Nuevos biomarcadores en el cáncer de pulmón de células no pequeñas: ponga a prueba sus habilidades
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Nuevos biomarcadores en el cáncer de pulmón de células
no pequeñas: ponga a prueba sus habilidades
http://medscape.org/assessment/nsclc-skills
Nuevos biomarcadores en el CPCNP: ponga a prueba sus habilidades
1. Los siguientes son iniciadores oncogénicos del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con al menos un tratamiento específico
asociado y aprobado por la FDA:
a. Receptor de la tropomiosina cinasa A (TRKA)
b. Homólogo del oncogén viral del sarcoma de la rata de Kirsten (KRAS)
c. Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
d. Cinasa de linfoma anaplásico (ALK)
2. ¿Qué tipo de proteínas codifican los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3?
a. Factores de transcripción
b. Guanosín trifosfato (GTP)
c. Proteína receptora con actividad tirosina cinasa
d. Proteínas de matrices extracelulares
3. ¿Mediante cuál de los siguientes mecanismos han demostrado los genes NTRK actuar como iniciadores oncogénicos en pacientes con CPNP?
a. Fusión genética
b. Mutaciones puntuales
c. Alteración del número de copias
d. Todo lo anterior
4. ¿Qué métodos se utilizan para detectar las fusiones de los genes NTRK?
a. Inmunohistoquímica (IHC)
b. Hibridación in situ con fluorescencia (FISH)
c. Secuenciación de nueva generación (SNG)
d. Todo lo anterior
5. ¿Cuáles de los siguientes métodos pueden utilizarse para identificar al compañero de fusión en la fusión del gen NTRK?
a. IHC
b. FISH
c. SNG
d. Todo lo anterior
6. Para un paciente con diagnóstico reciente de CPCNP metastásico, ¿cuál es el método más eficaz para la identificación de los iniciadores genéticos
susceptibles de tratamiento?
a. Prueba de detección de mutaciones del gen EGFR y de reordenamientos del gen ALK, ya que estos son los iniciadores oncogénicos más
habituales en el CPCNP
b. Prueba de detección de mutaciones del gen EGFR y de reordenamientos del gen ALK y, si el resultado es negativo, prueba de detección de
otros iniciadores mediante SNG
c. Pruebas simultáneas para detectar posibles iniciadores oncogénicos mediante SNG
d. Prueba de detección de fusiones del gen NTRK mediante el kit de IHC para el TRK y, si el resultado es negativo, prueba de detección de otros
posibles iniciadores mediante SNG
7. ¿Cuál es la frecuencia estimada de fusiones del gen NTRK en el CPCNP aproximadamente?
a. 20 %
b. 2 %
c. 0,2 %
d. 0,02 %8. ¿En cuál de los siguientes tipos de cáncer son más habituales las fusiones del gen NTRK?
a. Cáncer de pulmón microcítico
b. CPCNP
c. Carcinoma análogo del secretor mamario
d. Mesotelioma
9. ¿Cuál de los siguientes es un tratamiento aprobado por la FDA para los cánceres positivos para NTRK?
a. Lorlatinib
b. Larotrectinib
c. Crizotinib
d. Vandetanib
10. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones es aplicable al larotrectinib?
a. Solo hay disponibles datos de toxicidad y eficacia para pacientes adultos
b. Para los pacientes adultos hay disponibles datos de toxicidad y eficacia, pero para los pacientes pediátricos solo hay disponibles datos
de seguridad
c. Para los pacientes adultos hay disponibles datos de toxicidad y eficacia, pero para los pacientes pediátricos solo hay disponibles datos
de eficacia
d. Hay disponibles datos de toxicidad y eficacia para pacientes tanto adultos como pediátricos
11. Entre los pacientes con cáncer positivo para NTRK, el índice de respuesta aproximado para el larotrectinib es del:
a. 100 %
b. 80 %
c. 50 %
d. 20 %
e. 5 %
12. Entre los pacientes con CPCNP positivo para NTRK, el índice de respuesta aproximado para el larotrectinib es del:
a. 100 %
b. 75 %
c. 50 %
d. 25 %
e. 5 %
13. Algunos de los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento que presentan los pacientes tratados con el larotrectinib son (Marque todas
las opciones que corresponda):
a. Astenia
b. Mareo
c. Incremento de la alanina aminotransferasa
d. Incremento de la aspartato aminotransferasa
e. Náuseas
14. Para los adultos, la dosis inicial del larotrectinib es de 100 mg por vía oral dos veces al día. Si se requiere una reducción de la dosis del larotrectinib,
la primera modificación de la dosis recomendada es:
a. Reducir la dosis de la mañana a 50 mg y mantener la dosis de la noche en 100 mg
b. Reducirla a 75 mg por vía oral dos veces al día
c. Reducirla a 50 mg por vía oral dos veces al día
d. Reducirla a 100 mg por vía oral una vez al día
15. ¿Para cuál de los siguientes pacientes resultaría pertinente el tratamiento con el larotrectinib? (Marque todas las opciones que corresponda)
a. Un hombre de 72 años con CPCNP metastásico con una fusión SQSTM1-NTRK1 que presenta enfermedad avanzada tras tratarse con
carboplatino, pemetrexed y pembrolizumab
b. Una mujer de 62 años con un nódulo pulmonar periférico de 2 cm sin signos de enfermedad metastásica, cuya biopsia indica CPCNP
con expresión del TRK de acuerdo con la IHC
c. Una mujer de 58 años con CPCNP metastásico con fusión de los genes ETV6-NTRK3; se le diagnosticó recientemente
y no se ha tratado previamente contra el cáncer
d. Un hombre de 45 años con diagnóstico reciente de CPCNP y una mutación del gen NTRK116. ¿Cuáles de las siguientes fusiones de genes somáticos son indicativas de respuesta a la inhibición específica del TRK? (Marque todas las opciones que
corresponda)
a. ETV6-NTRK3
b. LMNA-NTRK1
c. TMP3-NTRK1
d. IRF2BP2-NTRK1
e. Deleción intragénica NTRK2
17. Verdadero o falso: Los inhibidores del TRK han demostrado actividad en las metástasis del CPCNP en el sistema nervioso central (SNC).
a. Verdadero
b. Falso
18. ¿A través de cuál de los siguientes mecanismos podría desarrollar el cáncer positivo para NTRK resistencia al inhibidor del TRK?
a. Reversión de la fusión del gen NTRK a una configuración natural
b. Transformación histológica a un carcinoma microcítico
c. Desarrollo de una mutación del gen EGFR activado
d. Desarrollo de una mutación secundaria en el dominio de la tirosina cinasa, que da lugar a la interferencia estérica de la fijación del inhibidor del TRK
19. A un hombre de 60 años se le diagnostica CPCNP metastásico con fusión TPR-NTRK1 y se le trata con el larotrectinib. Responde bien durante 12
meses, pero desarrolla, a continuación, varias metástasis hepáticas. La biopsia indica CPCNP con fusión TPR-NTRK1, así como con una mutación del
gen NTRK1, lo que da lugar a una mutación de TRKA G595R. La transcendencia de todo ello es que:
a. El cáncer del paciente podría responder al larotrectinib si se aumentara la dosis
b. El cáncer del paciente es resistente a carboplatino/pemetrexed
c. El cáncer del paciente podría responder a un inhibidor del TRK de nueva generación
d. El cáncer del paciente podría responder al entrectinib
20. ¿Cuáles de los siguientes tratamientos han demostrado superar la resistencia adquirida a un inhibidor del TRK de primera generación? (Marque
todas las opciones que corresponda)
a. Ceritinib
b. Alectinib
c. LOXO-195
d. Osimertinib
e. Repotrectinib
Guía de respuestas
1. Respuesta correcta: b
Los genes que codifican estas proteínas pueden experimentar alteraciones genéticas somáticas que dan lugar a proteínas activas esenciales que
actúan como iniciadoras oncogénicas. Los tratamientos destinados a los genes TRKA, EGFR, y ALK se han aprobado específicamente para los cánceres
con alteraciones activadoras en estos oncogenes. A pesar de que KRAS actúa como un iniciador oncogénico importante, ha sido más difícil localizarlo
y no existen tratamientos aprobados por la FDA para este.
2. Respuesta correcta: c
Los genes NTRK1, NTRK2, y NTRK3 expresan la proteína receptora con actividad tirosina cinasa TRKA, TRKB, y TRKC, respectivamente. Las proteínas
receptoras con actividad tirosina cinasa (TRK) relacionadas con la tropomiosina suelen expresarse durante el desarrollo y en algunos tejidos neuronales
adultos. Estas se activan mediante la fijación del ligando, la dimerización y la activación de señales corriente abajo a través de las vías de MAPK, PI3K
y la proteína cinasa C (PKC).[1]3. Respuesta correcta: a Las fusiones compuestas por NTRK1, NTRK2, y NTRK3 y distintos compañeros de fusión son el resultado de un reordenamiento somático que da lugar a una fusión de genes en la estructura de un gen compañero con una porción de NTRK. Los ensayos clínicos con inhibidores específicos de la cinasa indican que las fusiones del gen NTRK actúan como iniciadoras oncogénicas.[2-5] Aún no se ha establecido la función de las mutaciones puntuales ni de las alteraciones del número de copias como iniciadoras oncogénicas clínicamente pertinentes en el CPCNP. 4. Respuesta correcta: d La detección del TRK mediante IHC está vinculada, en el entorno del cáncer, con la presencia de la fusión de genes NTRK. Hechtman et al.[6] notificaron una sensibilidad del 95,2 % y una especificidad del 100 % utilizando el anticuerpo monoclonal EPR17341. La hibridación in situ con fluorescencia (FISH) utiliza un kit de ensayo de rotura para detectar la interrupción del gen NTRK, lo que indica cierto reordenamiento.[2,7] La secuenciación de nueva generación (SNG) se basa en la secuenciación directa de ácidos nucléicos para detectar la fusión.[8] 5. Respuesta correcta: c Solo puede utilizarse la SNG para identificar al compañero de fusión en la fusión del gen NTRK. La fusión del gen NTRK oncogénico presenta un compañero de fusión en 5’ (corriente arriba) y la porción del gen NTRK en 3’ (corriente abajo) que contiene el dominio de la cinasa en su totalidad.[1,9] Se han descrito más de 50 compañeros de fusión en los cánceres positivos para NTRK.[1] Además, se prevé que medien la dimerización, que podría dar lugar a una activación constitutiva del dominio de la TRK cinasa. 6. Respuesta correcta: c Muchos de los iniciadores oncogénicos conocidos son susceptibles de tratamiento con medicamentos aprobados o en investigación. Suelen representar actividades mutuamente excluyentes. Las mutaciones del gen EGFR y los reordenamientos del gen ALK son las alteraciones más habituales susceptibles de tratamiento; las guías recomiendan analizarlas en el momento del diagnóstico. Dada la baja frecuencia de las fusiones del gen NTRK en el CPCNP, no suele recomendarse una prueba inicial de fusión del gen NTRK mediante IHC. 7. Respuesta correcta: c En el CPCNP, las fusiones del gen NTRK solo se producen con una frecuencia estimada del 0,2 %. En un grupo de 4872 pacientes con diagnóstico reciente sujetos a pruebas consecutivas, la frecuencia por lo que respecta a las fusiones de los genes NTRK1, NTRK2, y NTRK3 fue del 0,12 %, 0,02 %, y 0,08 %, respectivamente, que da lugar a un total combinado del 0,23 %.[9] Este estudio también indicó que, en el CPCNP, las fusiones del gen NTRK se producen sin que haya ningún otro iniciador oncogénico simultáneo conocido. 8. Respuesta correcta: c Más del 75 % de los carcinomas análogos del secretor mamario (CASM) se caracteriza por un reordenamiento somático que da lugar a una fusión ETV6-NTRK3.[10] Las fusiones del gen NTRK no se detectan muy frecuentemente (< 1 %) en el cáncer de pulmón microcítico ni en el mesotelioma; la frecuencia en el CPCNP es inferior al 1 %. Debemos ser cautelosos a la hora de verificar la fusión del gen NTRK; un resultado positivo en un ensayo FISH de rotura del gen ETV6 puede ser engañoso en algunos casos, ya que los receptores alternativos de la tirosina cinasa pueden fusionarse con el gen ETV6.[11] 9. Respuesta correcta: b El larotrectinib es un inhibidor selectivo de TRKA, TRKB, y TRKC aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos no resecables o metastásicos que presentan una fusión del gen NTRK sin mutación de resistencia adquirida conocida y sin tratamientos alternativos satisfactorios o que hayan progresado tras el tratamiento.[5,12,13] Se ha autorizado su uso en pacientes con CPCNP con reordenamiento de ALK; el uso del crizotinib se ha aprobado para pacientes con CPCNP con reordenamientos de ALK y ROS1; el vandetinib está autorizado para pacientes con cáncer medular tiroideo. 10. Respuesta correcta: d El larotrectinib se desarrolló para pacientes tanto pediátricos como adultos. En los ensayos de fases I y II necesarios para la aprobación de la FDA, se incluyó a pacientes de tan solo 1 mes de edad. El larotrectinib presenta una eficacia duradera para pacientes tanto pediátricos como adultos. Además, la tolerabilidad entre los pacientes pediátricos es similar a la de los grupos de pacientes pediátricos/adultos combinados.[14-16]
11. Respuesta correcta: b De acuerdo con los datos recopilados como parte de los tres ensayos de fases I y II con pacientes pediátricos y adultos con cáncer positivo para NTRK, el índice de respuesta al larotrectinib fue del 80 % en la cohorte inicial[5] y de 81 % en la cohorte expandida.[16] Se observaron respuestas en todos los pacientes, independientemente de la edad, el tipo de cáncer, el gen NTRK involucrado (NTRK1, NTRK2 o NTRK3) o el compañero de fusión.[5] La mediana del tiempo hasta alcanzar respuesta fue de 1,8 meses; transcurridos 17,6 meses, aún no se ha determinado la mediana de la duración de la respuesta.[16] La duración de la respuesta en los controles de los 6 y los 12 meses fue del 88 % y el 75 %, respectivamente. 12. Respuesta correcta: b De cuatro pacientes con CPCNP y una fusión del gen NTRK incluidos en los ensayos de larotrectinib, tres presentaron respuesta completa o parcial confirmada. El cuarto paciente desarrolló una enfermedad estable prolongada.[17] Aunque se trata de un conjunto de datos escaso, indica que es probable que los CPCNP con fusión positiva del gen NTRK presenten una sensibilidad a la inhibición del gen TRK similar a la de otros cánceres con fusión positiva del gen NTRK. 13. Respuestas correctas: a, b, c, d, e La incidencia de astenia, mareo, incremento de la ALT, incremento de la AST y náuseas de grados 3 o 4 relacionados con el tratamiento en los 207 pacientes tratados con el larotrectinib fue < 1 %, < 1 %, 2 %, 1 % y 1 %, respectivamente. Un 9 % de los pacientes con cáncer positivo para NTRK necesitó una reducción de la dosis; todos mantuvieron la regresión tumoral a pesar de la reducción de la dosis. Menos de un 1 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento con larotrectinib por el desarrollo de EA.[16] 14. Respuesta correcta: b Los pacientes que experimenten EA de grados 3 o 4 deben interrumpir el tratamiento con larotrectinib hasta que se resuelva el EA o se alcancen los valores iniciales o el grado 1. A continuación, se reanuda el tratamiento de acuerdo con la siguiente modificación de la dosis, siempre que la resolución se produzca en un plazo máximo de 4 semanas. Por lo que respecta a la modificación de la dosis, es recomendable reducirla a 75 mg por vía oral dos veces al día; a continuación, reducirla a 50 mg por vía oral dos veces al día; y, por último, a 100 mg por vía oral una vez al día. La semivida del larotrectinib es de 2,9 horas. Este se metaboliza principalmente mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), de manera que se deben realizar cambios por posibles interacciones entre medicamentos.[13] 15. Respuestas correctas: a, c Se recomienda utilizar el larotrectinib en pacientes con CPCNP con una fusión del gen NTRK. Este se puede utilizar como tratamiento de primera línea o tras el tratamiento general inicial[12] (supuestos a y c). Aún no se ha establecido la función del larotrectinib en las fases iniciales del CPCNP; el abordaje adecuado para el supuesto b es la resección quirúrgica u otro tratamiento local. Aún no se ha establecido la función del larotrectinib en los cánceres con mutaciones puntuales del gen NTRK, por lo que no sería un tratamiento adecuado en el supuesto d. 16. Respuestas correctas: a, b, c, d Tanto a como b, c y d indican una fusión del gen NTRK previamente notificada, así como un compañero para la mediación de la dimerización.[1] Se han observado respuestas para entrectinib y larotrectinib, con independencia del compañero de fusión.[4,5] Una deleción intragénica en cualquiera de los genes NTRK no indica respuesta a la inhibición del TRK específica.[9] 17. Respuesta correcta: a Se ha observado actividad de los inhibidores del TRK en el CPCNP con fusión positiva del gen NTRK y metástasis en el SNC tanto con el entrectinib[2,4] como con el larotrectinib.[16] Además, estos inhibidores del TRK redundan en actividad en los tumores primarios del SNC.[4,18] 18. Respuesta correcta: d La secuenciación del ADN de cánceres con fusión positiva del gen NTRK y resistencia al larotrectinib o entrectinib da lugar al mantenimiento de la fusión del gen NTRK original y la posibilidad de mutación secundaria en el dominio de la tirosina cinasa, que da lugar a la interferencia estérica de la fijación del inhibidor del TRK.[5,19,20] Las opciones a, b y c no son aplicables al cáncer con fusión positiva del gen NTRK. 19. Respuesta correcta: c La sustitución del gen TRKA G595R se produce en el frente del disolvente del dominio de la tirosina cinasa y es un parálogo de los genes ALK G1202R y ROS1 G2032R.[1] Esta confiere resistencia a ambos (larotrectinib y entrectinib).[20,21] Aún se están desarrollando los inhibidores del TRK de nueva generación y podrían superar esta mutación de resistencia adquirida.[14,20] Para el paciente, las mejores opciones terapéuticas serían un inhibidor del TRK de nueva generación en un ensayo clínico o la quimioterapia estándar.
20. Respuestas correctas: c, e
El LOXO-195 es un inhibidor del TRK de nueva generación desarrollado para superar la resistencia adquirida al larotrectinib. Ha generado actividad
en dos pacientes con cáncer con fusión positiva del gen NTRK que desarrollaron resistencia al larotrectinib; este se encuentra en las fases 1 y 2 del
desarrollo clínico.[20,22] El inhibidor del gen TRK, ROS1 y ALK TPX-0005 (repotrectinib) ha generado actividad en un paciente con cáncer con fusión
positiva del gen NTRK con resistencia al entrectinib[14] y también se encuentra en las fases 1 y 2 del desarrollo clínico.[23] El ceritinib, el alectinib y el
osimertinib no generan una actividad importante por lo que respecta a la inhibición del TRK.
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