Estudio del fallo repetido de implantación y sus posibles alternativas terapéuticas (2017) - SEGO
←
→
Transcripción del contenido de la página
Si su navegador no muestra la página correctamente, lea el contenido de la página a continuación
P R O G R E S O S D E
Obstetricia y
Revista Oficial de la Sociedad Española
de Ginecología y Obstetricia
Ginecología
Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311
Guía de Asistencia Práctica*
Estudio del fallo repetido de implantación y sus posibles alternativas
terapéuticas (2017)
Recurrent implantation failure and possible therapeutic alternatives (2017)
Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
INTRODUCCIÓN Y DEFINICIONES –– Fallos repetidos tras transferir embriones de mala cali-
dad (categorías C y D de la Clasificación de ASEBIR).
El primer problema con el que nos encontramos ante el –– Fallos repetidos en mujeres con alteraciones de la
fallo repetido de implantación (FRI) es delimitar su concepto cavidad uterina (miomas submucosos, pólipos endo-
ajustándolo a los criterios en los que actualmente se desarro- metriales, malformaciones uterinas…).
lla la medicina de la reproducción. Aunque el FRI clásicamen- –– Fallos repetidos en mujeres que desarrollan endome-
te se ha definido como "la no consecución de embarazo tras trios inadecuados.
haber transferido ≥ 10 embriones de buena calidad" (Tan, El fallo de implantación se trata, por tanto, de un diag-
2005) (128) o "tras ≥3 transferencias de embriones de bue- nóstico por exclusión. El "verdadero" FRI va más allá de las
na calidad, procedentes de un ciclo de fecundación in vitro situaciones que acabamos de describir en las que la implan-
(FIV) o de donación de ovocitos, en mujeres de menos de tación tiene un compromiso acreditado y debe sustentarse
37 años o ≥2 en mujeres de más de 37 años" (ESHRE PGD en la tendencia a transferir cada vez un menor número de
Consortium, 2005; Recomendaciones SEF, 2007), estos cri- embriones. Dado lo obsoleto de las definiciones clásicas y a
terios corresponden a una coyuntura histórica en la que se falta de que la Sociedad Europea de Reproducción Humana
transfería un mayor número de embriones y los programas y Embriología (ESHRE) y la American Society for Reproductive
de criopreservación embrionaria no eran tan eficaces. Medicine (ASMR) alcancen un consenso sobre una nueva
Es pues necesaria una nueva estandarización del FRI, definición más práctica, en consonancia con postulados más
lo que no es tarea fácil (4). Sí lo es, en cambio, excluir de realistas y actualizados (como ya se realizara, por ejemplo,
la definición lo que tenemos constancia que no debe ser para definir el síndrome de ovario poliquístico [SOP]), coin-
considerado como un FRI. A saber: cidimos con la sugerencia de Coughlan y cols. (2014) (17)
–– Fallos repetidos en mujeres con edad avanzada y consideramos que una definición más razonable del FRI
(> 40 años). debería estar próxima a la no consecución del embarazo
–– Fallos repetidos en mujeres con baja respuesta. en mujeres menores de 40 años, tras haber transferido al
–– Fallos repetidos en mujeres con patologías conocidas menos 4 embriones de buena calidad, en estadio de células,
que inciden en el ámbito de la fertilidad (endometrio- repartidos en un mínimo 3 trasferencias (incluyendo tanto las
sis, hidrosalpinx…). realizadas en fresco como las de embriones criopreservados).
*Las Guías de Asistencia Práctica de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia pretenden contribuir al buen quehacer profesional de todos los
ginecólogos, especialmente los más alejados de los grandes hospitales y clínicas universitarias. Presentan métodos y técnicas de atención clínica acep-
tadas y utilizadas por especialistas en cada tema. Estas guías no deben interpretarse de forma rígida ni excluyente, sino que deben servir de guía para
la atención individualizada a las pacientes. No agotan todas las posibilidades ni pretenden sustituir a los protocolos ya existentes en departamentos y
servicios hospitalarios.
Correspondencia:
Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Estudio del fallo repetido de implantación y Paseo de la Habana, 190
sus posibles alternativas terapéuticas (2017). Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311. DOI: 28036 Madrid
10.20960/j.pog.00106 e-mail: progresos@sego.es298 Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
POSIBLES CAUSAS SUTILES DEL FALLO REPETIDO DE tar patologías intracavitarias que pudieran haber pasado
IMPLANTACIÓN inadvertidas con los medios diagnósticos convencionales
(ecografía transvaginal 2D y 3D, histerosalpingografía e
Es perfectamente conocido que el éxito de una implanta- histerosonosalpingografía, resonancia magnética nuclear).
ción depende de: Permite la confirmación visual del estado del canal cervical
–– La calidad de los gametos masculinos y femeninos. y de la cavidad uterina.
–– La calidad embrionaria.
–– La receptividad endometrial.
–– Una técnica y un momento adecuados de transferencia Hoy en día, la histeroscopia se considera como el
embrionaria. estándar de oro para el diagnóstico de la patología
–– Una correcta interacción entre los factores endometria- intrauterina ya que presenta, además, una morbili-
les y embrionarios durante la ventana de implantación dad intra y posoperatoria mínima (recomendación
("buen diálogo embrio-endometrial"). grado A).
–– Un correcto soporte de fase lútea.
La transferencia no complicada de embriones viables con
una buena calidad morfológica, en un útero anatómica y fun- La evidencia disponible señala que en las mujeres con
cionalmente receptivo, es esencial para lograr el embarazo en FRI, incluso aunque tengan histerosalpingografías norma-
los ciclos de FIV. Por ello se hace necesario repasar algunos les, presentan entre un 12 y un 50% de hallazgos histe-
defectos "sutiles" que podrían estar en la causa o causas del roscópicos patológicos (orgánicos y/o "sutiles") (Bozdag,
FRI. De una manera didáctica, estos defectos sutiles podrían 2008 [13]; Makrakis, 2009; Fatemi, 2010 [37]). Los más
agruparse en tres apartados generales: frecuentes son los pólipos endometriales, pequeños mio-
mas, úteros subseptos o bicornes, endometrios polipoideos
o hiperplásicos, adherencias intracavitarias y endometritis.
1.o FRI subsidiario a una receptividad endometrial Dos estudios prospectivos, aleatorizados y controla-
disminuida dos (RCT) confirman el valor de la histeroscopia (HSC)
–– Anomalías de la cavidad uterina. en mujeres con FRI, demostrando un significativo incre-
–– Endometrio poco proliferado. mento de las tasas de embarazo clínico posteriores a la
–– Expresión alterada del patrón de receptividad misma (Demirol y Gurgan, 2004; Rama Raju y cols., 2006)
(genómico, molecular). (21,103). Ambos estudios están recogidos en el metaaná-
–– Endometritis. lisis de Bosteels y cols. (2010) (12) donde se concluye la
–– Factores inmunológicos. utilidad de la histeroscopia a la hora de incrementar las
–– Trombofilias. tasas de embarazo en pacientes subfértiles que no presen-
2.o FRI subsidiario a un desarrollo embrionario tan otros síntomas ginecológicos (nivel de evidencia Ia).
defectuoso
–– Anomalías cromosómicas (progenitores/
gametos/embriones). Por tanto, en el FRI, la HSC incrementa las tasas
–– Endurecimiento de la zona pelúcida. de embarazo en pacientes subfértiles que no pre-
–– Condiciones subóptimas de cultivo. sentan otros síntomas ginecológicos (nivel de evi-
3.o FRI subsidiario a otras causas multifactoriales dencia Ia).
–– Endometriosis.
–– Hidrosalpinx.
–– Estimulación folicular subóptima. Otras patologías uterinas menos sutiles susceptibles de
ser corregidas quirúrgicamente (del tipo de las malforma-
ciones uterinas o de los miomas submucosos) parece poco
A continuación repasaremos de forma sucinta algunos probable que puedan pasar inadvertidas con los medios
de estos posibles aspectos causales. diagnósticos convencionales. Sin embargo, el impacto que
puedan tener los miomas intramurales que no distorsio-
nan la cavidad en el FRI es todavía motivo de controversia
Posibles mecanismos implicados en la receptividad (Eldar-Geva y cols., 1998; Donnez y Jadoul, 2002; Oliveira y
endometrial disminuida cols., 2004) (28,26,91). Las asociaciones que no están basa-
das en argumentos biológicos claros generalmente se expli-
Anomalías de la cavidad uterina can más por los prejuicios que por la causalidad. Por desgra-
cia, no existe un mecanismo de certeza que pueda revelar
La histeroscopia (HSC) es una de las pruebas diagnósti- la asociación entre la presencia de miomas intramurales o
cas más importantes en las pacientes con FRI para descar- subserosos con la subfertilidad. A pesar de las limitaciones,
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]ESTUDIO DEL FALLO REPETIDO DE IMPLANTACIÓN Y SUS POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS (2017) 299
se han propuesto varios mecanismos por los que los mio- de 84 pacientes con miomas que no deforman la cavidad, a
mas pueden reducir la fertilidad. En el caso del FRI se ha las que se somete a miomectomía, frente a un grupo control
postulado que una perfusión endometrial inadecuada, de 84 pacientes con las mismas características que no son
subsidiaria a la deformación miometrial, podría expli- sometidas a cirugía. Tanto la tasa acumulada de embarazo
car la reducción en la tasa de implantación embrionaria posterior a cirugía (28% frente al 13%; p < 0,05), como la tasa
(Ng y cols., 2005) (88). de gestación a término (25% frente al 12%; p < 0,05) ofrecie-
Por otra parte, los resultados de los estudios experimen- ron diferencias significativas. No se constataron diferencias
tales son contradictorios. A favor de la no asociación de significativas en la tasa de aborto entre los dos grupos.
los miomas intramurales sobre las tasas de gestación está Finalmente, el metaanálisis de Sunkara y cols. (2010) (127),
el estudio prospectivo de Somigliana y cols. (2011) (120), sobre la base de 19 estudios observacionales metodológica-
que compara los resultados de la fecundación in vitro (FIV) mente correctos, que comprenden ciclos de FIV, señala el
en 119 mujeres con miomas que no impactan en cavidad impacto negativo en la tasa de nacidos vivos de las mujeres
endometrial, frente a 119 controles, ofreciendo un 24% de con miomas que no distorsionan la cavidad sometidas a FIV,
embarazos clínicos en las mujeres con miomas subserosos e frente a aquellas sin miomas (RR = 0,79, IC95%: 0,70-0,88; p <
intramurales, frente a un 19% en las que no los tenían (p = 0,0001). Este impacto negativo se constata tanto en el global
0,43). Se objetivaron resultados similares cuando se analiza- de resultados en todas las edades como en el subgrupo de
ron solo las mujeres con miomas intramurales (n = 80). No mujeres con edad inferior a 37 años (nivel de evidencia Ib).
se constató una relación significativa entre los resultados
clínicos y el número o el tamaño de los miomas, siendo su
conclusión que, en las pacientes asintomáticas, los miomas En conclusión, los miomas intramurales que no
pequeños que no invaden la cavidad endometrial, carecen distorsionan la cavidad no deben ser considerados
de impacto sobre la tasa de éxito del de la FIV. de entrada como causa de un FRI, pero si tras la eva-
Sosteniendo la hipótesis contraria se encuentra el estudio luación global del resto de las pruebas diagnósticas
de Khalaf y cols. (2006) (62), cuyo objetivo es la evalua- no se encuentran otros motivos, debe valorarse su
ción del efecto de los pequeños miomas intramurales en extirpación quirúrgica (recomendación GPP).
las tasas acumuladas de embarazo clínico, de embarazo
en curso y de nacidos vivos después de llevar a cabo tres
ciclos de FIV (112 mujeres con miomas intramurales de
Endometritis crónica
≤ 5 cm que no impactaban en cavidad endometrial, frente
a 322 mujeres sin miomas). Los resultados fueron: 23,6%
de tasa de embarazo, 18,8% de embarazo en curso y 14,8% Los mediadores inflamatorios tipo citoquinas y agentes
de nacidos vivos en el grupo de estudio, en comparación quimiotácticos, así como los propios microorganismos,
con el 32,9%, 28,5% y 24% respectivos en el grupo control pueden provocar la apoptosis de las células del trofoblasto
(p < 0,05). El análisis de regresión de Cox mostró que la impidiendo la correcta implantacion del embrión (Romero y
tasa de embarazo por ciclo del grupo con miomas se redujo cols., 2004) (105). Diversos estudios (Johnston-MacAnanny,
en un 39% (HR = 0,61, IC95% = 0,39-0,95; p = 0,029) en 2010 [59]; Ciccinelli, 2015) llegan a diagnosticar una endo-
comparación con el grupo control. La tasa acumulada de metritis crónica (EC) en el 30,3% al 57,5% de las pacientes
embarazo en curso se redujo en un 43% (HR=0,57, IC95%: con FRI. Asímismo objetivan significativas menores tasas de
0,35-0,91; p = 0,018), y la tasa acumulada de nacidos implantación en los grupos con EC confirmada tras biopsia
vivos se redujo en un 47% (HR = 0,53, IC95%: 0,32-0,87; histeroscópica que en los grupos en los que la biopsia no
p = 0,013) en el grupo de estudio. Después de ajustar por objetivó patología endometrial o que en los grupos control.
variables de confusión, la presencia de miomas redujo Los autores no encuentran diferencias significativas en las
significativamente la tasa de embarazo en curso por ciclo tasas de implantación posteriores entre los grupos con EC
en un 40% (HR = 0,60, IC95%: 0,36-0,99; p = 0,048) y la y los grupos control, una vez tratada la EC con antibiotico-
tasa de nacido vivo por ciclo en un 45% (HR = 0,55, IC95%: terapia específica.
0,32-0,95; p = 0,03). Por tanto, la conclusión de Kalaf y cols.
es que la presencia de pequeños miomas intramurales se
asocia con una reducción significativa de las tasas acumula-
das de embarazo, de embarazo en curso y de nacidos vivos Al igual que se ha expuesto para los miomas intra-
tras la realización de tres ciclos de fecundación in vitro con murales, de no encontrarse otros agentes sugesti-
microinyección intracitoplasmática (FIV/ICSI). vos de estar en el origen del FRI, parece razonable
En este mismo sentido, Bulleti y cols. (2004) (14) evalúan intentar descartar una endometritis crónica y, de
el impacto de la resección quirúrgica de los miomas en la confirmarse, tratarla de forma específica (recomen-
fertilidad posterior de las pacientes sometidas a tratamien- dación GPP).
tos de reproducción asistida (TRA). Comparan una serie
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]300 Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Receptividad endometrial disminuida sión génica del endometrio en fase receptiva son distin-
tos en el ciclo natural que en el de estimulación ovárica
La implantación natural del embrión humano es un pro- controlada, así como que la estimulación folicular induce
ceso sucesivo de tres etapas (aposición, adhesión e inva- un retraso en la expresión de determinados genes, lo que
sión) con la participación sincrónica de un endometrio puede ofrecer implicaciones clínicas potenciales (Horca-
receptivo y de un blastocisto. Este fenómeno, dependiente jadas, 2005 [53] y 2008). Los resultados de estos estu-
de los esteroides ováricos, solo puede tener lugar durante dios proporcionan una nueva información sobre genes y
la "ventana de implantación", un período de tiempo auto- pathways que pueden tener importancia en cuanto a la
limitado que acaece entre los días 20 a 24 del ciclo mens- receptividad funcional endometrial en las pacientes con
trual. La implantación supone una compleja secuencia de FRI, en aras a buscar el mejor tratamiento de estimulación
eventos de señalización, consistente en la adquisición de los ovárica en términos de impacto mínimo sobre el endo-
ligandos de adhesión, junto a la pérdida de componentes metrio o de buscar el momento óptimo de receptividad
inhibitorios, cruciales para el establecimiento del embarazo. de la ventana de implantación para realizar transferencias
En el momento actual la evaluación histológico-clínica del embrionarias personalizadas (Díaz-Gimeno, 2011) (25).
endometrio añade poca información significativa, por lo También en este sentido, los dos metaanálisis de
que ha sido sustituida por investigaciones más sofisticadas Venetis y cols. (2013 y 2015) (135,136), el primero de
y funcionales. Se han identificado hasta la fecha un gran ellos basado en más de 60.000 ciclos de FIV-ICSI, con-
número de mediadores moleculares del proceso de recep- cluyen que los niveles séricos elevados de progesterona
tividad endometrial, lo que incluye moléculas de adhesión, el día de la administración de la hCG se asocian a una
citoquinas, factores de crecimiento, lípidos y otros. reducción de las tasas de embarazo (y de nacidos vivos)
Se han postulado diversos mecanismos que podrían estar cuando se realiza una transferencia en fresco. La primera
implicados en el desarrollo de un endometrio con menor revisión sistemática de Venetis (2013) (135) pone tam-
receptividad. Así, mientras Margalioth y cols. (2006) (79) bién de manifiesto que el efecto adverso de la elevación
señalan la posible disregulación local en la expresión de sérica de progesterona no se manifiesta en los ciclos de
ciertas citoquinas como posible origen del FRI, Stern y cols. criotransferencia, ni en los de donante/receptora.
(1998) (124) apuntan a que la presencia de Ac β2-Glicopro-
teína-I podía estar relacionada con el fallo de implantación,
pero dos estudios prospectivos han demostrado la ausencia De esta observación se infiere que el efecto dele-
de esta asociación (Denis y cols., 1997; Eldar-Geva y cols., téreo de los niveles elevados de progesterona al
1999) (22,29). También Matteo y cols. (2007) (84) señalan final del ciclo de hiperestimulación ovárica con-
un incremento de la actividad de las NK en sangre periféri- trolada (HOC) solo puede deberse al desarrollo
ca (CD 56dim CD 16+ CD 69+) en las mujeres con FRI, pero concurrente de un endometrio menos receptivo
el metaanálisis de Tang (2011) (129) cuestiona el valor de en los ciclos con transferencia en fresco (nivel de
mensurar pNK o uNK, ya que, en el momento actual, carecen evidencia Ia).
de valor pronóstico. Este metaanálisis señala la necesidad
de más estudios para confirmar o refutar la función de las
células NK como prueba predictiva en la detección de las Tres estudios (Labarta y cols., 2011; Van Vaerenbergh y
mujeres con FRI que pudieran beneficiarse de un tratamiento cols., 2011; Li y cols., 2011) (66,134,70) identifican alte-
de inmuno-modulación. raciones significativas en el perfil de expresión génica a
Finalmente, el propósito de las nuevas líneas de inves- nivel endometrial en aquellos casos con elevaciones de
tigación que han abierto las "ómicas" (genómica, proteó- la progesterona al final de la HOC, independientemente
mica, transcriptómica, metabolómica, secretómica) no es del análogo de GnRH empleado. Estos genes se relacionan
solo la de describir los diferentes actores del proceso de con la adhesión celular, los procesos de desarrollo y el sis-
implantación, sino también intentar retratar la relación tema inmunológico, todos los cuales son necesarios para
entre estos factores y su cronología funcional durante la el desarrollo normal de la implantación embrionaria. Tam-
ventana de implantación. Hoy se entiende el proceso de bién Koler y cols. (2009) (64), estudiando específicamente
implantación embrionaria como un equilibrio de genes el perfil de expresión génica de mujeres con FRI, diseñan
expresados y reprimidos bajo el control de las hormonas un estudio experimental que compara el endometrio en
esteroideas y de otros factores reguladores locales para- día LH+7 de 20 mujeres con FRI frente al de 10 mujeres
crinos y autocrinos (Achache, 2006; Horcajadas, 2006 y fértiles, objetivando una disregulación en 313 genes (92%
2007) (1,54,51). La tecnología de microarrays ya permite regulados a la baja y 8% sobreexpresados en las mujeres
estudiar de forma global la regulación transcripcional de con FRI respecto al perfil endometrial de las fértiles).
este proceso biológico e intentar indagar sobre patrones En base también a la necesidad de contar con muestras
de expresión génica endometrial alterados. Gracias a estos procedentes de biopsias endometriales para ser procesadas
estudios sabemos, por ejemplo, que los perfiles de expre- en estos estudios, se ha producido un repunte en lo que se
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]ESTUDIO DEL FALLO REPETIDO DE IMPLANTACIÓN Y SUS POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS (2017) 301
denomina "endometrial scratching" (daño local del endome- Síndrome antifosfolípido y trombofilias
trio), como procedimiento empírico que parece incrementar
la receptividad endometrial en las pacientes con FRI. Aunque El screening del síndrome anti-fosfolípido (SAF) y de las
todavía carecemos de una metodología contrastada (desco- trombofilias en el fallo de implantación sigue suscitando
nocemos cuántas biopsias son necesarias realizar en el ciclo algunas controversias. Tradicionalmente las trombofilias
natural previo a la estimulación, cuál sería el momento más se han asociado con complicaciones durante el embarazo
adecuado para llevarlas a cabo o si una sola sería suficien- y con los abortos de repetición. La revisión sistemática de
te), diversos estudios señalan que el scratching induce un Di Nisio y cols. (2011) (24) evalúa la posible asociación entre la
incremento significativo de macrófagos (células HLA-DR+, trombofilia y el FRI. Analizan un total de 33 estudios (23 sobre
CD11c+), de citoquinas proinflamatorias, TNF-α, oncogenes anticuerpos antifosfolípidos, 5 sobre trombofilias heredadas y
GRO-α, IL-15 y proteínas inflamatorias de macrófagos 1B 5 sobre ambos) que abarcan a 6.092 pacientes. Los resultados
(MIP-1B), que producen un efecto estimulante directo, con combinados de los estudios caso-control mostraron que las
una correlación positiva sobre la probabilidad de embarazo. mutaciones del factor V Leiden fueron significativamente más
En conclusión, la respuesta inflamatoria inducida por la biop- frecuentes entre las mujeres con FRI en comparación con las
sia podría facilitar la preparación del endometrio para una mujeres fértiles que tuvieron hijos o aquellas que lograron
mejor implantación embrionaria. el embarazo después de TRA (OR = 3,08; IC95%: 1,77-5,36).
Dos metaanálisis (El-Touky y cols., 2012; Potdar y cols., La mutación del gen de la protrombina, de la metilentetra-
2012) (32,97) señalan un incremento significativo de las hidrofolato reductasa (MTHFR), la deficiencia de proteína
tasas de embarazo tras la realización del scratch (tanto si S, proteína C o antitrombina III no se asociaron con el FRI.
este se realiza guiado por HSC como si no). Sin embargo Las mujeres con FRI presentaron una mayor frecuencia de
ambos metaanálisis pueden estar sesgados por algunos anticuerpos antifosfolípidos (OR = 3,33; IC95%: 1,77-6,26)
factores de confusión (scratch bajo control histeroscópico aunque se objetivó un alto grado de heterogeneidad entre
o no, mezcla de estudios prospectivos y retrospectivos, los estudios (I2 = 75%; p < 0,00001). Los estudios de cohortes
realización del scratch en distintas fases del ciclo previo prospectivos no mostraron asociaciones significativas entre la
e, incluso, en el mismo ciclo de la punción endometrial, trombofilia y los resultados de los TRA. Aunque los estudios
poblaciones de estudio reducidas, no distinción entre caso-control sugieren que las mujeres con FRI presentan con
transferencias en fresco y de embriones congelados…) mayor frecuencia mutaciones del factor V Leiden y positividad
Aún así, en el metaanálisis de Potdar (97) (7 estudios de anticuerpos antifosfolípidos, la evidencia no es concluyen-
controlados realizados sobre 2.062 pacientes con FRI a te y no está respaldada por los estudios de cohortes.
las que se les ha realizado una lesión local del endometrio
mediante HSC o scratch endometrial en el ciclo previo a la
estimulación ovárica para FIV-ICSI, excluyendo los estudios En cualquier caso, coincidimos con la sugeren-
retrospectivos, los que se realizaban en el primer ciclo cia de Stern y Chamlev (2006) (123) de que en las
de FIV/ICSI y en los que la intervención se practicó en el pacientes con FRI se debe descartar la presencia de:
mismo ciclo o más de un mes antes de la estimulación –– Ac. Antitiroideos.
ovárica), los datos son favorables al grupo sometido a la –– Anticuerpos antifosfolípidos.
lesión endometrial de forma estadísticamente significati- –– Trombofilias.
va. Sin embargo, la combinación de ambas técnicas (HSC Asímismo, el grupo de Qublan (2006) (102) sugie-
+ scratch endometrial) no obtuvo significación estadística, re que en los casos de FRI se debe solicitar:
con una tasa de gestación clínica combinada del 36,8% –– Cariotipo en ambos miembros de la pareja.
frente al 23,1% (RR 1,71; IC95%: 1,44–2,02), lo que sugie- –– Estudio de trombofilias: la prevalencia aproximada
re un cierto grado de heterogeneidad. en la población europea es del 15%, siendo la causa
Sea como fuere, la revisión sistemática publicada en la más frecuente la resistencia a la proteína C activada
Cochrane Library por Nastri (2012) (87) señala que: por la mutación del Factor V Leyden. Pueden existir:
-- Mutaciones en genes específicos que originan un
cambio en la actividad enzimática o en la canti-
"El daño endometrial realizado en el ciclo previo dad de proteína, como la mutación del Factor V
al que se va a realizar la transferencia embriona- de Leiden, del gen de la protrombina, de la pro-
ria incrementa las tasas de embarazo clínico y de teína C y S y la antitrombina III.
nacidos vivos", apuntando también que se debe -- Polimorfismos, como el del inhibidor del activa-
evitar realizar el scratch el día de la punción foli- dor del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
cular ya que reduce significativamente las tasas de -- Anticuerpos (Ac.) contra las proteínas de la coa-
embarazo clínico y de embarazo en curso (nivel de gulación y otras condiciones adquiridas, como la
evidencia Ia). hiperhomocisteinemia.
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]302 Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Desarrollo embrionario defectuoso
Panel de estudio básico de trombofilias:
–– Mutación G1691A en gen de factor V Leiden. El supuesto de que las aneuploidías embrionarias sean
–– Mutación C677T homocigota en gen de MTH- la causa principal del FRI permanece controvertido. Hoy
FR. por hoy carecemos de un cuerpo de evidencia que indique
–– Mutación G20210A en gen de protrombina. que los embriones de las mujeres con FRI tengan un mayor
–– Déficit de antitrombina III. porcentaje de aneuploidías. La frecuencia de aneuploidías
–– Déficit de proteína C funcional. en embriones de mujeres con FRI es del 67% en el estudio
–– Déficit de proteína S libre. de Pehlivan y cols. (2003) (95), similar al ofrecido por Baart
–– Resistencia a proteína C activada. y cols. (2006) (5) en población sin esa condición (64%). Aún
–– Anticoagulante lúpico. así, otros autores sugieren a las anomalías cromosómicas
–– Anticuerpos anticardiolipina Ig G e Ig M. como posible etiología del FRI, a través de la disregulación
Panel de estudio de trombofilias de segunda de las secuencias normales de replicación y segregación
línea: cromosómicas durante las fases embrionarias precoces
–– Factor VIII coagulante. (Margalioth y cols., 2006; Platteau y cols., 2006) (79,96).
–– Detección del polimorfismo inhibidor del PAI-1. El trabajo de Taranissi y cols. (2005) (130) apunta a que el
–– Homocisteinemia homocigota. PGS con FISH, analizando 9 cromosomas (13, 15, 16, 17,
–– ADMA (Dimetil Arginina Asimétrica). 18, 21, 22, X e Y), objetiva un porcentaje de blastómeras
–– Ac. Anti B2 Glicoproteínas Ig G e Ig M. aneuploides mayor en el FRI (54-57%) que en los diversos
–– Polimorfismo de la enzima convertidora de la grupos controles (34-36 %).
angiotensina (ECA). Asímismo, se ha sugerido un endurecimiento de la zona
pelúcida en los embriones generados por pacientes con
FRI, lo que se asociaría a una menor tasa de implantación,
Aunque el SAF permanece como un enigma parcial para al verse afectada la eclosión (De Vos, 2000) (20).
los especialistas, la existencia de Ac. antifosfolípidos, como Finalmente, Aoki y cols. (2005) (3) señalan que unas
el antifosfatidilinositol, antiacidofosfatídico y anticardioli- condiciones subóptimas de cultivo también podrían estar
pinas, generalmente asociados a la presencia de anticoa- en el origen del FRI. Los autores apuntan que no todos
gulante lúpico, ha sido vinculada al aborto recurrente y a los medios de cultivo son equivalentes, especialmente en
la toxemia gravídica hipertensiva. Ahora bien, no pasa de aquellos casos en los que se ha llevado a cabo una ICSI.
ser una relación causal y no hay posibilidad de asegurar
con certeza que su tratamiento permita el normal desarro-
llo del embarazo. La documentación científica entre SAF y Otras causas multifactoriales del fallo repetido de
FRI es contradictoria, sin que se hayan obtenido los resul- implantación
tados terapéuticos que se previeron al vincular este fallo
inmunológico con el fallo reproductivo. En cualquier caso, Existiría, finalmente, un último apartado de posibles
el estudio de Sauer y cols. (2010) (113) muestra que en causas que pueden haber pasado inadvertidas durante
las mujeres con FRI existe un incremento en la prevalencia los primeros ciclos fallidos de FIV-ICSI, y que pueden tener
de: Ac. Anticardiolipina (CL), Ac. Antifosfatidil-etanolami- su influencia en algunos casos de FRI. Entre ellas cabe
na (PE), Ac. Antifosfatidil-inositol, Ac. Ácido Antifosfatídico señalar:
(PA), Ac. Antifosfatidil-glicerol (PG), Ac. Antifosfatidil-coli- –– Endometriosis: todos los biomarcadores del proce-
na (PC) y Ac. Antifosfatidil-serina (PS). El diagnóstico del so reproductivo, incluyendo la respuesta ovárica, la
SAF requiere de la presencia de al menos un criterio clíni- calidad embrionaria, las tasas de implantación y las
co y un criterio de laboratorio (Levine y cols., 2002) (68): tasas de embarazo están reducidas en la endometrio-
Criterios diagnósticos del síndrome antifosfolípido: sis (especialmente en la enfermedad grave) (Barnhart
–– Criterios clínicos: y cols., 2002; Kuivasaari y cols., 2005; Tomassetti y
-- 1 o + trombosis arteriales o venosas. cols. 2006) (7,65,131).
-- 1 o + abortos inexplicables después de la semana 10. –– Hidrosalpinx: los fluidos alcalinos del hidrosalpinx
-- 1 o + nacimiento prematuro antes de la semana 34. contienen citoquinas, prostaglandinas y otras molé-
-- 3 o + abortos espontáneos antes de 10ª semana culas proinflamatorias. Estos compuestos pueden
–– Criterios de laboratorio: ejercer una toxicidad embrionaria directa o afectar
-- Ac. anticardiolipina Ig G o Ig M en títulos moderados adversamente el endometrio (Saito y cols., 2000;
a altos en 2 o más ocasiones, con un intervalo de al Loutradis, 2005) (111,73). No siempre es posible
menos 6 semanas. descartar un hidrosalpinx mediante ecografía, por
-- Ac. anticoagulante lúpico positivo en 2 o más ocasio- lo que en caso de duda o sospecha es conveniente
nes, con un intervalo de al menos 6 semanas. indicar una laparoscopia.
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]ESTUDIO DEL FALLO REPETIDO DE IMPLANTACIÓN Y SUS POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS (2017) 303
Estimulación folicular subóptima: como ya se ha expues- plasia endometrial (0,9%), endometritis (0,5%), pólipos
to, una hiperestimulación ovárica controlada (HOC) que cervicales (0,5%) y estenosis cervicales (0,1%).
se acompañe de niveles elevados de progesterona sérica Asímismo, existen dos estudios prospectivos randomiza-
en el día de la administración de hCG, con independencia dos sobre el papel de la HSC previa al ciclo y su influencia
del análogo de GnRH utilizado, se asocia a una reducción en el éxito final (Demirol y Gurgan, 2004; Rama Raju y
de las tasas de embarazo en curso si se realiza la transfe- cols., 2006) (21,103). Ambos utilizan la misma sistemática,
rencia en fresco (Bosch y cols., 2010; Venetis y cols., 2013 comparando tres subgrupos de pacientes: un primero en
y 2015) (11,135,136). el que no se realiza HSC previa al ciclo de FIV; un segundo
en el que se realiza HSC previa en la que no se objeti-
van hallazgos patológicos; y un tercer grupo en el que la
POSIBILIDADES DE INTERVENCIÓN EN EL FALLO HSC revela lesiones sutiles susceptibles de ser corregidas.
REPETIDO DE IMPLANTACIÓN El estudio de Rama Raju y cols. (103) abarca a 520 pacien-
tes con HSG y ecografía transvaginal normales prospec-
Evidentemente, si tras los estudios diagnósticos tivamente aleatorizadas. Tanto en el subgrupo con HSC
expuestos se logra encontrar una causa que justifique el normal como en el de HSC con hallazgos patológicos que
FRI (lesiones endometriales sutiles tras la histeroscopia, fueron corregidos, las tasas de embarazo clínico fueron
trombofilias, etc.) la actuación terapéutica irá encaminada significativamente superiores al del subgrupo en el que
a aplicar los tratamientos específicos más adecuados. Pero la HSC no se llevó a cabo (44,4%; 39,55%; 26,2%, respec-
dado que en la mayoría de los casos de FRI desconocemos tivamente; p < 0,05).
su origen exacto, las posibilidades de intervención nun- Finalmente el estudio de Demirol y Gurgan (21) investiga
ca estarán exentas de un cierto grado de empirismo. De específicamente a 421 pacientes con FRI, prospectivamen-
una forma resumida diríamos que estas medidas podrían te aleatorizadas en los mismos 3 subgrupos mencionados
agruparse en: en el párrafo anterior. De nuevo las tasas de embarazo
1.o Actuaciones sobre la receptividad endometrial. clínico de los subgrupos con HSC normal (32,5%) y HSC
2.o Actuaciones sobre los gametos o los embriones. patológica con hallazgos corregidos (30,4%) fueron signi-
3.o Otras actuaciones. ficativamente superiores a las del grupo en el que no se
llevó a cabo la HSC (21,6%) (p < 0.05).
Actuaciones para intentar mejorar la receptividad
endometrial Miomectomía
Aunque, como ya hemos comentado, el impacto que
Scratch endometrial puedan tener los miomas intramurales que no distorsio-
nan la cavidad en el FRI es todavía motivo de controversia.
Realizar una o más biopsias endometriales ("scratching Si no se encuentran otras posibles causas, podría plan-
endometrial") durante el ciclo natural previo al ciclo esti- tearse la posibilidad de llevar a cabo una miomectomía.
mulado. Aunque como ya quedó reflejado, hoy por hoy Desgraciadamente, en el momento actual, el problema
desconocemos cuántas biopsias son necesarias o cuál es metodológico de los trabajos que apuntan a mejores
el momento del ciclo más adecuado para llevarlas a cabo, resultados clínicos con posterioridad a la miomectomía
puede favorecer la receptividad endometrial en el ciclo es la ausencia de estudios prospectivos.
posterior.
Incrementar el flujo vascular subendometrial y/o
Histeroscopia diagnóstica mejorar el grosor endometrial
Realizar una HSC diagnóstica con corrección quirúrgica Otra posibilidad terapéutica en aquellos casos en los
si procede de una patología intracavitaria que haya podi- que el FRI se asocia con endometrios ultrasónicamente
do pasar desapercibida en la histerosalpingografía (HSG) poco desarrollados, es la de intentar incrementar el grosor
y en los estudios ecográficos. En este sentido, además endometrial o mejorar el flujo vascular subendometrial.
de los estudios clínicos ya señalados con anterioridad, Aunque se ha ensayado con múltiples procedimientos y
Karayalcin y cols. (2010) (60), tras la revisión de 2.500 HSC, diferentes agentes (pentoxifilina + vitamina E, sildenafi-
describen un porcentaje del 22,9% de lesiones endome- lo, altas dosis de estrógenos administrados por vía oral
triales sutiles: pólipos endometriales (7,7%), septos (5,2%), o vaginal, dosis bajas de ácido acetil salicílico [AAS]), nin-
miomas (3,8%), úteros bicornes (1,1%), endometrios poli- guno de ellos registra en la literatura evidencia suficiente
poideos (1,2%), adherencias intracavitarias (1,1%), hiper- (Lédée-Bataille y cols., 2002; Sher y cols., 2004) (67,118).
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]304 Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Criopreservar los embriones para transferirlos en un razo clínico significativamente mayor (41,2% frente a 11,1%;
ciclo posterior p = 0,042) y una tasa de nacidos vivos también significati-
vamente superior al del grupo no tratado (35,3% frente a
Distintos autores sugieren que esta ventaja podría expli- 5,5%; p = 0,028).
carse a través de una más adecuada sincronía embrio-endo- Aunque existen diversos estudios que sugieren el
metrial en los ciclos de transferencia de embriones criopre- beneficio del tratamiento con intralípidos o IVIG en las
servados (TEC) gracias a una preparación más fisiológica del pacientes con FRI, uno de los más amplios es el publica-
endometrio, más eficiente y menos afectada por el proceso do por Ramos Medina y cols. (2014) (104), quienes ana-
de HOC (Margalioth y cols., 2006; Devroey y cols., 2011) lizan las subpoblaciones de células NK (CD3-CD56bright,
(79,23). El metaanálisis publicado por Roque y cols. (2013) CD16+CD56+, CD16+CD56-), mediante citometría de flujo
(106) evidencia por primera vez que los resultados de los multiparamétrica, en un subgrupo de 90 pacientes con
ciclos de FIV-ICSI se pueden mejorar mediante la realización FRI (edad media, 34,9 ± 5,5 años) y en 32 mujeres control
sistemática de la TEC. Esta revisión muestra que la estrate- con fertilidad demostrada. Los porcentajes de células NK
gia universal de la TEC en pacientes con respuesta folicular fueron significativamente superiores en las mujeres con
normal o alta se asocia con mejores resultados comparada FRI (p = 0,001) que en las controles. Mediante curvas ROC,
con la transferencia de embriones en fresco. obtienen como punto de corte el 12% de células NK en
sangre, que ofrece un 46% de sensibilidad y un 76% de
especificidad. Mujeres con NK > 12% presentaban mayor
Transferencia personalizada frecuencia de pérdida fetal (p < 0,0001) que aquellas
cuyo porcentaje de NK era ≤ 12%. Aplicando IVIG en
La tecnología de microarrays ha permitido la identifi- dosis de inducción durante el ciclo de FIV (400 mg/kg de
cación de la señal transcriptómica de receptividad en la peso semanalmente) y de mantenimiento, si se producía
ventana de implantación. Esta tecnología ha conducido al el embarazo (200 mg/kg de peso cada 3 semanas has-
desarrollo de una herramienta de diagnóstico molecular, ta la 35ª semana), obtienen unos excelentes resultados
el test ERA (Endometrial Receptivity Array) para el diag- de embarazo clínico. Pero es menester volver a citar el
nóstico del momento óptimo de receptividad endometrial metaanálisis de Tang y cols. (2011) (129), donde se señala
(Díaz Gimeno, 2011) (25). El uso de este test en pacientes la necesidad de más estudios para confirmar o refutar la fun-
con FRI ha demostrado que la ventana de implantación se ción de las células NK como prueba predictiva en la detec-
desplaza en una cuarta parte de estas pacientes y que el ción de las mujeres con FRI que pudieran beneficiarse de
uso de una transferencia embrionaria personalizada en el inmunoterapia. La heterogeneidad de la mayor parte de
día designado por el test ERA mejora el rendimiento repro- lo publicado obliga, hoy por hoy, a mantener una actitud
ductivo (Ruiz-Alonso, 2013; Mahajan, 2015) (108,75). prudente y basada siempre en estudios inmunológicos
rigurosos, a la hora de establecer la indicación de la inmu-
noterapia en pacientes con FRI.
Inmunoterapia Finalmente, se ha abierto una reciente línea de inves-
tigación con el estudio de los KIR (Killer Immunoglobu-
Mientras los estudios de prospectivos, randomizados y lin-like Receptors), una familia de receptores de superficie
doble ciego de Balasch y cols. (1996) (6) y Stephenson y de la NK. Diversos estudios demuestran una significativa
cols. (2000) (122) no mostraron beneficio en las pacientes mayor incidencia de fracaso reproductivo de repetición
con FRI tratadas con inmunoglobulinas intravenosas (IVIG), en mujeres con genotipo KIR AA embarazadas de fetos
el estudio de Elram y cols. (2005) (30) consiguió que 7 de que expresan HLA-C2 exclusivamente paterno. La ausencia
10 pacientes con FRI obtuvieran un embarazo en curso. El del activador de KIR2DS1 (haplotipo A) aumenta no solo
tratamiento consistió en la administración de dos dosis de el riesgo de FRI sino también de complicaciones durante
30 g IVIG intravenosa (iv). (una antes de la punción folicular y el embarazo (Wang S y cols.; 2007) (137). De hecho, se
otra tras constatar el embarazo por ecografía). También Yos- ha descrito que las gestaciones en madres homocigotas
hioka y cols. (2006) (142) publican una serie de 17 pacientes para KIR AA comparado con madres heterocigotas KIR AB
con FRI a quienes se trata con una perfusión intrauterina o BB tienen un riesgo más elevado de abortos recurrentes,
de células mononucleares autólogas de sangre periférica pre-eclampsia o crecimiento uterino retardado (CIR) (Hiby
(PBMC). Las PBMC se obtuvieron el día de la recuperación SE y cols., 2004, 2008 y 2014; Farrell y cols., 2014; Long
ovocitaria, cultivándose con hCG durante 4 días y poste- y cols., 2015) (48,49,47,36,71). El estudio retrospectivo
riormente perfundiéndose en la cavidad uterina mediante de Alecsandru y cols. (2014) (2) sobre 291 pacientes con
un catéter convencional de transferencia. Llevaron a cabo FRI o abortos recurrentes (1.304 ciclos de FIV), evaluando
la transferencia de blastos en día +5. El grupo tratado con la influencia del haplotipo KIR materno sobre la posibi-
PBMCs obtuvo una tasa de implantación significativamente lidad de embarazo, aborto y RNV después de transferir
mayor (23,4% frente a 4,1%; p = 0,011), una tasa de emba- dos embriones (DET) o de la transferencia selectiva de 1
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]ESTUDIO DEL FALLO REPETIDO DE IMPLANTACIÓN Y SUS POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS (2017) 305
embrión (SET), separando el origen de los ovocitos (pro- placebo. Este último estudio incluyó a 144 parejas con dos o
pios o donados), objetiva un incremento significativo en más ciclos de transferencia de buenos embriones sin éxito,
la tasa de aborto por embrión transferido con la DET (p cavidad uterina normal evaluada por histeroscopia, carioti-
= 0,03) en la mujeres con haplotipo KIR AA (22,8%) com- po normal y resultados negativos en el estudio de trombo-
parado con las de los haplotipos KIR AB (16,7%) y KIR BB filias. La administración aleatoria de HBPM o placebo se
(11,1%), así como un descenso significativo de las tasas iniciaba al día siguiente de la punción folicular y se mante-
de RNV por embrión transferido después de DET en los nía, como mínimo, hasta el test de embarazo positivo. Los
ciclos de Ovodon de mujeres homocigotas KIR AA (7,5%) mecanismos potenciales de la HBPM en la implantación
comparado con las mujeres con haplotipos KIR AB (26,4%) parecen estar en relación con la mejora de algunos pasos
y KIR BB (21,5%) (p = 0,006). Por ello, en este tipo de situa- requeridos para el proceso de implantación y con el brote
ciones (FRI en mujeres con haplotipo AA y varones con angiogénico (vasodilatación e incremento de la permea-
HLA-C2) los autores sugieren la transferencia selectiva de bilidad vascular; activación de las proteasas que llevan a
un único embrión. degradación de la membrana basal; incremento, prolife-
ración, migración y ensamblaje de las células endoteliales
para formar un túbulo con lumen permeable; selección de
Glucocorticoides pericitos fuera de los capilares para formar vasos estables).
El tratamiento combinado de prednisona para la inmu-
nosupresión y la combinación con AAS a dosis bajas Actuaciones sobre los gametos o los embriones
como agente anti-trombótico, iniciado antes de la esti-
mulación de la ovulación, puede mejorar la tasa de emba-
razo en pacientes con autoanticuerpos que han tenido Gameto masculino
fracasos repetidos de implantación en FIV. En este sen-
tido, el trabajo prospectivo de Geva y cols. (2000) (42) En el caso de que los parámetros seminales estuvieran
realizado en 52 pacientes seropositivas para anticuerpos muy alterados, puede ser útil la investigación de la fragmen-
no órgano-específicos: Ac. Anticardiolipina (ACA), Ac. tación del ADN espermático. Si este estuviera alterado, se
Antinucleares (ANA), Ac. anti-doble cadena de ADN (ds), ha postulado que el tratamiento médico específico puede
Factor reumatoide (FR) y Anticoagulante Lúpico (LAC), mejorar la calidad espermática (Isidori y cols., 2006) (55), par-
que fueron tratadas con prednisona (10 mg/día) + AAS ticularmente con el uso de antioxidantes (Greco y cols., 2005)
(100 mg/día) durante las 4 semanas que precedieron a (45). También se ha postulado la selección de espermatozoi-
la estimulación para FIV, obtuvo una tasa de embarazo des con menores niveles de daño oxidativo (Sakkas y Álva-
clínico por ciclo del 32,7% (17/52), sin mayor incidencia rez, 2010) (112) mediante el uso de columnas de Anexina-V
de complicaciones durante el embarazo. (Jakab y cols., 2005; Said y cols., 2005 y 2006) (56,110,109) o
IMSI (Bartoov y cols., 2003; Souza Setti y cols., 2010; Oliveira
y cols., 2011) (8,121,92). Por último, basado en la observa-
Heparina de bajo peso molecular en pacientes con ción de que el daño del ADN es menor en los túbulos seminí-
trombofilia feros que en el epidídimo o en el eyaculado en fresco (Greco
y cols.; 2005; Suganuma y cols., 2005) (45,126), se ha pro-
El estudio prospectivo aleatorizado de Qublan y cols. puesto el uso de espermatozoides procedentes del testículo.
(2008) (101) en 42 mujeres con FRI y trombofilia tratadas La indicación de esta técnica en parejas con FRI ha obtenido
con Enoxaparina (40 mg/día) obtuvo tasas de implanta- en los trabajos publicados por Greco y cols. (2005) (45) y
ción (20,9% frente a 6,1%; p < 0,01), de embarazo clínico Weissman y cols. (2008) (139) unas tasas de embarazo signi-
(31% frente a 9,6%; p < 0,05) y de nacido vivo (23,8% ficativamente superiores, aunque se requieren más estudios
frente a 7,8%; p < 0,05) significativamente superiores a prospectivos que confirmen este posible beneficio.
las del grupo control.
Eclosión asistida (Assisted Hatching)
Heparina de bajo peso molecular en pacientes sin
trombofilia Tres metaanálisis confirman que las tasas de nacidos
vivos no son superiores realizando eclosión asistida que en
Tanto en el estudio de Stern y cols. (2003) (125) como los grupos control (Seif y cols., 2009; Martins y cols., 2011
en el estudio prospectivo de Urman y cols. (2009) la admi- [80]; Das y cols., 2012 [19]). El Practice Committee de la
nistración empírica de heparina de bajo peso molecular ASMR en 2006 expone que, aunque se han observado tasas
(HBPM) mejoró significativamente las tasas de implanta- de embarazo clínico y de implantación superiores después
ción, de embarazo clínico y de nacido vivo frente al grupo de una eclosión asistida, las tasas de RNV no han mejora-
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]306 Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
do de forma significativa, quizá debido a que los pequeños Único (SNP) (Fragouli y cols., 2008; Northrop y cols., 2010
tamaños muestrales de los estudios no han tenido el poder [90]), que ofrecen una capacidad diagnóstica significativa-
suficiente para detectar una diferencia estadística. mente superior. El aCGH detecta aneuploidías en todos los
cromosomas, un 50% más anomalías que la FISH-12 y un
20% más de embriones anormales (Colls y cols. 2009) (16).
Diagnóstico genético preimplantatorio y screening El resultado se puede obtener en 24h, lo que permite biop-
preimplantatorio de aneuploidías siar tanto corpúsculos polares (CP) o blastómeras en D+3
y transferir en ciclo en fresco, o bien realizar una biopsia
Como ya señalamos, el valor del diagnóstico genético de trofoectodermo en D+5 y criopreservar los embriones
preimplantatorio (DGP) y del screening preimplantatorio euplóides. La biopsia de trofoectodermo es además menos
de aneuploidías (PGS) en el FRI es controvertido. Hoy deletérea para la viabilidad embrionaria (Fragouli y cols.,
por hoy carecemos de un cuerpo de evidencia que indi- 2010 y 2011; Schoolcraft y cols., 2010) (40,39,114). En el
que que los embriones de las mujeres con FRI tengan un estudio de Hodes-Wertz y cols. (2012) (50) aplicando aCGH
mayor porcentaje de aneuploidías. La frecuencia de aneu- a 2.282 embriones de mujeres con abortos idiopáticos de
ploidías en embriones de mujeres con FRI fue del 67% en repetición, la biopsia de trofoectodermo en D+5 presentó
el estudio de Pehlivan y cols. (2003) (95) y del 69,2% en una clara ventaja sobre el D+3, en cuanto a tasa de emba-
el estudio de Rubio y cols. (2013) (107), porcentajes simi- razo, incluso aunque se transfirieran menos embriones y
lares al ofrecido por Baart y cols. (2006) (5) en población obtuvo una tasa de aborto considerablemente más baja
sin FRI (64%). Otros autores, sin embargo, sí sugieren que de la esperada, tanto en el grupo de edad de mujeres de
las anomalías cromosómicas embrionarias están en el ori- < 35 años (tasa esperada del 26,3%, frente al 3,3% obtenida
gen etiológico del FRI (Taranissi y cols., 2005; Margalioth y tras la biopsia de trofoectodermo), como en el de > 35 años
cols., 2006; Platteau y cols., 2006) (130,79,96). (tasa esperada del 36,7% frente al 8,6% obtenida tras la biop-
El estudio de Rubio y cols. (2013) (107) compara en sia de trofoectodermo), sin diferencias significativas entre
mujeres con FRI la estrategia del preimplantation gene- ambos grupos de edad. Aún así, se necesitan más estudios
tic screening (PGS) (n = 93) frente a la de transferencia que confirmen en qué medida el uso rutinario del DGP/PGS
de Blastocistos (n = 90). Los resultados arrojan un mayor con aCGH puede ser beneficioso en las mujeres con FRI.
beneficio del PGS, tanto en tasa de embarazo por transfe-
rencia (51,4 % con PGS y 24,3% con transfer de blastos),
como en tasa de nacido vivo por paciente (32,3% con PGS Transferencia en estadio de blastocisto
y 15,5% con transfer de blastos; p = 0,0099. CI95%: 1,26-
5,29; OR: 2,585) y en tasa de nacido vivo por ciclo inicia- Diversos estudios sugieren que el cultivo prolongado
do (23,6 % con PGS y 10,9% con transfer de blastos; p = hasta el estadio de blastocisto (D+5 o D+6) incrementa la
0,0081. CI95%: 0,19-0,79; OR: 0,7916). La metodología probabilidad de implantación (Marek y cols., 1999 [78];
de este estudio fue criticada posteriormente por Masten- Cruz y cols., 1999; Gardner y cols., 2000 [41] y 2004; Gue-
broek (2013) (81). rif y cols., 2004 [46]; Levitas y cols., 2004 [69]; Machtinger
Dos estudios randomizados que evalúan el PGS con y cols., 2006 [74]). La revisión para la Cochrane Database
hibridación in situ fluorescente (FISH) en mujeres con realizada por Blake y cols. (2007) (9) apoya esta estrategia
FRI no mostraron beneficio (Gianaroli y cols., 1999; Wer- sobre la base de una mejor selección de los embriones
lin y cols., 2003) (43,140). La revisión de Donoso y cols. a transferir y una mejor sincronía embrio-endometrial
(2007) (27) también concluye que el uso rutinario del (recomendación grado A; nivel de evidencia Ia). El estudio
PGS mediante FISH no debe ser aconsejado en base a los posterior de Papanikolaou y cols. (2008) (94) demuestra
errores diagnósticos derivados de la alta tasa de mosaicis- un significativo incremento en las tasas de nacidos vivos
mo (Harper y cols., 1995; Munné y cols., 1997; Voullaire por ciclo y por embrión transferido. En las mujeres con FRI
y cols., 2000; Wilton y cols., 2009), que puede llegar a se debe considerar la estrategia del cultivo largo y trans-
afectar hasta al 50% de los embriones en los primeros ferencia de blastos si no se ha llevado a cabo en ciclos
estadios de división, máxime si se realiza la biopsia de una anteriores (recomendación GPP).
sola blastómera. El beneficio de intentar corregir estos
diagnósticos erróneos, realizando la biopsia de 2 blastó-
meras, puede no estar compensado por la disminución de Actuaciones sobre otras causas
la capacidad implantatoria de los embriones biopsiados
(Cohen y cols., 2007; Goossens y cols., 2008) (15,44).
Sin embargo, estamos viviendo un periodo de transición Endometriosis
entre el "viejo" procedimiento del DGP/PGS mediante FISH
y el nuevo mediante arrays de Hibridación Genómica Com- En caso de que tras varios fallos sucesivos de implanta-
parativa (aCGH) y arrays de Polimorfismos de Nucleótido ción se llevara a cabo una laparoscopia que evidenciara
[Prog Obstet Ginecol 2018;61(3):297-311]También puede leer
