CÁNCER DE ÚTERO Y REPRODUCCIÓN. PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD
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CÁNCER DE ÚTERO Y
REPRODUCCIÓN. PRESERVACIÓN DE
LA FERTILIDAD
Bárbara Romero Guadix, Nuria Rodríguez Ruiz, Juan Fontes Jiménez,
Luis Martínez Navarro
CANCER DE CERVIX
Justificación de los programas de preservación de la fertlidad
La incidencia de cáncer de cérvix por debajo de los 35 años es
relativamente baja. En España, el 10-15% de los casos se diagnostican en
edad reproductiva. Sin embargo, se ha producido un aumento significativo de
lesiones preinvasoras (CIN/SIL) en mujeres jóvenes, nulíparas o sin completar
su deseo genésico. Considerando el impacto negativo sobre la fertilidad y
futuros embarazos del tratamiento de estas lesiones, en la actualidad es
posible realizar tratamientos conservadores, eliminando sólo la lesión y
respetando el resto del cérvix. Incluso se ha observado que durante el
embarazo el riesgo de progresión de una lesión de alto grado a cáncer invasor
es mínimo, y el porcentaje de regresión espontánea postparto es alto.
Indicaciones y tipos de tratamiento conservador
Todas las lesiones escamosas premalignas (CIN/SIL) permiten un
tratamiento conservador del cérvix, preservando la fertilidad. La conducta
terapéutica deberá tener en cuenta las características de la paciente (edad,
deseo reproductivo, existencia de otra patología, factores de riesgo), la
dificultad para un adecuado control y seguimiento, las características de la
lesión (severidad, extensión y topografía), así como la experiencia del
ginecólogo y medios disponibles.
La finalidad del tratamiento de estas lesiones es la destrucción o
escisión del tejido afectado con un margen de seguridad, preservando íntegro
el tejido sano adyacente. Así, existen tratamientos destructivos
(termocoagulación, electrocoagulación, criocoagulación y vaporización con
láser de CO2) y tratamientos escisionales (conización con bisturí frío, láser o
asa diatérmica), sin evidencia de que una técnica sea claramente más efectiva
1que otra1. El éxito del tratamiento depende más de la experiencia del cirujano y
de la utilización de un equipo adecuado que de la técnica utilizada.
La eficacia global de estos tratamientos es de un 90% con una tasa de
recurrencia del 5-15% para las diferentes técnicas, sin diferencia entre ellas.
Entre las complicaciones de estos tratamientos que pueden disminuir
teóricamente la fertilidad, se encuentran la estenosis cervical, la disminución de
la cantidad de moco cervical, las alteraciones tubáricas secundarias a una
posible infección postquirúrgica, y la incompetencia cervical (con un aumento
significativo del riesgo de aborto tardío, parto prematuro, bajo peso al nacer y
rotura prematura de membranas). Estas lesiones son más frecuentes con la
conización fría debido al mayor volumen de tejido cervical que se extirpa2.
En el caso del cáncer invasor de cérvix, el tratamiento estándar, en
estadios precoces, es la histerectomía radical o la radioterapia pélvica. La
traquelectomía radical, descrita a finales de los 50 por Aburel y cols por vía
abdominal, posteriormente realizada por Dargent y cols mediante acceso
vaginal, y cada vez más por vía laparoscópica3, se ha convertido en un
tratamiento quirúrgico capaz de erradicar el tumor, con márgenes adecuados
para asegurar la inclusión de toda la carga neoplásica locorregional, sin
comprometer la capacidad reproductiva de la mujer4. Hoy en día, con más de
700 intervenciones descritas en todo el mundo presenta la misma
supervivencia, tasa de recidivas y tasa de complicaciones que las técnicas más
clásicas (evidencia A), y posterior tasa de gestaciones entre el 50-80%5,6,
aunque con una elevada tasa de prematuridad y aborto tardío por
incompetencia cervical. Para minimizar el riesgo de interrupciones prematuras
del embarazo, se recomienda la colocación de un cerclaje preventivo durante el
mismo acto operatorio
Estaría indicada en tumores < 2cm, estadios IA2 (aunque también podría
realizarse en estadios IB y IIA), sin afectación de endocervix, y sin afectación
ganglionar (requiere la comprobación de la indemnidad de las cadenas
linfáticas pélvicas, mediante examen preoperatorio de los ganglios extirpados
por laparoscopia). Con respecto al tipo histológico, se excluyen sarcomas y
tumores de células pequeñas2.
En los casos en los que es precisa radioterapia pélvica, la transposición
ovárica debe ser una opción a tener en cuenta también para preservación de la
fertilidad en estas pacientes7.
2CANCER DE ENDOMETRIO
Justificación de los programas de preservación de la fertlidad
El cáncer de endometrio es una de las neoplasias ginecológicas más
comunes, con una tasa de supervivencia del 80-85% a los 5 años. Hasta el
25% de los casos ocurre en mujeres premenopáusicas (2,5-14,4% < 40
años)8.De este grupo de edad, la mayoría son pacientes con carcinoma bien
diferenciado en etapa temprana, y que aún no han tenido hijos por el retraso
social de la edad de gestación. Además, la obesidad y anovulación crónica,
comunes en las pacientes que acuden a unidades de reproducción, son dos
importantes factores de riesgo para cáncer de endometrio en pacientes
jóvenes9.
El tratamiento conservador para preservar la fertilidad en estas pacientes
no está estandarizado, debido a que no existe suficiente evidencia acerca del
mismo. La selección adecuada de las pacientes y un seguimiento preciso y
estrecho son indispensables para el éxito de esta alternativa de tratamiento10.
Indicaciones y tipos de tratamiento conservador
Las principales indicaciones, aunque basadas en su mayoría en estudios
retrospectivos y casos clínicos expuestos en la bibliografía, son: pacientes
jóvenes con fertilidad no satisfecha, cáncer de endometrio de bajo grado bien
diferenciado, tipo endometrioide, sin evidencia por RMN de enfermedad
miometrial ni metastásica (G1, estadio IA)11 y dispuestas a someterse a un
seguimiento estrecho a largo plazo12,13,14.
El uso de gestágenos es la primera opción para preservación de la
fertilidad en estas pacientes15. Producen diferenciación secretora, inhiben la
función de los receptores de estrógenos y probablemente inhiben la mitosis de
las células endometriales y promueven la apoptosis.
El Acetato de Medroxiprogesterona y el Acetato de Megestrol son los
progestágenos orales más prescritos, aunque aún no se ha establecido cuál es
su dosis óptima. En el tratamiento de la enfermedad recurrente o avanzada se
sugiere el uso de 200 mg/día de Acetato de Medroxiprogesterona como dosis
efectiva. Como tratamiento para preservar la fertildad se ha propuesto el uso de
800 mg/día. En cuanto al Acetato de Megestrol, la dosis varía de 40 a 160 mg
diario o cíclico12,14.
3Existen también estudios en los que se utiliza la Progesterona Natural, a
dosis de 200mg/día, de manera continua o cíclica (del día 14 al 21 de ciclo)16.
El tiempo medio de tratamiento con gestágenos orales en la mayoría de
los casos publicados es de seis meses. Existen casos en la bibliografía
tratados durante 9 y 12 meses y otros muy prolongados, como el de Yahata y
cols17, con una media de 22 meses de tratamiento con Acetato de
Medroxiprogesterona.
En un metaanálisis de Ramírez y cols18, con 27 artículos, incluyendo 81
pacientes; se informa que el porcentaje de respuesta al tratamiento
conservador es del 76%.
En el único ensayo prospectivo realizado hasta el momento, de Signorelli
19
y cols el 55% de los casos de cáncer de endometrio fueron tratados con éxito
con Acetato de Medroxiprogesterona. El tiempo medio de respuesta fue de tres
meses (rango de 1 a 15 meses), con una tasa de recurrencia del 24-36% con
un tiempo medio de recurrencia de 22 meses (rango de 6 a 73 meses).
Entre los efectos secundarios de estos gestágenos administrados por vía
oral se encuentran alteraciones del humor, cefaleas, aumento de peso y
mastalgia20, estando contraindicados en casos con historial de
tromboembolismo, de cáncer de mama o de disfunción hepática.
Una alternativa para disminuir estos efectos secundarios es la vía
intrauterina, en particular, el dispositivo intrauterino liberador de Levonorgestrel
(DIU-LNG), que además podría ser más efectivo para la supresión del
crecimiento de endometrio que el tratamiento oral por la alta concentración
local que libera e inducir una apoptosis directa sobre el endometrio
atípico21,22,23,24.
En la actualidad se han publicado seis casos de cáncer de endometrio
tratados con un DIU-LNG como monoterapia14,21. De ellos, 2 casos alcanzaron
una respuesta completa a los cinco y seis meses, 3 casos tuvieron persistencia
de la neoplasia y finalmente se trataron con histerectomía, con invasión
miometrial en el informe definitivo. Por ello, la experiencia con el DIU-LNG
como monoterapia es muy escasa y se requieren protocolos con mayor número
de pacientes para evaluar esta posibilidad de tratamiento y su efectividad real.
De hecho, hay estudios que no tienen tan claro su efectividad. Un metaanálisis
llevado a cabo en 2010 afirma que el empleo del DIU-LNG induce una mayor
4tasa de regresión de la enfermedad que el uso de gestágenos vía oral25. Por
tanto, se necesitan más estudios que investiguen sobre su uso.
Por ello, algunos estudios investigan el uso de terapias combinadas,
para intensificar la respuesta terapéutica. En el año 2010, Prasong y cols26
informaron el caso de una paciente obesa con síndrome de ovario poliquístico
que al tener persistencia de la enfermedad después de tres meses de
tratamiento con Acetato de Megestrol a dosis de 160 mg/día, inició tratamiento
combinado con un DIU-LNG y Acetato de Megestrol a mayor dosis (480
mg/día) y se obtuvo respuesta completa al noveno mes. Tras ello, la paciente
continuó con Acetato de Megestrol a dosis de 160 mg/día asociado al DIU-
LNG, con seguimiento ecográfico y biopsia endometrial cada tres meses, sin
recurrencia en los 24 meses posteriores a la remisión.
También se ha propuesto el uso de Agonistas de la GnRH e Inhibidores
de la Aromatasa14 por el estado hipoestrogénico que producen; sin embargo,
en pacientes jóvenes, aparecen síntomas climatéricos como bochornos,
sequedad vaginal, disminución de la líbido y síntomas vasomotores, además de
alteraciones en la densidad mineral ósea y el perfil lipídico.
Por último, existen estudios que informan del uso de la histeroscopia en
el tratamiento conservador en pacientes con cáncer de endometrio con buenos
resultados. En el año 2010, Mazzon y cols27, informaron de su experiencia con
seis pacientes a las que realizaron la técnica de tres pasos: resección del
tumor, del tejido adyacente y del miometrio subyacente. Se les siguió con
ecografía transvaginal e histeroscopia con biopsias dirigidas a los 3, 6, 9 y 12
meses, sin evidencia de lesión; además, cuatro de las seis pacientes lograron
un embarazo en este periodo. Ellos sugieren que este método, con una
vigilancia postoperatoria estrecha, puede ser una nueva opción terapéutica
para preservar la fertilidad en las pacientes con adenocarcinoma endometrial
de bajo grado en estadío precoz.
Laurelli y cols28, presentaron en 2011 los resultados obtenidos de un
estudio con 14 pacientes (edad media 38 años, con límites de 26 y 40 años)
con carcinoma endometrial de bajo grado intramucoso, que se trató con la
combinación de resección histeroscópica de la lesión y del tejido subyacente y
Acetato de Megestrol a dosis de 160 mg por vía oral durante seis meses en
seis pacientes y un DIU-LNG durante 12 meses en los ocho pacientes
restantes. Con una media de 40 meses de seguimiento (13–79 meses),
identificaron sólo una paciente con recurrencia a los cinco meses de la
5resección, por lo que se le realizó histerectomía. Se obtuvo un recién nacido
sano de una de tres pacientes que buscaron un embarazo.
Los estudios concluyen que el tratamiento combinado de histeroscopia y
gestágenos puede ser efectivo y seguro en algunas pacientes con carcinoma
endometrial en etapas tempranas y paridad no satisfecha.
Resultados reproductivos y seguimiento
Hasta ahora hay aproximadamente 231 casos con tratamiento
preservador de la fertilidad, de los que hay información disponible de 218
casos, con una tasa de embarazo de 35.6% (78 pacientes de un total de 218).
De estas 78 pacientes, 14 (17.9%) se embarazaron con técnicas de
reproducción asistida12. No hay información acerca de efectos adversos del
tratamiento en los recién nacidos.
El seguimiento de las pacientes con cáncer de endometrio aptas para
tratamiento conservador debe ser cada 4-6 meses, con biopsia de endometrio,
idealmente dirigida por histeroscopia12,14.
En pacientes estrictamente seleccionadas que no responden a la
primera línea de tratamiento y en quienes se ha descartado la evolución de la
enfermedad, puede ofrecerse otra línea de tratamiento con respuesta hasta del
80% de los casos12,14.
En pacientes con respuesta completa (dos biopsias endometriales
consecutivas negativas) se recomienda buscar el embarazo con técnicas de
reproducción asistida, si es necesario, ya que se sabe que éstas no empeoran
el pronóstico de la enfermedad. Estas pacientes se enfrentan a dificultades
para concebir secundarias a la obesidad, el síndrome de ovario poliquístico y la
anovulación crónica. Se recomienda que la concepción sea antes de los tres
meses de finalizar el tratamiento de su enfermedad14,29.
La duración con la que la terapia hormonal es exitosa es desconocida.
Incluso las respondedoras iniciales corren el riesgo de recurrencia, incluyendo
la enfermedad extrauterina. Por tanto, después del parto debe realizarse el
tratamiento quirúrgico radical para evitar riesgos añadidos29.
Existen casos con respuesta completa posterior al nacimiento en los
que se administraron tratamientos prolongados y se logró otro embarazo.
Se estima que una cuarta parte de las pacientes tendrá persistencia de
la enfermedad y hasta una tercera parte recurrencia; son cifras muy elevadas al
6compararlas con el tratamiento convencional, por lo que se debe vigilar de
forma estrecha y ofrecer el tratamiento convencional con histerectomía total
abdominal y toda la rutina estadificadora si hay persistencia de la enfermedad
a los nueve meses o progresión en cualquier momento del tratamiento29.
Problemas asociados a la preservación de la fertilidad
Existen riesgos oncológicos inherentes a un tratamiento incompleto
además del riesgo de un cáncer sincrónico (ej: 25% cáncer de ovario), el
aumento del riesgo de una predisposición genética a la malignidad heredada
(síndrome de Lynch en mujeres jóvenes) y la falta de uniformidad en el
tratamiento médico y la vigilancia30.
En una revisión de mujeres jóvenes con cáncer de endometrio llevada a
cabo por por Gallo y cols31, en 26 de 102 mujeres (25%) se encontraron
tumores epiteliales de ovario coexistentes (23 primarios y 3 metástasis
sincrónicas).
Estos estudios confirman la necesidad de un examen minucioso y la
selección cuidadosa de los pacientes, además de destacar los riesgos
inherentes al manejo conservador de este tipo de cáncer.
Hay al menos cuatro publicaciones29 que reportan el fallecimiento de
cuatro mujeres en las que se implantó un tratamiento preservador de la
fertilidad; las cuatro pacientes tuvieron una respuesta completa en forma inicial.
Una de ellas tuvo recurrencia ocho meses después del nacimiento de un hijo
sano; tres de las recurrencias fueron de afectación peritoneal.
Los resultados desfavorables no siempre son publicados, por lo que se
estima que el número de pacientes que fallecieron al intentar preservar su
fertilidad es mayor de lo que aparece en la bibliografía. Deben tenerse en
cuenta el sesgo de publicación inherente en los estudios analizados, por lo que
los casos de tratamiento con éxito es más probable que se comuniquen y se
publiquen, y por lo tanto, se sobreestime la tasa de éxito.
Sin embargo, no puede probarse que este abordaje fuera la causa de la
muerte o el desenlace aun recibiendo el tratamiento convencional.
CONCLUSIONES
El deseo de mantener el potencial reproductivo de la paciente joven con
cáncer de útero plantea varios desafíos. Los tratamientos conservadores que
existen son eficaces en la mayoría de los casos, pero no están exentos de
7riesgos, destacando el riesgo de un tratamiento incompleto del cáncer o la
posibilidad de existencia de un tumor sincrónico.
Las pacientes deben ser cuidadosamente seleccionadas y ampliamente
informadas sobre las opciones de tratamiento, los riesgos oncológicos, y la
consiguiente necesidad probable de las técnicas de reproducción para
asegurar la concepción.
Por último, no debemos olvidar que el proceso oncológico es el principal
protagonista y la curación del cáncer el primer objetivo a conseguir. Por ello, es
necesaria una actividad multidisciplinar, con estrecha colaboración con el
Oncólogo, y un trabajo protocolizado para conseguir dar evidencia científica a
estas intervenciones.
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