con excelentes propiedades sedoanalgé- https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/observato-
sicas ampliamente utilizado en la medicina de urgencias. rio-de-uso-de-medicamentos/informes-ansioliticos-hipnoticos-espana-
2010-2018/.
15 - FarmacéuticosPunto Farmacológico nº 150: Trastornos del sueño: abordaje farmacoterapéutico
EFG, en comprimidos de 1, 2 o 5 mg) y lormeta- un síndrome de abstinencia por suspensión de
zepam (Aldosomnil®, Loramet®, Noctamid® y la medicación.
EFG, en comprimidos de 1 o 2 mg o gotas orales
de 2,5 mg/ml), que carecen de metabolitos ac- En cualquier caso, el mayor inconveniente de-
tivos y tienen una semivida plasmática de eli- rivado del uso de las BZD es que producen de-
minación de 8-12 h. Con indicación y uso prin- pendencia, tanto psicológica como física. Así, la
cipal como hipnóticos también destacan: interrupción brusca de un tratamiento con BZD
triazolam (Halcion®, en comprimidos de 0,125 que haya durado semanas o meses puede pro-
mg), una BZD de acción ultracorta de < 6 h y ducir un insomnio de rebote aumentado, junto
semivida de 2-4 h, y flurazepam (Dormodor®, con temblores, mareos, acúfenos, pérdida de
en comprimidos de 30 mg), que representa una peso y sueño alterado debido a una prolonga-
excepción, ya que, si bien la semivida del fár- ción de la fase REM. Este síndrome de retirada
maco original es de solo 1 h, se considera una (o de abstinencia) es de instauración más lenta
BZD de acción larga como consecuencia de la que con los opioides, posiblemente debido a la
prolongada semivida de su metabolito desme- mayor semivida plasmática de la mayoría de las
tilado (60 h). En menor medida se emplean, en BZD, aunque con las de acción corta la apari-
esa indicación autorizada, las siguientes BZD: ción es más abrupta en comparación con las de
brotizolam (Sintonal®, comprimidos de 20 mg), mayor semivida; con triazolam, por ejemplo, el
clorazepóxido (Huberplex®, comprimidos de 5, efecto de retirada aparece al cabo de unas ho-
10 o 25 mg), clordiazepato potásico (Tranxi- ras, incluso después de una única dosis, produ-
lium® y EFG, varias presentaciones), loprazo- ciendo insomnio a primera hora de la mañana
lam (Somnovit®, comprimidos de 1 mg) o y ansiedad al día siguiente de haberlo utilizado
quazepam (Quiedorm®, comprimidos de 15 como hipnótico, motivo por el cual ha sido reti-
mg). rado en muchos países. Los síntomas de reti-
rada, físicos y psíquicos, dificultan que los pa-
En conjunto, una de sus principales caracterís- cientes dejen de consumir las BZD, aunque el
ticas clínicas es el riesgo de desarrollo de tole- deseo compulsivo derivado de una dependen-
rancia, o sea, la necesidad de ir escalando las cia psíquica grave no constituye un problema
dosis regularmente para mantener el efecto importante. A fin de minimizar el riesgo de sín-
deseado. La tolerancia aparece con el uso con- drome de abstinencia se recomienda una reti-
tinuado de todas las BZD, normalmente al cabo rada gradual de las BZD bajando la dosis pro-
de 1-2 semanas, de forma generalmente más gresivamente, con una pauta general aceptada
lenta que con los barbitúricos y en un grado de reducción de 1/8 de la dosis (rango de 1/10
modulado tanto por el número de receptores a 1/4) cada 15 días para la desescalada en BZD
ocupados (dosis-dependiente) como por la du- de vida media larga.
ración de su ocupación por el fármaco, variable
según su uso terapéutico: su uso en el insomnio A su favor, en términos de seguridad, hay que
suele relacionarse con una tolerancia de menor indicar que una sobredosis de BZD es conside-
intensidad –en comparación con patologías que rablemente menos peligrosa que la de otros an-
requieren un uso continuado, como la epilep- siolíticos o hipnóticos, ya que causan sueño
sia–, ya que se administran por la noche para prolongado sin deprimir seriamente la respira-
inducir el sueño y el sujeto está relativamente ción o la función cardiovascular, motivo por el
libre de fármaco durante el día. Un aspecto con- que desbancaron en la práctica clínica a los bar-
trovertido del uso de BZD deriva precisamente bitúricos. Dado que este tipo de agentes farma-
de la tolerancia: una vez que se ha originado, si cológicos se emplean a menudo en intentos de
se mantiene el tratamiento por la recurrencia suicidio, ésta es una ventaja relevante; sin em-
de los síntomas del insomnio, puede llegar a re- bargo, pueden producir una depresión respira-
sultar complicado distinguir los beneficios toria grave potencialmente letal si se combinan
reales de un efecto placebo o de estar evitando con otros depresores del SNC, como el alcohol.
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