Artículo de revisión - Hepatología
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Artículo de revisión
Protocolo de inmunosupresión en trasplante
hepático: revisión de la literatura
Immunosuppression protocol in liver
transplantation: review article
Esteban González-Domínguez1 , Diego Córdova2 , Paula Abad3 ,Eduardo González4 ,
Camila González 5
, Juan José Cordero 6
, Luis Flores , Hernán Aguirre-Bermeo
7 8
,
Resumen
El trasplante de hígado es el último recurso para el tratamiento de hepatopatías. Para evitar el recha-
zo del injerto se requieren esquemas de inmunosupresión que han ido evolucionando a lo largo de
los años. Se realizó una revisión bibliográfica en la base de datos PubMed sobre las terapias inmu-
nosupresoras disponibles para evitar el rechazo del injerto en el trasplante hepático, los esquemas
utilizados, efectos adversos, interacciones y sus modificaciones desde la fase de inducción hasta el
seguimiento posterior. Se encontró que la inducción habitual es con esteroides o terapia inmunoló-
gica clonal. En el mantenimiento, los inhibidores de la calcineurina son los más utilizados, las dosis
se deben ajustar según sus niveles séricos y la presencia de efectos adversos como nefrotoxicidad o
diabetes. Por otra parte, los inhibidores del mTOR han sido considerados como agentes reductores
del riesgo de recidiva de cáncer hepatocelular. Las características del paciente y sus comorbilidades
(embarazo, insuficiencia renal, diabetes, sepsis, carcinoma hepatocelular) requieren modificar el
tratamiento e individualizarlo.
Palabras clave: trasplante de hígado, inmunosupresión, inmunoterapia, rechazo de injerto, inhibi-
dores, calcineurina, rapamicina, esteroides.
1
Médico, Especialista en Gastroenterología, Hepatología y Trasplante Hepático, PhD en Gastroenterología. Hospital Santa
Inés. Profesor, Facultad de Medicina, Universidad de Cuenca. Cuenca, Ecuador. E-mail: estebanh.gonzalez@ucuenca.edu.ec.
2
Médico General, Universidad de Cuenca. Cuenca, Ecuador.
3
Médica General, Universidad de Cuenca. Cuenca, Ecuador.
4
Médico, Especialista en Cirugía General, Hospital São Francisco de Assis. Belo Horizonte, Brasil.
5
Médica General, Universidad de Cuenca. Cuenca, Ecuador.
6
Estudiante de Medicina, Universidad de Cuenca. Cuenca, Ecuador.
7
Médico, Especialista en Cirugía General y del Aparato Digestivo, MSc en Trasplantes. Hospital Santa Inés. Cuenca, Ecuador.
8
Médico, Especialista en Medicina Intensiva, PhD en Medicina Interna y Ventilación Mecánica. Hospital Santa Inés. Profesor,
Facultad de Medicina, Universidad de Cuenca. Cuenca, Ecuador.
Conflicto de interés: los autores declaran que no tienen conflicto de interés.
Hepatología 2022;3:40-56. https://doi.org/10.52784/27112330.147.
Recibido el 25 de agosto de 2021; aceptado el 22 de noviembre de 2021. Editora Médica Colombiana S.A., 2022©.
40Abstract
Liver transplantation is the last option for the treatment of liver disease. Immunosuppression schemes
are required to avoid graft rejection, which have evolved over the years. A literature review was
carried out in PubMed on the immunosuppressive therapies available to avoid graft rejection in liver
transplantation, as well as on the schemes used, adverse effects, interactions and their modifications
from the induction phase to subsequent follow-up. The usual induction was found to be with steroids
or clonal immune therapy. In maintenance, calcineurin inhibitors are the most widely used, and their
doses should be adjusted according to their serum levels and the presence of adverse effects such
as nephrotoxicity or diabetes. On the other hand, mTOR inhibitors have been considered to reduce
the risk of hepatocellular cancer recurrence. The characteristics of the patient and their comorbidities
(pregnancy, kidney failure, diabetes, sepsis, hepatocellular carcinoma) require modification and
individualization of the treatment.
Keywords: liver transplant, immunosuppression, immunotherapy, graft rejection, inhibitors, calcineu-
rin, rapamycin, steroids.
Introducción de rechazo son controlados con el aumen-
to de la dosis de tacrolimus o administra-
El trasplante hepático está indicado para ción de bolos de corticoides, sin embargo,
el tratamiento de la falla hepática aguda, la inmunosupresión puede estar afectada
la insuficiencia hepática crónica, la cirrosis por distintas comorbilidades, siendo ne-
hepática y los disturbios metabólicos que cesario valorar la mejor terapia inmunosu-
son potencialmente corregibles mediante presora de manera individual. El objetivo
este medio [1,2], por lo tanto, es el úni- de esta revisión consiste en indagar sobre
co manejo definitivo para pacientes con las terapias inmunosupresoras disponibles,
enfermedad hepática cuyo tratamiento far- los efectos adversos, y las modificaciones
macológico no es eficiente, o en el caso desde la fase del trasplante hasta el segui-
del carcinoma hepatocelular (CHC) como miento posterior.
coadyuvante de las diferentes opciones o
como terapia definitiva. Los medicamentos Metodología
inmunosupresores modulan la respuesta del
sistema inmune y tienen por objetivo preve- Se realizó una búsqueda bibliográfica en
nir o revertir el rechazo del injerto. PubMed sobre inmunosupresión en tras-
plante hepático según el esquema que se
Es de fundamental importancia buscar el observa en la figura 1. Se utilizaron los
equilibrio entre la máxima efectividad para siguientes términos MeSH: (inmunosuppres-
evitar el rechazo y obtener una supresión sion OR therapy, anti-rejection OR antire-
del sistema inmune que mantenga el control jection therapy) AND (liver transplantation,
contra infecciones y neoplasias, evitando a OR transplantation, liver OR liver transplan-
la vez la toxicidad directa de los agentes tation OR transplantation, liver graftings OR
inmunosupresores. Como consecuencia de hepatic transplantation OR transplantation,
la evolución de los protocolos de inmunosu- hepatic). Se incluyeron todas las revisiones
presión, la incidencia del rechazo agudo sistemáticas, los metaanálisis y los estudios
del injerto ha disminuido progresivamente clínicos aleatorizados, más 3 artículos de
[3]. Actualmente, la mayoría de los casos la lista de referencias.
Volumen 3 | Número 1 | Ene-Jun 2022 41|González-Domínguez E, Córdova D, Abad P, González E, González C, Cordero JJ, Flores L, Aguirre-Bermeo H
PubMed Criterios de exclusión Inhibidores de la calcineurina (ICN)
8.123 artículos
y Duplicados Son los principales medicamentos utilizados
y Otros tipos de estudios en la terapia de inmunosupresión para la
y Estudios que no fueran en conservación del trasplante hepático. Co-
humanos rresponden a la ciclosporina y al tacrolimus.
y Menores de 18 años
y Idioma diferente a español Ciclosporina
o inglés
Es un potente inmunosupresor utilizado en
y 127 revisiones
sistemáticas trasplantes de órganos sólidos desde la
y 31 metaanálisis década de los 70 [4]. Su acción depen-
y 208 estudios
de de la formación de un complejo con su
clínicos aleatorizados receptor ciclofilina que inhibe la actividad
de la fosfatasa calcineurina, resultando en
No se ajustaban a la la inhibición de la expresión de genes de
temática (n=314) proteínas nucleares involucradas en la ac-
tivación celular y en la formación del linfo-
52 artículos
cito T citotóxico [4]. Como resultado, se
3 artículos de la lista de inhibe la producción de citocinas como la
referencias interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4) y
el interferón-γ (IFN-γ) [5].
55 artículos
La ciclosporina es absorbida en el yeyuno
Figura 1. Diagrama de flujo de búsqueda de y ampliamente distribuida por la sangre,
la información. con un pico de concentración en el plasma
entre 3 a 5 horas posterior a su adminis-
tración. En la sangre se concentra en los
eritrocitos en un 41% a 58%, en el plasma
Medicamentos inmunosupresores 33% a 47%, en los leucocitos 5% a 12%,
y en los linfocitos 9%. En el plasma, apro-
Los avances en la terapia de inmunosu- ximadamente el 90% se une a proteínas,
presión han reducido la tasa de rechazo principalmente lipoproteínas, teniendo una
agudo, y a pesar de sus efectos adversos, vida media de 18 horas. La eliminación es
han aumentado la supervivencia después predominantemente biliar, y en apenas un
del trasplante hepático. Uno de los fárma- 6% es excretada por la orina.
cos más importantes son los inhibidores de
la calcineurina (ICN), los cuales se convir- Tacrolimus
tieron en la primera línea de tratamiento
en la mayoría de los centros de trasplante. También conocido como FK506, tiene la
Actualmente se reducen gradualmente los propiedad de inhibir la actividad de la
glucocorticoides, y tacrolimus se utiliza a calcineurina, uniéndose a una proteína
largo plazo; no obstante, entre sus efectos inmunofilina, la FK506-binding protein 12
menos deseados están la nefrotoxicidad y (FKBP12), interfiriendo en la vía de traduc-
el desarrollo de neoplasias malignas de ción de la señal de inmunoactivación de
novo. A continuación se explican los gru- las células T [6]. Fue introducido como
pos más importantes de inmunosupresores agente inmunosupresor en el inicio de la
con sus interacciones y efectos adversos. década de los 90, e inicialmente ideado
42 Protocolo de inmunosupresión en trasplante hepático: revisión de la literaturapara trasplante de hígado [4,7]. Su efecto y diabetes mellitus, todos ellos efectos ad-
in vitro es 10 a 100 veces mayor que la versos bastante comunes. La diabetes es
ciclosporina, y por lo tanto, su nivel sérico más frecuente con tacrolimus, mientras que
terapéutico es aproximadamente 20 ve- la hipertensión y la dislipidemia son más
ces menor [8]. Su biodisponibilidad oral comunes con ciclosporina [4,12]. Otro
es variable (5% a 67%), siendo la mejor efecto, aunque menos probable, es la hi-
absorción en condiciones de ayuno. Sin perpotasemia.
embargo, su eficacia por vía oral (VO) es
mayor que la ciclosporina, por lo que se Un importante aspecto que debe ser re-
ha convertido en el ICN más utilizado en saltado con los ICN es su relación con el
los protocolos de inmunosupresión, gene- factor-ß transformador de crecimiento (TGF-
ralmente en combinación con corticoides ß), una citocina que estimula la fibrosis y
[9,10]. Su uso ha favorecido la disminu- el crecimiento tumoral por aumento de la
ción progresiva de la incidencia del recha- transcripción, especialmente ante el uso
zo agudo al injerto, así como también ha en conjunto de los ICN, con una mayor
permitido revertir este rechazo mediante el posibilidad de recurrencia de CHC o sur-
incremento de su dosis o por la administra- gimiento de enfermedad linfoproliferativa
ción de bolos de corticoides [11]. postrasplante.
• Interacciones medicamentosas Inhibidores de mTOR (ImTOR)
Algunos medicamentos a través de su inte- Everolimus (EVR)
racción con el citocromo P450, aumentan
los niveles sanguíneos de los ICN, tales Es un inhibidor de mTOR (del inglés, Mam-
como antibióticos (claritromicina, eritromici- malian Target of Rapamycin) ampliamente
na, azitromicina), antifúngicos (itraconazol, usado en el trasplante renal, sin embargo,
ketoconazol, voriconazol, clotrimazol), blo- hace pocos años recibió la aprobación de
queadores de canales de calcio (verapa- la FDA (del inglés, Food and Drug Admi-
milo, diltiazem, nifedipino), y otros como nistration) para ser usado en la profilaxis
metoclopramida, amiodarona, cimetidina del rechazo en el trasplante hepático [4].
e inhibidores de la bomba de protones Asimismo, es un derivado del 2-hidroxietil
(IBP). Por el contrario, otros medicamentos del sirolimus que tiene efectos antiprolifera-
disminuyen los niveles de los ICN, entre tivos e inmunosupresores. Al igual que los
ellos, antibióticos (rifambutina, rifampicina) ICN, también se une a la proteína FKBP12
y anticonvulsivantes (carbamazepina, feno- (reguladora del crecimiento celular), y pos-
barbital y fenitoína). teriormente a mTOR para bloquear la tra-
ducción de la señal asociada a la quinasa
• Efectos adversos p70S [6], que es clave en la transducción
de las señales que llevan a la síntesis del
Los ICN poseen efectos tóxicos, muchos de ADN [12]. Este mecanismo resulta en la
ellos dependientes de la dosis. Un impor- interrupción del ciclo celular entre las fases
tante efecto adverso es la nefrotoxicidad, G1 a S [12,13]. Asimismo, la inhibición
registrándose insuficiencia renal crónica de mTOR bloquea las funciones de los lin-
en cerca del 20% de los trasplantados focitos T CD4+ y CD8+, la activación de
de hígado en 5 años. Puede presentarse monocitos, y la proliferación y diferencia-
agitación, confusión con alucinaciones o ción de las células B [12]. A diferencia de
psicosis, hipertensión arterial, dislipide- los ICN, no interfieren con la apoptosis de
mia, hiperpotasemia, acidosis metabólica las células T.
Volumen 3 | Número 1 | Ene-Jun 2022 43|González-Domínguez E, Córdova D, Abad P, González E, González C, Cordero JJ, Flores L, Aguirre-Bermeo H
Además de lo mencionado, los ImTOR ac- cantidad de grasa. Cerca del 80% de
túan de manera sinérgica con los ICN, ya su eliminación ocurre en la bilis y 5% en
que estos últimos actúan en la fase precoz la orina, siendo esta útima casi 20% ma-
y se complementan con la acción en la yor en pacientes de raza negra. Su vida
fase tardía del EVR [14]; por lo tanto, dosis media es aproximadamente de 30±11 h
reducidas de ICN sumadas a EVR pueden (rango 19-53), teniendo un tiempo de es-
ser utilizadas para obtener un efecto inmu- tabilización sanguínea de 4 días. Es me-
nosupresor más potente, al permitir la pre- tabolizado en el hígado por el citocromo
vención de un rechazo agudo del injerto, P450, por lo que fármacos que inhiben o
reduciendo a la vez sus efectos adversos y compiten con este sistema, por ejemplo, la
posibilitando la preservación de la función azitromicina y los IBP, pueden reducir su
renal del paciente trasplantado. El plantea- depuración, ocasionando aumento de sus
miento de la asociación debe ajustarse de niveles séricos [23].
acuerdo a los niveles séricos. EVR debe ser
administrado a partir de los 30 a 60 días • Efectos adversos
del postoperatorio, debido a los efectos
que tiene en la cicatrización, tasas de her- Los efectos adversos son dependientes de
nia incisional y linfocele; sin embargo, es- la dosis e incluyen dislipidemia, trombo-
tudios recientes reportan que a bajas dosis citopenia, anemia y leucopenia. No oca-
se minimizan estos efectos [15]. sionan neurotoxicidad, nefrotoxicidad o
diabetes. El efecto colateral más común es
Por otra parte, los ImTOR reducen la expre- la dislipidemia (hipercolesterolemia y/o hi-
sión del receptor del factor de crecimiento pertrigliceridemia), afectando entre el 23%
epitelial (EGFR) y su señalización, así como al 31% de los pacientes, lo cual puede
también inhiben la producción del factor ser controlado con el uso de estatinas.
de crecimiento del epitelio vascular (VEGF) Otros efectos adversos incluyen retardo
[16,17], lo que confiere a estos agentes en la cicatrización, hernias incisionales,
propiedades antineoplásicas. úlceras orales, rash cutáneo, proteinuria,
edema, dolores articulares, diarrea, náu-
Estudios clínicos sugieren que la inmunosu- seas, infecciones urinarias y neumonías.
presión por ImTOR puede reducir la recidi- La proteinuria en particular, puede ser mo-
va de CHC en el postrasplante [18-21]. tivo para descontinuar el tratamiento por
No obstante, en otro estudio clínico alea- el riesgo de un síndrome nefrótico, en es-
torizado doble ciego, no se encontró una pecial en pacientes con proteinuria basal
mejora en la sobrevida de los pacientes con valores >800 mg/día previa al trata-
con CHC avanzado que usaron EVR [22]. miento, en quienes no se aconseja su uso
A pesar de que varios centros de trasplan- [15,24,25].
te ya están utilizando los ImTOR en sus
protocolos para los receptores con CHC Esteroides
[13], todavía faltan más estudios clínicos
prospectivos controlados y aleatorizados Los esteriodes se han utilizado de forma
para la comprobación de la efectividad permanente en el trasplante hepático con
en este subgrupo. el fin de prevenir el rechazo agudo, y son
comúnmente administrados como terapia
El EVR es rápidamente absorbido por vía de inducción, no obstante, con la intro-
oral, alcanzando el pico de concentración ducción de otros agentes inmunosupreso-
entre 1 a 2 horas, pudiendo ser retardada res como los ICN, su uso ha venido dismi-
su absorción por alimentos con elevada nuyendo [26].
44 Protocolo de inmunosupresión en trasplante hepático: revisión de la literaturaPara el tratamiento del rechazo agudo glaucoma. Por ello, en la mayoría de los
del injerto son administrados en altas do- esquemas son utilizados únicamente en los
sis en bolos. Los más utilizados son metil- primeros meses del postoperatorio.
prednisolona, prednisolona y prednisona
[26,27]. Su amplio uso es determinado Agentes antimetabolitos
por sus efectos antiinflamatorios e inmu-
nomoduladores, al unirse a los receptores Azatioprina
de glucocorticoides, que influyen en la
transcripción genética y producción de ci- Fue incorporada en los esquemas de inmu-
tocinas proinflamatorias, resultando en una nosupresión en la década de 1960 [28].
disminución de la respuesta inflamatoria La azatioprina es un derivado imidazólico
por la reducción de IL-1, IL-2, IL-6, IFN-γ y de la 6-mercaptopurina, que como análo-
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) [5]. go de las purinas y al ser incorporado en
Sin embargo, estos efectos traen consigo la replicación del ADN, bloquea su ruta
toxicidad severa y numerosos efectos ad- sintética, lo que afecta directamente el ci-
versos, lo cual ha tenido como resultado clo celular de los linfocitos [29].
variaciones en la forma de administración.
Entre ellas, se ha reducido drásticamente Posterior a su administración es bien ab-
la dosis inicial de esteroides durante las sorbida por el tracto gastrointestinal. Tiene
primeras semanas postrasplante, e incluso una vida media reducida (cerca de 3 ho-
muchos centros evitan su uso después de ras), sin embargo, sus metabolitos perma-
los primeros 6 meses. Adicionalmente, se necen activos por largo tiempo, permitien-
considera que la utilidad de los esteroides do ser administrada cada 12 a 24 horas.
es mayor para evitar el rechazo agudo
que para los casos de rechazo tardío o • Interacciones medicamentosas
crónico, y aún se consideran como la pri-
mera línea de tratamiento en la mayoría Entre los principales fármacos que interac-
de los centros de trasplante para el recha- túan con la azatioprina se incluyen el alo-
zo agudo [26,27]. purinol, el cual inhibe la xantina oxidasa y
aumenta el riesgo de mielotoxicidad, y los
Como meta en el esquema inmunosupresor, inhibidores de la enzima convertidora de
idealmente se deben dejar de utilizar des- angiotensina (IECA).
pués de 3 a 6 meses postrasplante debido a
la severidad de los efectos adversos, sin em- • Efectos adversos
bargo, en los casos de pacientes trasplanta-
dos por hepatitis autoinmune o en aquellos La mielosupresión dependiente de la dosis
con historia previa de rechazo severo, se es el efecto tóxico más grave, causa leuco-
considera que puede ser útil sostener el uso penia y trombocitopenia [4]. Otros efectos
indefinido de prednisona a dosis bajas [26]. son colestasis, pancreatitis, enfermedad he-
pática venooclusiva, alopecia y fragilidad
• Efectos adversos dérmica. Otros menos frecuentes son el car-
cinoma espinocelular y hepatotoxicidad.
Presentan efectos secundarios indeseables,
tales como hipertensión, retención de agua Derivados del ácido micofenólico
y sodio, diabetes, dislipidemia, retraso del
crecimiento, osteoporosis, acné, altera- El micofenolato de mofetilo (MMF) y el mi-
ciones del comportamiento, inestabilidad cofenolato de sodio (MFS) son profármacos
del humor, cuadros psicóticos, cataratas o del ácido micofenólico (MPA). Actúan como
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inhibidores de la enzima inosina monofosfa- 20% al 40% de los pacientes. También
to deshidrogenasa (IMPDH), necesaria para se describe neutropenia grave (neutrófilos
sintetizar la guanosina, un nucleótido impres-plante. Generalmente es administrada en el da en los primeros meses postrasplante, y
periodo intraoperatorio, como opción para la de mantenimiento, que suele durar toda
la terapia de inducción con inmunosupre- la vida [26]. Lo que se espera de la terapia
sores o para el tratamiento del rechazo en inmunosupresora es evitar episodios de re-
pacientes corticorresistentes [11,36]. chazo, mejorar la sobrevida, así como tam-
bién, la calidad de vida. Las dosis de los
Anticuerpos antirreceptores de IL-2 principales fármacos de los esquemas inmu-
nosupresores se especifican en la tabla 1.
Basiliximab, un anticuerpo monoclonal an-
tirreceptor de IL-2, es muy utilizado en la Esquema de inducción
terapia de inducción para trasplante renal,
además, diversos estudios encontrados en La terapia doble con esteroides e ICN es
la literatura comprueban su eficacia en la considerada la terapéutica inicial en el
terapia de inducción postrasplante hepáti- trasplante hepático, con incidencia de re-
co [29,34,36]. chazo del 35% al 50%, y sobrevida de
los pacientes del 80% al 90% en el pri-
Anticuerpo anticélulas B mer año postrasplante. Sin embargo, los
efectos secundarios de la inmunosupresión
Rituximab es un anticuerpo monoclonal qui- (riesgo de infección oportunista y neopla-
mérico murino-humano, que se une específi- sias de novo), la posibilidad de recidiva
camente al antígeno de membrana CD20, de hepatitis B y hepatitis C, y los efectos
expresado en los linfocitos pre-B hasta los adversos a largo plazo, determinan una
linfocitos B maduros, más no en células elevada morbilidad y son causas frecuen-
progenitoras, células pro-B, ni plasmocitos. tes de mortalidad [39,40].
Este fármaco permite iniciar reacciones in-
munológicas que median la lisis de células Los esteroides utilizados en el intraoperato-
B. Los posibles mecanismos para la lisis ce- rio con dosis basal (tabla 1), se recomien-
lular son la citotoxicidad dependiente del dan reducir progresivamente hasta alcan-
complemento, la citotoxicidad celular de- zar un retiro completo entre los 3 meses
pendiente de anticuerpos y la inducción de y 1 año postrasplante. En los pacientes
apoptosis. Rituximab viene siendo utilizado trasplantados por cirrosis debida a hepa-
para el tratamiento del rechazo hiperagu- titis C, se puede considerar la opción de
do y agudo mediados por anticuerpos en mantener el esteroide solo por los primeros
trasplantes renales y hepáticos [37,38]. 6 meses, con la intención de minimizar los
daños de la recidiva de la hepatitis C.
Esquemas de inmunosupresión
Para la prevención del rechazo agudo del
Es necesario que exista un equilibrio entre injerto, en los casos de insuficiencia re-
el régimen ideal de inmunosupresión para nal donde se desea retardar el inicio de
prevenir el rechazo y la necesidad de mi- los ICN debido a que inducen una mayor
nimizar la dosis de los fármacos, con el fin inmunosupresión por desencadenar una re-
de prevenir los efectos adversos. También ducción de los linfocitos T, una alternativa
se han creado estrategias dirigidas a la sería la administración de ATG. En el caso
protección renal que muestran beneficios de basiliximab como terapia de inducción,
si se introducen temprano en el primer año este ha demostrado una menor proporción
después del trasplante. Los esquemas de de episodios de rechazo agudo a los 6 y 9
tratamiento se dividen en dos fases; la de meses postrasplante [34]. Existe evidencia
inducción, que generalmente es administra- de que la adición de basiliximab a la triple
Volumen 3 | Número 1 | Ene-Jun 2022 47|González-Domínguez E, Córdova D, Abad P, González E, González C, Cordero JJ, Flores L, Aguirre-Bermeo H
Tabla 1. Dosis de fármacos inmunosupresores en trasplante hepático.
Fármaco Dosis Comentario
Inducción: metilprednisolona
500 mg a 1g IV
Se debe reducir la dosis gradualmen-
Esteroides Mantenimiento: prednisona te hasta el 3er mes de mantenimiento
20 mg/día durante 1 mes y luego se
reduce a 5 mg c/mes
Inducción: 1 a 1,5 mg/kg/día
por 3 días
ATG -
Rechazo: 1 a 1,5 mg/kg/día
por 2 a 14 días
Inducción: 20 mg IV en el día 0
Basiliximab -
y 4 postrasplante
Mantenimiento: 0,1 a 0,3 mg/kg/día
Tacrolimus Ajuste nivel sérico C0 (tabla 2)
c/12h
Mantenimiento: 12 a 15 mg/kg/día
Ciclosporina Ajuste nivel sérico según C0 y C2
c/12h
Everolimus*,Ϯ Mantenimiento: 1 mg VO c/12h Ajuste nivel sérico 3 a 8 ng/mL
Azatioprina* Mantenimiento: 1 a 2 mg/kg por día -
* Tratamiento combinado.
Ϯ
Iniciar terapia 30 a 60 días postrasplante.
C0: concentración predosis; C2: concentración a las 2 horas después de la administración;
ATG: globulina antitimocítica.
inmunosupresión de mantenimiento, mejora eventos adversos entre los antagonistas de
la eficacia de la terapia, reduciendo la inci- IL-2, comparados con ATG policlonales (RR
dencia de episodios de rechazo agudo, sin 0,23; IC95% 0,09-0,93). Los autores aler-
aumentar los efectos adversos [33]. Puede tan de la baja calidad de los estudios clí-
ser la alternativa más apropiada para pa- nicos aleatorizados, con un elevado riesgo
cientes con insuficiencia renal previa o alta de sesgo, debido al pequeño número de
posibilidad de desarrollarla en el postope- estudios disponibles, pobre calidad meto-
ratorio del trasplante. dológica y muestra limitada [42].
Una revisión sistemática que comparó la te- Esquema de mantenimiento
rapia de inducción entre ATG y corticotera-
pia, no identificó diferencias significativas Los ICN, ciclosporina y tacrolimus, conti-
en cuanto a mortalidad, rechazo, recidiva núan siendo los principales fármacos en el
de infecciones y complicaciones [41]. Por esquema de inmunosupresión eficaz para
otra parte, otro estudio realizó un análisis evitar el rechazo. Para minimizar el efecto
comparativo entre los tipos de anticuerpos, adverso de su uso crónico, se busca aso-
y no se identificaron diferencias significa- ciar y reducir la dosis de estos agentes
tivas. Sin embargo, hubo menor tasa de con otros inmunosupresores de diferentes
48 Protocolo de inmunosupresión en trasplante hepático: revisión de la literaturaclases, tales como MMF o MFS, EVR y/o recidiva y complicaciones. El riesgo de re-
esteroides [43,44]. La justificación para cidiva del CHC en pacientes trasplantados
la adición de los derivados del MPA es demostró ser dependiente de la dosis de
permitir una reducción de la exposición a los ICN [52-54], ya que estos tienen efec-
los ICN, preservando así la función renal tos proliferativos de células malignas por
[32,45]. un aumento de la angiogénesis y la inva-
sión de células cancerígenas [55].
Un metaanálisis determinó que el tacrolimus
es superior a la ciclosporina en mejorar la El orden terapéutico para el control del
sobrevida del paciente y del injerto, y en postrasplante hepático inicia con tacroli-
prevenir el rechazo agudo después del tras- mus como terapia de elección, a dosis de
plante de hígado. No obstante, el tacroli- 0,1 a 0,3 mg/kg/día cada 12 horas VO
mus aumentó el riesgo de diabetes [46]. o vía sonda nasogástrica (VSN), siendo
necesario monitorear sus niveles séricos
Algunos centros de trasplante utilizan es- dependiendo del tiempo (tabla 2). Las al-
quemas de inmunosupresión libre de es- ternativas al tacrolimus son la ciclosporina
teroides, mediante una monoterapia con y la corticoterapia. La administración oral
tacrolimus [47]. En una revisión de 2014 de ciclosporina debe regularse según la
se concluyó que la sustitución de esteroides evaluación C0 o C2 (tabla 2) antes de la
por otros agentes inmunosupresores o mo- administración del medicamento, de acuer-
noterapia con tacrolimus después de dos do a los niveles séricos.
semanas de esteroides, son alternativas
propuestas para minimizar los efectos ad- La terapia puede ser individualizada de-
versos de los esteroides [48]. pendiendo del tipo de paciente, ya sea
tipo alfa, alfa autoinmune, no alfa y beta
Las evidencias de tres estudios aletoriza- (tabla 3), con la intención de maximizar el
dos indican que el uso de everolimus, beneficio y disminuir los efectos adversos
asociado a dosis reducida de tacrolimus, en el paciente.
tiene un beneficio en la función renal de
pacientes trasplantados de hígado des- Inmunosupresión en casos especiales
pués del primer al tercer año de segui-
miento [49-51]. El inicio de esta medi- Consiste en terapias alternativas a la tra-
cación se recomienda aproximadamente dicional, recomendadas ante comorbilida-
4 semanas posterior al trasplante [49]. des o efectos secundarios especiales del
El nivel sérico de EVR es de fundamental paciente inmunosuprimido tras el trasplante
importancia para la eficacia del fármaco, hepático (tabla 4). Estas buscan reducir la
más que la dosis ingerida por el paciente dosis de ICN, para disminuir sus efectos
trasplantado; por lo tanto, la monitoriza- adversos.
ción terapéutica es necesaria. Estudios en
trasplantados de riñón indican que niveles Inmunosupresión en el rechazo agudo
séricos de EVR mantenidos alrededor de
8 ng/mL, combinados con ICN a dosis La primera medida terapéutica a ser adop-
reducidas, preservan la eficacia para pre- tada es aumentar el inmunosupresor de
venir el rechazo del injerto. base hasta obtener una respuesta favora-
ble, con el objetivo de reducir las enzimas
En cuanto a los pacientes con CHC, se hepáticas o mejorar los hallazgos histológi-
pueden utilizar los ImTOR, los cuales han cos de rechazo agudo. Se recomienda la
demostrado que disminuyen el riesgo de siguiente secuencia de alternativas:
Volumen 3 | Número 1 | Ene-Jun 2022 49|González-Domínguez E, Córdova D, Abad P, González E, González C, Cordero JJ, Flores L, Aguirre-Bermeo H
Tabla 2. Niveles sanguíneos de tacrolimus y ciclosporina de acuerdo al tiempo postrasplante.
Tiempo postrasplante Nivel sanguíneo C0 Nivel sanguíneo C2
(meses) (ng/mL) (ng/mL)
Tacrolimus
0-3 8-12 -
3-6 7-10 -
>6 5-7 -
Ciclosporina
0-3 200-300 800-1.200
3-6 150-200 600-1.000
6-12 120-150 600-800
>12 80-120 400-600
C0: concentración predosis; C2: concentración a las 2 horas después de la administración.
1. Bolo de 500 mg a 1 g de metilpreniso- Tiempo de tratamiento
lona, que puede ser o no repetido.
La terapia de inmunosupresión es con-
2. Cuando es posible, aumentar la dosis tinua para todos los pacientes trasplan-
de los ICN, con la finalidad de alcanzar tados de hígado [56]. La intensidad de
niveles sanguíneos en el límite superior. la inmunosupresión y los medicamentos
3. Para mantenimiento posrechazo, se tie- utilizados serán definidos conforme a la
ne como opción MPA o ImTOR. En caso evolución y a la reacción inmunológica
de resistencia se recomienda timoglobulina al injerto. Una de las complicaciones
1,5/ng/kg/día durante 3 a 14 días. postrasplante es el surgimiento de neopla-
sias, y en casos de enfermedad linfoproli-
4. En casos de rechazo hiperagudo/ ferativa, el inmunosupresor será reducido
agudo mediado por anticuerpos, existe la en algunos pacientes hasta suspenderlo.
opción de rituximab (hasta 375 mg/m2), La reducción de la dosis deberá ser indi-
asociado a inmunosupresión triple. vidualizada, considerando la gravedad,
estadio de la neoplasia y riesgo de re-
Inmunosupresión en el rechazo crónico chazo [57,58].
Es difícil revertir un cuadro de rechazo que Monitorización
ya evolucionó con ductopenia. En caso de
no presentarse mejoría clínica ni de la bio- El trasplante hepático exitoso requiere un
química, o en ausencia de ductos biliares esquema de atención y cuidado que involu-
en la biopsia hepática, se debe indicar cre un equipo médico, en conjunto con los
retrasplante hepático lo más precozmen- pacientes y familiares, para toda la vida.
te posible para evitar el deterioro clínico Se debe mantener apoyo y vigilancia de la
progresivo. Los resultados del retrasplante adherencia al tratamiento de los pacientes
hepático en el rechazo crónico son acep- trasplantados, principalmente aquellos de
tables en comparación a otras etiologías. la tercera edad.
50 Protocolo de inmunosupresión en trasplante hepático: revisión de la literaturaTabla 3. Terapia inmunosupresora completa en paciente postrasplante hepático.
Inducción Postoperatorio
Tipo de paciente Inmunosupresión basal
Fase anhepática inmediato
Reciclaje de Tacrolimus
corticoterapia
Inicio: 10-12 horas
Metilprednisolona: posteriores al trasplante
• Día 1: 200 mg 80 kg: 2 mg cada 12 horas
• MELD 65 años 500 mg IV corticoterapia
• Infectado Se puede asociar MMF y
mantener terapia triple hasta
el alta
Repetir dosis de Tacrolimus
basiliximab en el día Inicio el día 5 posterior al
4: 20 mg trasplante
Beta
Sin reciclaje de Nivel sérico C0: 5-7 ng/mL
(2 o más criterios)
corticoterapia colectando el 1er C0 en el
• IRA o en Basiliximab 20 mg 1er PO
Metilprednisolona
hemodiálisis Metilprednisolona
20 mg/día IV Disminuir dosis
• DM tipo 2 500 mg IV
hasta tener VO
• >65 años disponible, cambiar Inclusión de:
• MELD >35 para prednisona • MMF a criterio después del
20 mg/día y disminuir día 5, o
5 mg cada semana • EVR a criterio después del
hasta suspender día 30 a 90
MELD: Model for End-stage Liver Disease ; IRA: insuficiencia renal aguda; IV: endovenoso; VO:
vía oral; PO: postoperatorio; C0: concentración predosis; MMF: micofenolato de mofetilo;
EVR: everolimus; DM: diabetes mellitus.
Volumen 3 | Número 1 | Ene-Jun 2022 51|González-Domínguez E, Córdova D, Abad P, González E, González C, Cordero JJ, Flores L, Aguirre-Bermeo H
Tabla 4. Terapia inmunosupresora postrasplante hepático en presencia de comorbilidades.
Caso Terapia Control
ATG*
Basiliximab*
Micofenolato de mofetilo
Insuficiencia renal ICN con EVR
500 mg-1 g VO c/12h
Control sérico de
Creatinina sérica >1,3 mg/dL Micofenolato de sodio 4-6 ng/mL
360-700 mg VO c/12h
EverolimusϮ 1 mg VO c/12h
Diabetes mellitus Ciclosporina -
Terapia triple
Manejo individualiza-
Enfermedad autoinmune Tacrolimus, corticoide y MPA/ do de niveles séricos
azatioprina/EVR
Infecciones graves-sepsis ICN con niveles séricos menores Inicio tardío de ICN
Carcinoma hepatocelular Asociar everolimusϮ 1 mg VO c/12h -
Gestación Corticoterapia, ICN y/o azatioprina -
* Retardar el inicio de inhibidores de calcineurina.
Ϯ
Después de 60 días postoperatorio.
ATG: globulina antitimocítica; VO: vía oral; ICN: inhibidores de la calcineurina; EVR: everoli-
mus; MPA: ácido micofenólico.
Los pacientes son vigilados mensualmen- melanomas. Todos los eventos adversos de-
te en el primer año postrasplante para la ben ser documentados en la historia clínica.
evaluación de los niveles séricos de los
inmunosupresores, la verificación de efec- Conclusiones
tos adversos o infecciosos, y los exámenes
para diagnóstico precoz. En el caso del El adecuado manejo de la inmunidad en el
paciente sin complicaciones clínicas y de paciente con trasplante de cualquier órga-
laboratorio, las visitas médicas y los exá- no sólido es de suma importancia para evi-
menes deberán ser progresivamente espa- tar la reacción inmune contra el injerto, que
ciados. En el segundo año postrasplante, el lleva al declive del procedimiento, y por
acompañamiento ambulatorio puede pasar ende, al fallo terapéutico, pudiendo termi-
a ser trimestral. La evaluación de los nive- nar en la muerte del paciente. Específica-
les séricos de los inmunosupresores y even- mente, valorando el trasplante hepático,
tuales ajustes de las dosis, y el control de existen varios fármacos útiles para reducir
exámenes de sangre y orina para analizar la inmunidad y garantizar la efectividad
la función renal, glicemia y perfil lipídico, de la intervención quirúrgica. En cuanto a
deben ser mantenidos bajo vigilancia y los fármacos utilizados, se han mantenido
documentados en la historia clínica del pa- como primera opción los inhibidores de la
ciente. La tamización y búsqueda de apa- calcineurina, correspondientes a tacrolimus
rición de neoplasias inicia con el examen y ciclosporina; el tacrolimus es principal-
físico, para investigar lesiones sugestivas de mente utilizado en la inducción y manteni-
52 Protocolo de inmunosupresión en trasplante hepático: revisión de la literaturamiento de la inmunosupresión eficaz para 5. Taylor AL, Watson CJ, Bradley JA. Immunosup-
evitar el rechazo. Otros fármacos cuyo uso pressive agents in solid organ transplantation: Me-
varía según la necesidad del paciente o chanisms of action and therapeutic efficacy. Crit
según la consideración del centro de tras- Rev Oncol Hematol 2005;56:23-46. https://
plante, son los agentes antimetabolitos, los doi.org/10.1016/j.critrevonc.2005.03.012.
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ácido micofenólico y anticuerpos de dife- action of tacrolimus (FK506): molecular and cellu-
rentes tipos, destacándose cada uno de lar mechanisms. Ther Drug Monit 1995;17:584-
ellos por tener características significativas. 591. https://doi.org/10.1097/00007691-
Algunas de las alternativas terapeúticas 199512000-00007.
implementadas, no han demostrado ser lo 7. Starzl TE, Todo S, Fung J, Demetris AJ, Venkata-
suficientemente efectivas para ser prescritas ramman R, Jain A. FK 506 for liver, kidney, and
como monoterapia, por lo que se sugiere pancreas transplantation. Lancet 1989;2:1000-
su combinación con los inhibidores de la 1004. https://doi.org/10.1016/s0140-
calcineurina a dosis reducida. Los fárma- 6736(89)91014-3.
cos de terapia inmunológica son eficaces 8. Armstrong VW, Oellerich M. New develop-
tanto para la fase de inducción, como ments in the immunosuppressive drug monitoring
para la del postoperatorio inmediato. Es of cyclosporine, tacrolimus, and azathioprine.
importante reconocer que los efectos ad- Clin Biochem 2001;34:9-16. https://doi.
versos de la terapia inmunosupresora son org/10.1016/s0009-9120(00)00175-2.
frecuentes, por lo tanto, es óptimo llevar a 9. O'Grady JG, Burroughs A, Hardy P, El-
cabo una monitorización regular postras- bourne D, Truesdale A. Tacrolimus versus
plante, con el objetivo de identificarlos de microemulsified ciclosporin in liver transplan-
forma temprana y poder realizar los ajustes tation: the TMC randomised controlled trial.
necesarios a la terapia inmunosupresora, Lancet 2002;360:1119-1125. https://doi.
en pro de evitar un empeoramiento del org/10.1016/s0140-6736(02)11196-2.
paciente. La opción terapéutica será indivi- 10. Burghuber CK, Roberts TK, Knechtle SJ. The cli-
dualizada, mediante un análisis exacto de nical relevance of alloantibody in liver transplan-
las comorbilidades y condiciones presentes tation. Transplant Rev (Orlando) 2015;29:16-22.
en cada caso. https://doi.org/10.1016/j.trre.2014.06.001.
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