HPVHPV Virus del papiloma humano - Bioq. Irene Barreiro Bioq. Indira D'Amico A.N.L.I.S. "Dr. Carlos G. Malbrán" Inst. Nac. De Enfermedades Infecciosas
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Virus del papiloma
humano
HPV
Bioq. Irene Barreiro
Bioq. Indira D’Amico
A.N.L.I.S. “Dr. Carlos G. Malbrán”
Inst. Nac. De Enfermedades InfecciosasCáncer de cuello uterino
OPS/OMS
Causas de defunción, mujeres, 2005
Tasa de mortalidad por países,
2002Tasa de mortalidad por
jurisdicciones,Argentina,
2003-2005Verrugas anogenitales asoc. a otras
s. XIX ETS o procesos irritativos inespecíficos
1842 Rigoni Stern: sospecha la etiología
infecciosa del cáncer de cérvix
Ciuffo: etiología viral de las verrugas
1907
anogenitales
1970 Zur Hausen y col
HPV tipos 6 y 11 de
1980-82 verrugas genitales y
papilomas laríngeos
HPV 16 y 18 biopsias
1983-84 de cáncer de cérvix1995 IARC/OMS *
16 y 18 carcinógenos humanos (G1)
31 y 33 probables carcinógenos humanos (G 2A)
Otros tipos, posibles carcinógenos humanos (G 2B)
HPV es un factor necesario pero no suficiente
para el desarrollo del cáncer de cérvix
> 100 genotipos HPV humanos
2004
descriptos de Villiers et al., 2004
2008 Premio Nobel para Zur Hausen
* Human Papillomaviruses Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans.
International Agency for Research on Cancer (IARC-WHO) Vol 64 (1995).Infecciones por HPV
Piel
– Verrugas (vulgares, planas, plantares)
– Epidermoplasia verruciforme
– Cancer cutaneo no melanómico
Mucosas
– T. Respiratorio: Papilomatosis laríngea
– R. Anogenital:
• Condiloma (acuminado, plano)
• Neoplasia Intraepitelial cervical (CIN) / Lesion
intraepitelial escamosa (SIL): lesiones
preneoplásicas
• Carcinoma cervical: de cels escamosas o adenoc.Perianal Vulvar
Seattle STD/HIV Prevention Training Center at the University of
Washington/ UW HSCER Slide BankPenenas Cincinnati STD/HIV Prevention Training Center
Condiloma en cuello uterino
Virus HPV
il l om a vi ri d ae
Flia. Pap
• Diámetro 55nm
• Sin envoltura
• ADNdc circular
cerrado de ~8000 pb
• Cápside proteica: simetría
icosaédrica, 72 capsómeros
– Proteínas estructurales:
• Ppal :específica de familia
• Menor: tipo- específicaGENOMA VIRAL
•E1 Replicación
DNA episomal
•E2 Regulador
transcripcional
•E4 Ensamblaje y
liberación
•E5 Actividad
transformante,
proliferación
celular y síntesis
de DNA
•E6 y E7
Oncogenes virales
•L1 y L2 proteínas
de la cápside
•LCR región
reguladora
Münger y col. J.Virol. (2004)ClasificaciOn´
taxonómica
• En base al grado de homología
con secuencias del tipo mas
cercano conocido (IPW Quebec,
1995)
– Genotipo: Divergencia en > 10% en
L1
– Subtipo: Divergencia entre 2 y 10%
– Variante intratípica: Divergencia < al
2%Villiers y col., Virology (2004)
Factores de riesgo para la
infeccion ´
tividad se xua l
dos a la ac
Relaciona
Múltiples parejas sexuales
Debut sexual temprano
Historia de ETS
Verrugas genitales
PAPs alterados
Cáncer cervical o de pene de la parejaFactores de riesgo para la
infeccion ´
ti vi da d se xu a l
d os a la ac
Relaciona s
a d: >1 8- 30 a ño
do s a l a e d
Relaciona
Tropismo por el epitelio metaplásico
entre endo y exocervix
Cambios mayores en la pubertad y
embarazo
Declina en la menopausiaClasificaciOn´
i d em io l ó g ic a
ep
• En base a su potencial oncogénico
– Mucosotropos de bajo riesgo
HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61,
70, 72, 81
– Mucosotropos de alto riesgo
HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82
Muñoz y col.,NEJM (2003)Infecciones por HPV
Piel
– Verrugas (vulgares, planas, plantares)
– Epidermoplasia verruciforme
– Cancer cutaneo no melanómico
Mucosas
– T. Respiratorio: Papilomatosis laríngea
– R. Anogenital:
• Condiloma (acuminado, plano)
• Neoplasia Intraepitelial cervical (CIN) / Lesion
intraepitelial escamosa (SIL): lesiones
preneoplásicas
• Carcinoma cervical: de cels escamosas o adenoc.Infecciones por HPV
Piel
– Verrugas (vulgares, planas, plantares) 1,2,3,10
– Epidermoplasia verruciforme
9 ,1 2,1 4 ,1 5 , 17
2,3,10,5,8,
– Cancer cutaneo no melanómico
re s de rie s go
o c a o tros facto
5,8, asInfecciones por HPV
Mucosas
– T. Respiratorio: Papilomatosis laríngea 66,,1111
– R. Anogenital:
• Condiloma (acuminado, plano) 66,,1111,,4422
• CIN/SIL
1 1,4 2,,4433,
, 4
444,,5555
6, 42
BBaajjoo ggrraaddoo 6,118,,31,455,,5511,,5522,,5566,,5588
o g r a ddoo 1166,,118,31,4
AAlltto gra
• Carcinoma cervical ,,7700
6, 58, 6
666,,668
8
,35 ,3 9
9 ,
,5511,
,5522,,556,58,
,33 5,3
1166,,1188,,3311,,4455,33,3Iarc/oms 2007 • HPV types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 and 66 are carcinogenic to humans (Group 1). • HPV 6 and HPV 11 are possibly carcinogenic to humans (Group 2B). • HPV 5 and HPV 8 are carcinogenic to patients with epidermodysplasia verruciformis • carcinogenic to humans can differ by an order of magnitude in risk for cervical cancer
PREVALENCIA MUNDIAL DE
´ NCER
TIPOS HPV EN CA
CERVICAL
HPV 18
14%
HPV 45
8%
HPV 31 EN ARGENTINA
5%
1° HPV 16
HPV 16
2° HPV 18
50%
Excepciones:
otros Sgo. del Estero (HPV 53)
23% Chaco (HPV 58)
Bs. As. (HPV 31)
Picconi y col.
Bosch y col. J.Natl.Cancer.Inst. (1995)N Engl J Med (2009)
´
Mec. De ONCOgenesis
Genoma viral episomal
Genoma viral
integrado
Cromosoma
celular
Ruptura en
n
IInntteeggrraacciióón E2
• En sitios frágiles del cromosoma celular
• Pérdida de E2 desregula expresión de E6 y E7Mec. De ONCoge´nesis
s de E6 / E7
Efecto
proteínas supresoras de tumores p53, pRB
desregulación del ciclo celular
activ de reparación de ADN
ִTelomerasa (hTERTsc)
inmortalización de cels epiteliales
ִ errores en la duplicación centrosómica e
interacción con el citoesqueleto
mitosis multipolares
adquisición de cromosomas (3q)E6
E7
• degrada p53
• unión a pRB
reparación ADN
Liberación de E2F
apoptosis (factor de
ִ telomerasa transcripción)ִ
Síntesis de ADN
ִ Ciclinas
progresión del ciclo
celHPV es factor NECESARIO pero NO
SUFICIENTE
Inmunológicos inm. celular importante
anticonceptivos orales
Hormonales embarazos múltiples
polimorfismos CMH
Genéticos p53
Tabaquismo inmunosup. y mutagenicidad
múltiples genotipos
Coinfecciones C. trachomatis o herpesvirus
Bosch y col. J Clin Pathol (2002)´ ´ ´
infeccion, lesion preneoplasica y cancer
´
Incidencia
Rta. inmune
Schiffman, N. Engl. J. Med. (2005)Técnicas diagnósticas
Estudios
Citología Colposcopía Histología
virológicosEl test de Papanicolaou
• Método de screening por
excelencia desde hace 70
años
• Bajó la incidencia del
cáncer de cuello uterino
en un 50-70%
• Las displasias cervicales
se informan según la
clasificación de Bethesda
vigente desde 2001Clasificación Bethesda 2001
Apgar B et al. Am Fam Physician 2003
Lowy D., Schiller J. J. Clin. Invest. 2006ASCUS: una categoría problemática
• Se refiere a citologías más
que reactivas pero menos
que neoplásicas, que no
pueden ser encuadradas
en lesiones benignas ni
pre-malignas
• En algunas mujeres puede
indicar patología y en
otras es un cambio
reactivo vigoroso benigno
En 63% de los ASCUS con seguimiento histológico
se detectó SIL o malignidad
Apgar B., Zoschnic L. Am Fam Physician 2003…Y otro problema del Pap: falsos -
ili dad 30 - 87%
Sensib
e t al. Ann Intern Med 2000
Nanda K
47% de cáncer cervical en mujeresVariantes metodológicas
Pap Pap en base Analizadores de
convencional líquida imagen automatizado
No hay evidencias de un aumento estadísticamente
significativo en la sensibilidad y especificidad
con respecto a la citología convencional
Davey E. et al. Lancet. 2006; Ronco G. BMJ 2007; Arbyn M. et al. Obstetrics & Gynecology 2008estudios virológicos : valor clínico
En casos de duda o discordancia
da al diagnóstico cito-histo-colposcópica
Ayu
Definición de riesgo de patología
ecimiento de ASCUS cervical significativa
Esclar
Detección de infección persistente
tación terapéutica por HPV de alto riesgo
Orien
Seguimiento para detectar fallo
ol post-tratamiento terapéutico o recurrencia
Contr
Detección de tipos de alto riesgo
ening
Mejora el scre como screening en > 30 años
(recomendación IARC/WHO, ACOG y ACS)
Picconi A. XVII Curso Anual de Diagnóstico Virológico Rápido 2008. INEI- ANLIS Dr Carlos G. Malbránestudios virológicos : valor clínico
En casos de duda o discordancia
da al diagnóstico cito-histo-colposcópica
Ayu
Definición de riesgo de patología
ecimiento de ASCUS cervical significativa
Esclar
Detección de infección persistente
tación terapéutica por HPV de alto riesgo
Orien
Seguimiento para detectar fallo
ol post-tratamiento terapéutico o recurrencia
Contr
Detección de tipos de alto riesgo
ening
Mejora el scre como screening en > 30 años
(recomendación IARC/WHO, ACOG y ACS)
Picconi A. XVII Curso Anual de Diagnóstico Virológico Rápido 2008. INEI- ANLIS Dr Carlos G. MalbránScreening: Pap vs. HPV DNA
Pap DNA de HPV
• Accesible y barato • Poco accesible y costoso
• Subjetivo, poco reproducible • Muy reproducible y objetivo
• Control de calidad difícil de • Control de calidad fácil de
implementar implementar
• < sensibilidad (53%)* • > sensibilidad (96.1%)*
• < valor predictivo negativo • > valor predictivo negativo
• Necesidad de screenings • Permitiría alargar los
frecuentes intervalos de screening
• > valor predictivo positivo • < valor predictivo positivo
(según grupo etario)
* Cuzick et al. Int J Cancer 2006Técnicas de detección de HPV DNA
HPV no se propaga en cultivo celular
convencional: no se pueden aplicar las técnicas
virológicas tradicionales
1 Hibridación in situ
2 Captura híbrida
3 PCR13 Hibridación in situ
• Identifica secuencias target
mediante sondas en células o
secciones de tejido con
morfología conservada
• Muestras: biopsias,
extendidos citológicos
• Ventajas:
Rápida
Accesible (M.O)
Correlación entre el diagnóstico
citológico con presencia y
distribución de ADN viral
• Desventajas:
menos sensible
laboriosa2 Captura híbrida
QIAGEN Hybrid Capture®
• Único test comercial aprobado
por FDA (1988)
• Muestras: hisopado o cepillado
cervical
• Mezcla de sondas A (HPV de bajo
riesgo) y B (HPV de alto riesgo)
• Ventajas:
no requiere amplificación viral
(menor contaminación cruzada)
robusto y reproducible
• Desventajas:
menos sensible que la PCR
caro3 PCR
6582 6646 6722 6764 6904 7170
Posiciones
nucleotídicas
SPF1 SPF2 MY11 GP5+ GP6+ MY09
• Muestras:
PGMY11 células o tejidos frescos o fijados
PGMY09
a
PPCCRR ggeennéérriicca
• primers consenso dirigidos
a una región altamente
conservada del gen L1
• permite detectar todos los
tipos de HPV
mucosotrópicos
Adaptado de González J. XVII Curso Anual de Diagnóstico Virológico Rápido 2008. INEI- ANLIS Dr Carlos G. Malbrán3 PCR : análisis del amplificado
RFLP
Dot Blot
Secuenciación
PCR tipo específicaLo que se viene. . . ?
careHPV
• Ensayo de detección de HPV DNA
desarrollado en colaboración entre
PATH (Bill & Melinda Gates
Foundation) y QIAGEN
• Tiempo de análisis 2 a 5 horas
• Infraestructura mínima
• Precio accesible (tratamiento • No existe ningún antiviral efectivo para erradicar la infección • El objetivo del tratamiento es la destrucción o remoción del epitelio comprometido • La decisión de tratar o no dependen del tipo de lesión, tiempo de evolución y las características de la paciente • No hay evidencia definitivas de que algún tratamiento sea mejor que otro • Puede haber recaída por persistencia del HPV luego del tratamiento
Opciones terapéuticas
Squiquera L. Rev Argent Dermatol 2006Medidas profilácticas
• Uso de preservativo:
no es 100% eficaz
7.1- 46.2% de hombres
con detección de HPV en
escroto o área inguinal
Dunne E. et al. JID 2006
• Monogamia
• Cuidar higiene íntima
• No intercambiar ropa interior ni toallas
• No compartir baños de inmersión
• Usar cremas depilatorias personalesVacunas
• Producidas por tecnología
recombinante
• Compuestas por proteínas
L1 de HPV que tienen la
propiedad de auto-
ensamblarse en VLP (virus
like particles)
• Inducen la producción de
anticuerpos neutralizantes
presentes a nivel sistémico
y en el tracto genital
Kohen. Science 2005Cuatrivalente Bivalente
il)
(Gardasil) (Cervarix)
Laboratorio Merck Sharp & Dohme GlaxoSmithKline
Genotipos 16,18,6,11 16,18
S. cerevisiae con Línea celular de insectos
Células
expresión de L1 infectada con baculovirus
productoras
recombinante L1
Esquema de 3 aplicaciones I.M. 3 aplicaciones I.M.
inmunización 0,2,6 meses 0,1,6 meses
Disponibilidad Desde noviembre 2006 Desde abril 2008
en Argentina
Costo en $973/dosis $444/dosis
Argentina Costo total: $2919 Costo total: $1332Eficacia nmu no gén es is I Seguridad
Eficacia • En mujeres naive: 100%
de prevención de CIN1/2
por HPV de los genotipos
gén es is incluídos en las vacunas
I nmu no
• En mujeres HPV+: Sin
efecto terapéutico sobre
el HPV preexistente, pero
Seguridad 100% de prevención de
CIN2 por otros genotipos
incluídos en las vacunas
• En la vacuna bivalente se
observó cierto grado de
protección cruzada para
HPV 45 y 31Eficacia
nmu no gén es is • Alta inmunogénesis:
I
99.1-100 % de
seroconversión en las
diferentes poblaciones
Seguridad estudiadas
• Títulos de anticuerpos
permanecieron
relativamente estables
por la duración del
seguimiento (7 años)
• Los modelos sugieren
protección duraderaEficacia
nmu no gén es is
I
• En general fueron bien
toleradas
Seguridad
• Hubo unos pocos casos
graves posiblemente
relacionados a la vacuna
• Según FDA, sobre 16
millones de dosis se
reportaron 9.746 efectos
adversos que incluyen
fiebre, mareos y desmayos
(6% graves)Indicaciones para la vacunación
• Para máximo
NO usar beneficio
con fines
se debe inmunizar
terapéuticos
previamente a la
NO evita reaparición
• exposición potencialde
al HPV
HPV en mujeres previamente
infectadasIndicaciones para la vacunación
Según FDA y ACS (American Cancer Society)
• Niñas de 11-12 años (incluso a
partir de los 9 años)
• Adolescentes y mujeres de 13 a 26
años sin inicio de r.sexuales
• No recomendada en mujeres
sexualmente activas por disminución
del beneficio de la vacunación
Juárez Albarrán A. Rev Med Mex Inst Seguro Soc 2008Indicaciones para la vacunación
Según SAGIJ (Sociedad Argentina de Ginecología Infanto -juvenil)
• Niñas de 11-12 años (incluso a
partir de los 9 años)
• Adolescentes y mujeres de 13 a 26
años sin inicio de r.sexuales
• Mujeres sexualmente activas hasta
26 años sin evidencia de infección
por HPV (Pap y colpo normales)
• Se podría considerar en mujeres con
historia previa de infección por
HPV pero sin evidencia actual de la
infección (para prevenir infección
por otros tipos virales)
SAGIJ y col. F.A.S.G.O. Ciencia - Informa (Federación Argentina de Sociedades de Ginecología y Obstetricia). 2008Dos caras de un mismo problema
CONCLUSIONES
La infección por HPV es frecuente
en mujeres jóvenes sexualmente activas
y en la gran mayoría de los casos es
transitoriaCONCLUSIONES
La infección persistente por HPV de alto riesgo
es factor necesario pero no suficiente para el
desarrollo de cáncer de cérvixCONCLUSIONES
Se debe realizar un screening periódico
mediante citología y colposcopía para detectar
lesiones cervicales tempranas y poder
tratarlas previo a su progresiónCONCLUSIONES
Actualmente los estudios virológicos tienen un
rol complementario en el diagnóstico de
infección por HPV, pero se propone su uso en el
screening primario por su alta sensibilidadCONCLUSIONES Las vacunas son profilácticas, no terapéuticas, y el máximo beneficio se obtiene previo al inicio de relaciones sexuales. La vacunación no exime de los controles ginecológicos periódicos
MUCHAS GRACIAS
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