Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente ...
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Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 Pablo Guillermo Hernández Almonacid Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina Departamento de Medicina Interna Especialidad de Medicina Interna Bogotá, Colombia 2020
Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 Pablo Guillermo Hernández Almonacid Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título de: Especialista en Medicina Interna Director (a): MD, IM, CCM, Esp José Guillermo Ruiz Rodríguez Codirector (a): MD, IM, CCM, Esp, Carmelo José Espinosa Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina Departamento de Medicina Interna Especialidad de Medicina Interna Bogotá, Colombia 2020
A las personas cercanas y a las ausentes, a las palabras de ánimo y de desasosiego, a los que fueron apoyo y fundamento, padres, maestros, amigos y compañeros.
Declaración de obra original Yo declaro lo siguiente: He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional. «Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores. Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y referencias bibliográficas en el estilo requerido. Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida por la universidad. ________________________________ Nombre: Pablo Guillermo Hernández Almonacid Fecha 01/12/2020
Agradecimientos Al Dr. Carmelo Espinosa por su invaluable e incansable colaboración desde el nacimiento de la idea hasta su plena ejecución en este trabajo de investigación.
Resumen y Abstract IX Resumen Desde la actualización de la definición de sepsis, diversos estudios han tratado de validar el rendimiento del SOFA y qSOFA para predecir mortalidad. Los resultados han sido variables en cada población. Es importante seleccionar un sistema de predicción que demuestre buena discriminación y calibración en la población de interés. El propósito del estudio es establecer el sistema pronóstico con mayor rendimiento en predicción de mortalidad entre pacientes que ingresan a UCI con sospecha de infección, comparando (SIRS, qSOFA, SOFA, APACHE II, APACHE IV). Métodos: estudio observacional, analítico, retrospectivo. Se realiza un análisis de subgrupo de pacientes con diagnóstico oncológico activo. Resultados: se seleccionaron 290 pacientes. Se registraron 80 decesos, para una mortalidad global del 27.5%. El AUROC para cada sistema fue SIRS 0.53 (IC 95% 0.4-0.6), qSOFA 0.68 (IC 95% 0.62-0.75), SOFA de 0.8 (IC 95% 0.75-0.86), APACHE II 0.81 (IC 95% 0.76-0.86) y APACHE IV de 0.85 (IC 95% 0.80-0.90). La REM para SOFA fue del 0.95, APACHE II de 1.2 y APCHE IV de 1.47. La CITL fue de -0.09 para el SOFA, 0.13 para APACHE II y 0.71 para APACHE IV. Las curvas de calibración mostraron una buena concordancia para el SOFA, las curvas de los sistemas APACHE muestran tendencia a subestimar eventos. En el grupo de pacientes oncológicos los AUROC fueron comparables y no hay una adecuada calibración. Conclusiones: el SOFA score muestra una buena discriminación y calibración para predicción de mortalidad. Los sistemas APACHE tienen buena discriminación, pero no están calibrados a la población. SIRS y qSOFA tienen una mala AUROC como predictores de mortalidad. Palabras clave: sepsis, mortalidad, SOFA, APACHE, SIRS, AUROC, calibración.
X Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 Abstract Evaluation of prognostic severity scores in sepsis: assessment of SOFA, qSOFA, SIRS and APACHE IV as predictors of mortality in critically ill patients of a general hospital in Bogotá,2019 Introduction: Since the last update on sepsis definition, various studies have aimed to validate the performance of SOFA and qSOFA to predict mortality, with variable results in each population. This higlights the importance of selecting a prediction system with efficient discrimination capacity and calibration that suits the target population. Objective: Evaluate and compare the ability of SIRS, qSOFA, SOFA, APACHE II and APACHE IV to predict mortality in patients with suspected infection admitted to ICU Methods: Retrospective observational analytic study. An additional analysis of oncological patients was also made. Discrimination was assessed using the area under the receiver operating characteristic curve (AUROC). Results: Among 290 selected patients, 80 died (global mortality 27,5%). AUROC for each prognosis system was established as follows: SIRS 0.53 (IC 95% 0.4-0.6), qSOFA 0.68 (IC 95% 0.62-0.75), SOFA de 0.8 (IC 95% 0.75-0.86), APACHE II 0.81 (IC 95% 0.76-0.86), APACHE IV de 0.85 (IC 95% 0.80-0.90). Standardized mortality ratio (SMR) for SOFA was 0.95, APACHE II 1.2 and APACHE IV 1.47. Calibration in the large (CITL) was -0.09 for SOFA, 0.13 for APACHE II and 0.71 for APACHE IV. Calibration curves showed suitable concordance of predicted and real mortality for SOFA, while APACHE tended to underestimate events. In oncological patients each AUROC was comparable, without appropriate calibration. Conclusion: SOFA score disclosed adequate discrimination capacity and calibration to predict mortality. Although APACHE systems discriminate well enough, they lack calibration for our population. SIRS and qSOFA do not discriminate mortality Key words: sepsis, mortality, SOFA, APACHE, SIRS, AUROC, calibration
Contenido XI Contenido Pág. Resumen ........................................................................................................................ IX Lista de figuras ............................................................................................................ XIII Lista de tablas ............................................................................................................. XIV Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................ XV Introducción .................................................................................................................... 1 1. Sepsis: definición y evolución histórica conceptual .....¡Error! Marcador no definido. 1.1 Epidemiologia ..................................................................................................... 4 1.2 Escalas pronósticas en cuidado crítico ............................................................... 5 1.2.1 Sistema APACHE ............................................................................................ 7 1.2.2 SOFA score ..................................................................................................... 8 1.2.3 Quick SOFA (qSOFA) ...................................................................................... 8 1.2.4 SIRS (systemic inflammatory response syndrome) .......................................... 9 1.3 Comparación de escalas pronósticas ................................................................. 9 1.3.1 Comparación en sepsis ................................................................................. 10 2. Metodología ............................................................................................................ 13 2.1 Diseño del Estudio ........................................................................................... 13 2.2 Objetivos .......................................................................................................... 13 2.3 Población ......................................................................................................... 13 2.4 Lugar ................................................................................................................ 14 2.5 Criterios de Inclusión ........................................................................................ 14 2.6 Criterios de Exclusión ....................................................................................... 14 2.7 Características de las bases de datos .............................................................. 14 2.8 Desenlaces del estudio .................................................................................... 14 2.9 Tamaño de Muestra y Tipo de Muestreo .......................................................... 15 2.10 Procedimientos del estudio .............................................................................. 15 2.11 Definición de variables ..................................................................................... 16 2.12 Procesamiento y análisis de datos ................................................................... 16 2.13 Métodos de reclutamiento ................................................................................ 16 2.14 Consideraciones éticas .................................................................................... 17 2.15 Hipótesis .......................................................................................................... 17 3. Resultados .............................................................................................................. 19 3.1 Características de la cohorte ............................................................................ 20 3.2 Evaluación capacidad de discriminación sistemas de predicción ..................... 22
XII Título de la tesis o trabajo de investigación 3.3 Evaluación de calibración de los sistemas de predicción .................................. 23 3.4 Rendimiento en subgrupo de pacientes con diagnóstico oncológico activo....... 26 4. Conclusiones y recomendaciones ....................................................................... 29 4.1 Conclusiones .................................................................................................... 29 4.2 Recomendaciones ............................................................................................ 33 A. Anexo 1: Tabla de operacionalización de variables ............................................ 34 Bibliografía .................................................................................................................... 41
Contenido XIII Lista de figuras Pág. Figura 3-1: Flujograma de pacientes . .......................................................................... 19 Figura 3-2: Curvas ROC de discriminación de mortalidad . ........................................... 23 Figura 3-3: Curva de calibración SOFA score............................................................... 24 Figura 3-4: Curva de calibración APACHE II. ............................................................... 25 Figura 3-5: Curva de calibración APACHE IV. .............................................................. 25 Figura 3-6: Curva de calibración SOFA score en pacientes con cáncer hematológico. 27 Figura 3-7: Curva de calibración APACHE II en pacientes con cáncer hematológico. .. 27 Figura 3-8: Curva de calibración APACHE IV en pacientes con cáncer hematológico. . 28
Contenido XIV Lista de tablas Pág. Tabla 1-1: Estudios comparativos de escalas en sepsis. ................................................ 11 Tabla 3-1: Caracteristicas demográficas y clínicas población . ....................................... 21 Tabla 3-2: AUROC discriminación de mortalidad en poblacion total . ............................. 22 Tabla 3-3: Parámetros de calibración de los sistemas de predicción . ............................ 24 Tabla 3-4: Capacidad de discriminación en pacientes con cancer hematológico . .......... 26 Tabla 3-5: Parámetros de calibración en pacientes con cancer hematológico . ............. 26
Contenido XV Lista de Símbolos y abreviaturas Abreviaturas Abreviatura Término APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation AUROC Area under the receiver operating characteristic CITL Calibration-in-the-large EWS Early Warning Score FEVI Fracción de eyección del ventrículo izquierdo IRT Inhibitory-resistant TEM type SAMR Staphylococcus aureus resistente a la meticilina qSOFA Quick SOFA Relación E:O Relación esperado: observado REM Razón estandarizada de mortalidad ROC Receiver Operating Characteristic RR Riesgo relativo SAPS Simplified Acute Physiologic Score SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome SOFA Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment SSS Sepsis Severity Score UCI Unidad de Cuidados Intensivos VIH Virus de inmunodeficiencia humana
Introducción La sepsis es definida como una disfunción orgánica que amenaza la vida secundaria a una respuesta no regulada a la infección, su verdadera incidencia es desconocida y varía de acuerdo con los criterios diagnósticos utilizados. Desde la última definición de sepsis en el tercer consenso ha habido controversia acerca de los criterios utilizados, en el que se hace especial énfasis a la predicción de mortalidad, utilizando como herramienta diagnostica en pacientes que ingresan a UCI el SOFA y/o qSOFA como definidores de la entidad. Las discrepancias radican en la capacidad de generalizar las recomendaciones dado que se derivan de un único estudio en pacientes en países de alto ingreso, planteando dudas de su aplicabilidad en otras poblaciones en países de menores ingresos. En el contexto del cuidado critico existen muchos sistemas y puntajes de predicción pronostica, que tratan de predecir la severidad de la enfermedad y predecir un desenlace clínico, siendo el más medido la mortalidad. Se han realizado diversos estudios para tratar de validar la capacidad pronóstica de las escalas propuestas en la tercera definición (SOFA y qSOFA) con resultados heterogéneos, igualmente se ha estimado la capacidad de otras escalas en el contexto de sepsis con rendimientos incluso superiores, y específicamente para el escenario de Colombia es importante aclarar si los nuevos sistemas como qSOFA son verdaderamente útiles y aplicables. La importancia de definir la escala de mejor rendimiento, recae en la utilidad de estos sistemas para estandarizar pacientes, facilitar su comparación y su posible inclusión en estudios clínicos, evaluar la calidad de atención y permitir un análisis comparativo con otras unidades de cuidado intensivo o estándares nacionales, considerando previamente que para su uso es importante seleccionar un sistema que haya sido evaluado y que demuestre precisión en la predicción de desenlaces en la población de interés. El propósito del presente estudio es establecer la escala de predicción pronóstica con mayor rendimiento en predicción de mortalidad, en nuestro medio entre pacientes que ingresan a
2 Introducción la unidad de cuidado crítico con sospecha de infección, haciendo énfasis en comparar sistemas tradicionalmente usados como SIRS y APACHE para compararlos con las nuevas propuestas de la definición del SEPSIS 3.
1. Sepsis: definición y evolución histórica conceptual La sepsis es definida como una disfunción orgánica que amenaza la vida secundaria a una respuesta no regulada a la infección.(1) Este síndrome representa uno de los retos más importantes en salud pública a nivel mundial dada su alta incidencia y su asociación a una alta mortalidad, su dificultad para un diagnostico oportuno, y muchas veces la necesidad de un tratamiento urgente y de alta complejidad.(2) Su definición ha presentado cambios en el tiempo; desde su primera definición en el año 1991, por consenso se desarrolló un primer concepto de sepsis enfocando este como un síndrome respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) secundario a infección, y de acuerdo a su severidad con compromiso multisistémico o cardiovascular, se establecieron términos tales como sepsis severa, hipotensión inducida por sepsis y choque séptico. En 2001 se revisaron estas definiciones y aunque se amplió la lista de criterios diagnósticos, los conceptos no fueron modificados. (3) Esto fue hasta que en 2016, se llevó a cabo un tercer consenso para modificar la definición que había permanecido vigente por más de dos décadas, llamada Sepsis-3, esta fue motivada por las limitaciones del concepto previo en cuanto a su especificidad y se dio énfasis a la sepsis como una respuesta no homeostática a la infección; así mismo, se simplificó la misma, eliminando el concepto de sepsis severa al considerársele redundante y por ende el termino sepsis lleva implícita una disfunción orgánica. Operativamente esta disfunción es identificada con la escala de SOFA (del inglés Sequential Organ Failure Assessment) y se considera positiva con un cambio en el puntaje de 2 o más en la misma. Adicionalmente se eliminó el termino hipotensión inducida por sepsis y se refinó el concepto de choque séptico como un subtipo en el cual se aumenta la mortalidad por alteraciones circulatorias y celulares y que clínicamente se identifica por el requerimiento de soporte vasopresor para mantener una presión arterial media (PAM) de 65 mmHg, y un lactato sérico mayor a 2 mmol en ausencia de hipovolemia.(1) El mismo grupo de consenso identificó las dificultades para calcular el SOFA en un entorno fuera de cuidado crítico, por tal motivo se desarrolló un modelo de tres variables clínicas, llamado qSOFA (del inglés quick SOFA) para identificar pacientes con alto riesgo de mortalidad o de estancia prolongada en UCI en sospecha de infección y se considera positivo con al menos dos variables presentes. Desde su formulación el mismo grupo desarrollador planteó las posibles limitaciones para la generalización por extraerse dichas definiciones de bases de
4 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 datos de países de alto ingreso, y que la negatividad de las escalas no descarta completamente la sepsis. 1.1 Epidemiologia La incidencia real de la sepsis es desconocida, y esta varía de acuerdo con los criterios diagnósticos utilizados.(4) Se ha descrito que cada año mueren 2.8 millones de personas por sepsis en países desarrollados y en 2001 se reportaron solo en Estados Unidos 750000 casos por año (300/100000 habitantes-año). De los pacientes ingresados a UCI, la sepsis representa el 27% y el 12% de todas las admisiones en Reino Unido y EEUU, respectivamente. (2) A nivel regional en Brasil, durante el seguimiento a una UCI en el año 2005, el 40,3 % de los ingresos tenían diagnóstico de sepsis, y de acuerdo con su severidad la mortalidad se situó en 30% para sepsis y ascendió hasta un 72% para choque séptico. (5). En el caso de Colombia una descripción de la epidemiologia en unidad de cuidados intensivos, realizada en 4 ciudades del país, con seguimiento por 6 meses, describió que el 12% de todos los ingresos correspondió a un diagnóstico de sepsis, de estos el 51% la había desarrollado en comunidad, un 30 % del total presentó al menos una afectación orgánica y la mortalidad global fue del 33,6%. (6) Entre los factores demográficos descritos en diversas series, las mujeres tienen una menor incidencia de sepsis, aunque no parece modificar la mortalidad respecto a los hombres.(7) La edad aumenta la probabilidad de desarrollar sepsis como lo demostró un estudio multicéntrico en el que se demostró que hasta el 65% de todos los casos de sepsis se da entre mayores de 65 años, y que este mismo grupo etáreo tiene una mayor probabilidad de morir de hasta 2.3 veces, independiente de otros factores como severidad de la infección o comorbilidades.(8) Las condiciones crónicas que alteran el funcionamiento del sistema inmune, tales como infección por VIH, cirrosis, asplenia, cáncer sólido o neoplasia hematológica e incluso enfermedades autoinmunes, están altamente representadas en estudios de prevalencia de sepsis.(9) Otros factores de riesgo descritos son el consumo de alcohol, tabaquismo y la no vacunación.(7)
Capítulo 1 5 Respecto a la etiología descrita, en uno de los estudios más grandes realizado en cuidado crítico, el EPIC II, incluyo cerca de 14000 pacientes de 1265 UCI de 75 países, en este de los pacientes clasificados como infectados, el foco infeccioso más frecuente fue el pulmonar (64%) seguido del abdominal (20%) la bacteriemia (15%), y en cuarto lugar infecciones del tracto urinario y pielonefritis (14%). Si bien la posibilidad de aislamiento de gérmenes específicos se ve afectada por muchos factores, en el mismo estudio en el 70% de los pacientes con sospecha de infección con aislamiento microbiológico positivo, el 62% de los cultivos reporto gérmenes gram negativos (20% Pseudomonas spp y 16% Escherichia coli), 47% fueron gram positivos (20% Staphylococcus aureus) y el 19% fueron hongos.(10) 1.2 Escalas pronósticas en cuidado crítico En el contexto del paciente critico se han desarrollado sistemas de puntaje predictivo, los cuales miden la severidad de la enfermedad para tratar de establecer y predecir un desenlace clínico, el más frecuentemente estimado es el de mortalidad. Consisten básicamente de dos elementos, el primero un puntaje de severidad que aumenta cuanto más severo sea el compromiso y, segundo un estimado de la probabilidad de morir. Estos sistemas predictivos pueden ser clasificados de acuerdo con las variables que cuantifican, los de más amplio uso son puntajes órgano específicos como el SOFA (sepsis related organ failure assessment), o de valoración fisiológica tales como el APACHE (acute physiology and chronic health evaluation) y el SAPS (simplified acute physiology score). Existen otros puntajes de tipo anatómico, terapéutico y enfermedad específicos.(11) La utilidad de estos sistemas recae en estandarizar pacientes para facilitar su comparación y su posible inclusión en estudios clínicos, evaluar la calidad de atención en la UCI respecto a sus procesos internos especialmente en mortalidad, con la medición de su desempeño en el tiempo y finalmente permitir una evaluación comparativa con otras unidades de cuidado intensivo o estándares nacionales.(12)(13) Para poder adoptar estos modelos es necesario realizar una evaluación y validación del desempeño de las distintas escalas a una institución o grupo de pacientes específicos, para lo cual debe valorarse la capacidad de discriminación y la calibración de la escala; (11) la primera hace referencia a la capacidad de diferenciar los pacientes que fallecen de los que sobreviven, es decir su sensibilidad y especificidad, las cuales constituyen una matriz de evaluación que es cuantificada mediante el área bajo la curva de las características de funcionamiento del
6 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 receptor o AUROC. De manera concreta un ROC de 0.5 no es mejor que el azar para discriminar, mientras que valores mayores a 0.7,0.8 y 0.9 son considerados aceptables, excelentes y excepcionales, respectivamente.(14) En cuanto a la calibración, la cual es evaluada menos frecuentemente que la discriminación, mide el grado de correspondencia entre la probabilidad de mortalidad estimada y la realmente observada. Para su evaluación se plantean cuatro niveles: medio, débil, moderado y fuerte. La calibración media, emplea la CITL (calibration in the large) comparando los eventos promedio predichos con la tasa general de eventos. El nivel débil, evalúa la capacidad del sistema para no subestimar o sobreestimar los eventos, sin dar valores muy extremos, en este aspecto usa la pendiente y el intercepto como parámetros de evaluación; una pendiente con un valor
Capítulo 1 7 desventajas en casos donde el desenlace de interés tiene una baja prevalencia o en pruebas dicotómicas. (17) Siempre deben tenerse en cuenta las posibles fuentes de sesgos que podrían inducir una aplicación inadecuada de los puntajes de severidad tales como la pérdida de datos, la medición incorrecta de los mismos, el uso de puntajes inadecuados en poblaciones específicas y otros aspectos relacionados con el tiempo y las intervenciones realizadas previo al ingreso a UCI, el lugar de atención inicial y la reserva fisiológica del paciente que podrían también alterar el desempeño del sistema pronostico. (11–14) 1.2.1 Sistema APACHE El sistema APACHE (del inglés, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), parte de la premisa que las intervenciones en cuidado critico tratan la enfermedad y mantienen la homeostasis fisiológica, así la medición de las anormalidades fisiológicas se convierte en un método objetivo y reproducible para medir la severidad de una enfermedad. APACHE aporta dos datos, primero un puntaje de severidad de enfermedad y segundo, la predicción del desenlace con una serie de ecuaciones que generan un estimado de la mortalidad en UCI e intrahospitalaria.(18) Para dichos cálculos emplea los datos que se generan en el primer día de estancia en la unidad de cuidado intensivo. Desde su desarrollo inicial en 1981 ha tenido varias actualizaciones para mantener su aplicabilidad, modificando el número de variables a cuantificar, las ecuaciones del sistema y usando poblaciones cada vez más grandes en los nichos de derivación. La última generación es la del APACHE IV, publicada en el 2006, aunque es más compleja, por la expansión del número de enfermedades y la inclusión de nuevas variables, como por ejemplo el uso de ventilación mecánica en el primer día de ingreso, el uso de trombólisis, el impacto de la sedación o parálisis para cuantificar la escala de Glasgow(19); también difiere con sus predecesoras por la ecuación de regresión logística y el modelo estadístico que emplea. El rendimiento de esta versión ha sido evaluado demostrando que es más preciso como predictor de mortalidad a la versión APACHE III, y que como característica especial ha demostrado tener capacidad para predecir la estancia en UCI(20). Para el cálculo de la mortalidad intrahospitalaria la contribución de las variables varia, dando especial importancia a las variables fisiológicas agudas (66%) seguido por el diagnóstico (16%), la edad (9%) y las patologías crónicas (5%) y finalmente otras variables de admisión y el
8 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 requerimiento de ventilación mecánica. Si bien esta herramienta tiene propiedad intelectual, es de libre acceso en la página http://www.cerner.com/public/Cerner_3.asp?id=27300, web en la cual se enseña a utilizar la escala con las instrucciones y cálculos para determinar la mortalidad y los días de estancia en UCI predichos.(18) 1.2.2 SOFA score El sistema SOFA (del inglés, Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment) fue desarrollado por la sociedad europea de medicina critica en el año 1994 y validado en 1996 (21), se centra en cuantificar la severidad de la enfermedad basado en el grado de disfunción orgánica asociado a sepsis, aunque también se ha usado en otros grupos de pacientes tales como intoxicados con acetaminofén, falla hepática crónica y cáncer. Seis órganos son valorados : respiratorio, cardiovascular, sistema nervioso central, renal, coagulación e hígado; de acuerdo con el nivel de compromiso para cada sistema se asigna un valor entre 0 y 4, los cuales se suman dando como resultado un puntaje final entre 0 a 24 puntos.(11) Este es calculado a las 24 horas de ingreso a la UCI y cada 48 horas. Actualmente es el sistema que operativiza el ultimo consenso de definición de sepsis, en el que un puntaje de 2 o un cambio respecto al basal de 2 o más es asociado con un aumento de la mortalidad más de un 10% (1). Aunque inicialmente no había una conversión directa del puntaje con mortalidad, estudios posteriores han tratado de establecer su correlación con el mismo (19)(22). Para ello se han tomado el puntaje inicial, el máximo y el delta SOFA, este último con definiciones variables en las que compara el cambio de puntaje de un día fijo respecto al basal y en otros el delta se establece por el puntaje máximo respecto del basal. De estas aproximaciones la que ha demostrado mejor poder predictivo de mortalidad es el delta SOFA (en su forma de día fijo) y el máximo SOFA (23). 1.2.3 Quick SOFA (qSOFA) Este modelo clínico surgió en la tercera definición de sepsis, se desarrolló por regresión logística multivariable que identifico que la presencia de dos de tres variables clínicas ofrecía una buena validez predictiva. Los aspectos que puntúan son alteración del nivel de
Capítulo 1 9 conciencia (Glasgow coma score < 15), frecuencia respiratoria mayor o igual a 22, y presión sistólica menor o igual a 100. Su intención inicial es la identificación temprana de pacientes con sospecha de infección que pueden tener un mal pronóstico, en especial en el entorno previo al ingreso a la UCI, donde en el estudio original demostró una AUROC de 0.81.(1)(24) Estudios posteriores de diferentes regiones han demostrado un amplio rango de precisión predictiva del qSOFA, un metaanálisis reciente, informo una AUROC 0.71 en pacientes fuera de UCI y cuando se incluyó a pacientes de cuidado critico esta fue del 0.73; sin embargo ya que surgió como una herramienta de predicción temprana de mal desenlace, su sensibilidad global es de solo 54%, lo cual ha motivado cuestionamientos a su utilidad clínica.(25) 1.2.4 SIRS (systemic inflammatory response syndrome) Comprende una seria de criterios desarrollados en 1992,(26) que han demostrado ser predictores de mortalidad en condiciones infecciosas y no infecciosas como trauma y pancreatitis. Comprende la medición del conteo de leucocitos, temperatura, frecuencia cardiaca y la frecuencia respiratoria y es positiva con al menos dos puntos. Estos reflejan la activación del sistema inmune sin importar su causa, por lo que se les ha considerado como muy poco específicos predictores de sepsis, ya que no indican necesariamente una respuesta desadaptativa del sistema inmune. Así mismo se ha establecido su poca capacidad discriminativa ya que pueden estar presentes en cualquier paciente hospitalizado sin que represente necesariamente un riesgo de mal desenlace. De manera opuesta hasta 1 de cada 8 pacientes con algún grado de disfunción orgánica asociado a infección puede no tener un SIRS positivo. (1)(25). Sin embargo, es precisamente su sensibilidad la fortaleza destacada por algunos autores para continuar empleando dicha herramienta, ya que su uso previo a la publicación del Sepsis-3, demostró que fue efectiva en reducir la mortalidad por que llevaba a una intervención más temprana.(27) 1.3 Comparación de escalas pronósticas El escenario ideal para poder establecer que escala pronóstica es la mejor, requiere evaluar cada una de ellas en una población específica, sin embargo, muy pocas comparaciones entre puntajes están disponibles. Ninguna herramienta ha demostrado superioridad de manera consistente.(11) Adicionalmente al momento de seleccionar un sistema predictivo es importante seleccionar uno que haya sido evaluado y que demuestre
10 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 precisión en la predicción de desenlaces en la población de interés. Es notable resaltar que en el medio colombiano son escasos los estudios que valoran del rendimiento pronóstico de las escalas mencionadas en el escenario de cuidado crítico. 1.3.1 Comparación en sepsis En el contexto específico del uso de puntajes pronósticos en sepsis son pocos los estudios realizados para comparar su desempeño en este grupo de pacientes y más específicamente en el entorno de atención en UCI. (ver tabla 1.1) Como se mencionó previamente la tercera definición de sepsis baso sus recomendaciones en el estudio de derivación y validación original realizado por Seymour et al, en este se recolectaron datos retrospectivos de pacientes que ingresaron con sospecha de infección, y se hizo especial énfasis en la predicción de la mortalidad de cada uno de los puntajes diagnósticos empleados para establecer las recomendaciones. De manera resumida el SOFA tuvo una mejor discriminación, respecto a SIRS y al qSOFA como predictor de mortalidad intrahospitalaria en el entorno de UCI con una AUROC del 0.74, 0.64 y 0.66 respectivamente.(24) Posteriormente se realizó una validación externa de dichos hallazgos por Raith et al, con un estudio multicéntrico de pacientes en UCI en Australia y Nueva Zelanda, con resultados similares.(28) Sin embargo, a pesar de dichos estudios ha habido controversias acerca de esta nueva definición y se han planteado dudas acerca de su verdadera validez, dado que no ha demostrado que mejore los desenlaces clínicos y pueda llevar a una identificación tardía de los pacientes en riesgo de complicación. Adicionalmente los estudios mencionados fueron realizados en poblaciones de países desarrollados, planteando dudas acerca de su generalización a otros entornos de países de ingreso bajo e intermedio. Otro de los interrogantes planteados es la utilidad del SOFA en pacientes con comorbilidades de base, ya que este puntaje evalúa alteraciones la función orgánica de manera aguda (27)(29)(30). Considerando dichas limitaciones se han realizado diferentes estudios tanto en el entorno de atención de urgencia como al ingreso a UCI, para evaluar el desempeño del SOFA, qSOFA y SIRS como predictor de mortalidad o desenlaces adversos con resultados variables y sin despejar las dudas del poder predictivo de los sistemas pronósticos
Capítulo 1 11 sugeridos en la tercera definición. Los estudios más cercanos a nuestro medio realizados en Latinoamérica han mostrado variabilidad en el desempeño del SOFA comparado con SIRS, el primero de ellos realizado en Brasil, incluyó pacientes con sospecha de infección que ingresaron a UCI, reportando un desempeño pobre y sin diferencia significativa respecto a discriminación de mortalidad entre SOFA y SIRS con una AUROC de 0.64 vs 0.64 (31). De manera contraria el segundo estudio elaborado de manera multicéntrica en 49 UCI de Argentina, concluyo que el SOFA tiene un desempeño superior con un AUROC de 0.74, en comparación con la AUROC de SIRS de tan solo 0.53. (32) Otros investigadores han orientado los esfuerzos en evaluar otros sistemas de predicción de severidad tales como APACHE en sus diferentes versiones, SAPS y el SSS (sepsis severity score), este último derivado de la base de datos del surviving sepsis (33). Los dos primeros han tenido amplio uso en el entorno de UCI de manera general en diversas patologías, pero con escasos estudios realizados específicamente en pacientes con diagnóstico de sepsis. Si bien estos han tenido una muestra menor, han reportado una función de discriminación de buena a excelente, con una AUC entre 0.80 a 0.94 para el APACHE II-IV, 0.90 para SAPS II y 0.89 para SSS; aunque con una calibración deficiente en algunos de ellos para sus respectivas poblaciones. La tabla 1.1 muestra los resultados de algunos estudios seleccionados. Tabla 1.1: estudios comparativos escalas en sepsis Tipo Variables Scores RO Autor población país calibración otros seguimiento principales usados C Georgescu et 56 pacientes Rumania prospectivo mortalidad APACHE II 0.62 NA al. 2014 (34) Choque SOFA 0.57 séptico SAPS II 0.70 UCI En primeras 24 horas Dabhi AS. 84 Arabia prospectivo mortalidad APACHE IV NA Radio Mala 2014 (35) Sepsis Saudita SAPS II estandarizad calibración severa- o de ambas choque De escalas séptico mortalidad APACHE-IV 1.60 y SAPS-II, 0.83. Seymour et al. 148907 EEUU retrospectivo Mortalidad SIRS 0.64 Curvas de Simplicida 2016 (cohorte (general)50/5 hospitalaria qSOFA 0.66 calibración d sobre derivación y 0 2°: mortalidad SOFA 0.74 para qSOFA, validez validación UCI: 7932 o estancia en LODS 0.75 con mala predictiva. sepsis 3)(24) UCI > 3 dias. No UCI: congruencia - qSOFA 0.81 en deciles condicione SOFA 0.79 extremos de s crónicas SIRS 0.76 riesgo previas?
12 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 April M et al. 214 USA retrospectivo Mortalidad SIRS 0.65 2016 (36) Pacientes qSOFA 0.66 urgencias admitidos a UCI Chen et al. 496 China Retrospectiv Mortalidad a SIRS 0.55 2016 (37) Multicéntric o/ 1 año 28 dias. SOFA 0.69 o (6 UCI) Raith et al. 184 875( 12 Australia Retrospectiv Mortalidad SOFA 0.75 Curvas de 2017 (28) años). Nueva o, hospitalaria SIRS 0.58 calibración Zelanda Cohorte 2°: mortalidad qSOFA 0.60 con mala original no o estancia en congruencia tenía como UCI > 3 dias. en deciles objetivo este extremos de estudio riesgo (valoración APACHE III) Sadaka F et al. 2054 USA Retrospectiv Mortalidad APACHE II 0.80 2017 (38) o hospitalaria APACHE III 0.83 5 años Siddiqui S et 58 Singapur retrospectivo Mortalidad qSOFA 0.74 2.53 (1.10– al. 2017(39) estancia en SIRS 0.77 5.82) UCI EWS 0.90 2.82 (1.09– Previo a 7.25) ingreso 1.92 (1.24– 2.96) Fang X et al 21491 en China retrospectivo Mortalidad No Sensibilida 2017(40) hospitalizació comparando comorbilida d global n incluye sepsis 1- d para general y sepsis 3// SIRS 0.58 mortalidad: UCI comorbilidad SOFA 0.69 SIRS 95.6 previa o no Comorbilida SOFA 94.6 d SIRS 0.60 No SOFA 0.70 Comparabl e SIRS no es escala pronostica Khwannimit et 913 sepsis y Tailandia retrospectivo mortalidad SSS 0.89 Ninguno al. 2017 (41) choque por APACHE II 0.91 adecuada sepsis 3 APACHE III 0.93 calibración APACHE IV 0.94 SAPS II 0.91 SAPS 3 0.90 Rosa G et al. 1487 Brasil Retrospectiv Mortalidad SIRS 0.64 2017 (31) o VM SOFA 0.64 7 años Estancia en UCI Khwannimit et 2350 Tailandia Retrospectiv Mortalidad SOFA 0.83 al. 2018 (42) o Disfunción qSOFA 0.81 10 años orgánica SIRS 0.58 Estenssoro E 809 Argentina Prospectivo, Mortalidad SIRS 0.53 Hosmer- et al. 2018(32) multicéntrico intrahospitalari SOFA 0.74 Lemeshow (49 UCI) 3 a test: meses p = 0.27
2. Metodología 2.1 Diseño del Estudio: Cohorte retrospectiva. 2.2 Objetivos 2.2.1 objetivo general Establecer el sistema de predicción pronostica con mejor rendimiento y capacidad de discriminación para predicción de mortalidad entre pacientes con sospecha de infección que ingresan a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Nacional(escalas qSOFA, SOFA, SIRS, APACHE II y APACHE IV) 2.2.2 objetivos específicos • Realizar una descripción general de las características clínicas y socio demográficas de la población de pacientes con sospecha de infección que ingresan a la UCI del HUN. • Caracterizar epidemiológicamente la población de pacientes con diagnóstico final de sepsis (criterios sepsis 3), haciendo énfasis en el tipo de infección, aislamientos y principales patrones de resistencia bacteriana encontrados. • Iniciar y consolidar la base de datos de pacientes con diagnóstico de sepsis de la unidad de cuidados intensivos del HUN, con el objeto de contribuir al desarrollo de nuevos proyectos de investigación y la evaluación de indicadores en calidad. • Diferenciar el rendimiento de las diferentes escalas en el subgrupo de pacientes con diagnóstico de cáncer activo 2.3 Población Pacientes adultos con sospecha de infección al ingreso en UCI.
14 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 2.4 Lugar Unidad de cuidados intensivos Hospital Universitario Nacional (HUN). 2.5 Criterios de Inclusión ● Ser adulto mayor de 17 años ● Tener a 24 horas del ingreso la sospecha de infección por historia clínica ● Ingresar a la unidad en las primeras 48 horas del inicio del cuadro clínico ● Solo se tomará el primer ingreso a la UCI dentro de su proceso terapéutico 2.6 Criterios de Exclusión ● Registros de información inapropiados en la historia. ● Mujeres embarazadas o en la fase de puerperio temprano. ● Pacientes con limitación de esfuerzo terapéutico o terminales al ingreso. ● Pacientes que presenten mortalidad muy temprana en las primeras 4 horas. 2.7 Características de las bases de datos La base de datos comprende información epidemiológica, diagnostica y paraclínica de los pacientes que han ingresado a la unidad de cuidado intensivo/intermedio del hospital universitario, es diligenciada y actualizada por auxiliares de epidemiologia capacitadas para tal fin. 2.8 Desenlaces del estudio • Desenlace primario: mortalidad global: comprende todas las causas de mortalidad intrahospitalaria. • Desenlace secundario Predicción de mortalidad global en análisis por subgrupos: diagnostico oncológico activo
Capítulo 2 15 2.9 Tamaño de Muestra y Tipo de Muestreo El cálculo del tamaño muestral para la obtención de los individuos mínimos con el desenlace corresponde a la comparación de dos proporciones independientes que incluyen a verdaderos positivos (Sensibilidad) y falsos positivos (1 - especificidad). Asumiendo que el mejor sistema pronostico tiene una sensibilidad del 80% con una especificidad del 40% y usando un nivel alfa de 0.05 con una potencia del 80% el estudio requiere de por lo menos 82 individuos con el desenlace. Dado a que se estima una mortalidad del 30% en la muestra, el número mínimo de individuos sin el desenlace corresponde a 191 individuos, por lo que el total mínimo corresponde a 273 pacientes (n = 82 + 191) (43)(44)(45). 2.10 Procedimientos del estudio La unidad de cuidado crítico del Hospital Universitario Nacional comprende dos áreas una de cuidado intensivo, la cual cuenta con 32 camas y otra área de cuidado intermedio, que cuenta con 15 camas. Allí ingresan de acuerdo con el nivel de complejidad y cuidado requeridos por el paciente. Los pacientes ingresados a la unidad tienen dos orígenes, remitidos de otras instituciones (incluyendo áreas de urgencias, hospitalización y otras UCI) y aquellos que se encuentran en área de hospitalización general de la institución que en su estancia requieren internación en cuidado crítico. Cada uno de los pacientes que ingresa a la unidad es consignado en la base de datos específica del servicio de Cuidados intensivos del Hospital Universitario (plataforma de Google Drive) en el que se diligencian las historias clínicas previo a su ingreso al sistema hospitalarios. Así mismo se cuenta con una segunda base de datos en la que se han consignado los pacientes con fecha y consecutivo de ingreso, en esta misma se especifica el diagnóstico de ingreso. Una tercera fuente de datos corresponde al software administrativo Hosvital, utilizado en la institución. De esta revisión se tomaron los datos de registros que cumplían con los criterios de inclusión, posteriormente se retiraron los pacientes con criterios de exclusión y de esa forma se ensambló la cohorte. En cada paciente se realizó un nuevo cálculo de los sistemas de puntuación en las primeras 24 horas de la terapia y luego de ello se realizó un
16 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 seguimiento a la hospitalización con el objeto de verificar el desenlace de mortalidad intrahospitalaria. 2.11 Definición de variables Ver anexo N°1: Tabla de operacionalización de variables 2.12 Procesamiento y análisis de datos La base de datos fue desarrollada y construida en la plataforma de RedCap, previa aprobación por miembro institucional de dicha aplicación. Su procesamiento y análisis se llevó a cabo en el software estadístico STATA 12.0. Todos los pacientes en principio eran considerados expuestos a la presencia de infección confirmada o probable, sin embargo, para efectos de la descripción de la base de datos se crearon dos grupos comparativos entre aquellos que presenten el desenlace muerte o no. Las variables cualitativas fueron resumidas en porcentajes, las variables cuantitativas en medias, medianas y desviaciones estándar. Las comparaciones entre grupos se realizaron usando una prueba t - Student para variables cuantitativas dependiendo de la presencia de normalidad. Para las variables cualitativas se usó un test de Chi2 o una prueba exacta de Fisher según los valores esperados en cada caso. El nivel de significancia se determinó a dos colas con un valor p menor de 0.05 o por la presencia de intervalos de confianza del 95%. Se realizó para cada individuo el cálculo de cada uno de los sistemas de puntuación evaluados (SIRS, qSOFA, SOFA, APACHE II y APACHE IV) usando tablas elaboradas desde la plataforma de ingreso de datos, para ello se tomarán los valores anormales de las variables fisiológicas encontradas en la historia clínica durante las primeras 24 horas de estancia. El rendimiento de los modelos se evaluó a través de 3 medidas; discriminación, calibración y estandarización. La capacidad del modelo para discriminar entre pacientes sobrevivientes y no sobrevivientes fue probado a través del área bajo la curva de características operativas del receptor (AUROC), las pruebas de hipótesis y comparaciones se harán a través del cálculo de los intervalos de confianza del 95%.(40,42) La calibración se evaluó a través del grado de correspondencia entre el riesgo de mortalidad predicho y el real observado, para ello se realizó una curva de calibración que
Capítulo 2 17 comparó en cada uno de los deciles de mortalidad la relación entre la correspondencia perfecta y la observada en cada caso. Finalmente, el grado de estandarización fue evaluado a través del cálculo de la razón de mortalidad estandarizada (RMS), este valor se obtuvo de dividir la media de mortalidad observada sobre la media de mortalidad predicha en cada sistema de puntuación. 2.13 Métodos de reclutamiento Se seleccionaron pacientes que hayan ingresado durante el año 2019 a la unidad de manera secuencial, que cumplan los criterios de inclusión y que hayan sido registrados en la base de datos de seguimiento, por tratarse de un estudio retrospectivo basado en registros clínicos de intervenciones ya realizadas, se considera está exento de consentimiento informado. 2.14 Consideraciones éticas: Este estudio fue revisado, aprobado y monitoreado por el comité de Ética institucional del Hospital Universitario Nacional de Colombia y de la facultad de medicina de la Universidad Nacional de Colombia, y fue realizado bajo las Guías Internacionales para Investigación Biomédica en Humanos, Declaración de Helsinki, enmienda 2008, ICH – Buenas Prácticas Clínicas. Según la normativa actual de la resolución 8430 de 1993 del ministerio de Salud, el presente estudio se clasifica como investigación sin riesgo, por ser de tipo documental retrospectivo y no tiene como fin ninguna intervención ni realización de procesos asociados a la atención. Dado que no se obtendrá información directamente de los pacientes, no requiere consentimiento informado. La información es tratada de manera confidencial, con la protección absoluta de la identidad de los pacientes incluidos, sin considerarse esta en el análisis ni en la publicación de resultados. La custodia de la información estuvo a cargo del investigador principal de acuerdo con los procesos y normativas descritas previamente. 2.15 Hipótesis Con el presente estudio se espera realizar una medida comparativa objetiva de las escalas pronósticas más utilizadas en nuestro medio en los pacientes con sospecha de infección, y evaluar si son herramientas con un adecuado perfil de rendimiento y con una adecuada
18 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 calibración en la población de interés. Con este conocimiento se podrá orientar dichas herramientas para estudios posteriores que puedan evaluar tanto pronóstico como intervenciones específicas. Hipótesis nula: No hay diferencias en predicción de mortalidad, todas son iguales, establecido por curva ROC, no hay diferencia significativa entre sí. AUCSOFA = AUCSIRS = AUCqSOFA = AUCAPACHE II = AUCAPACHE IV Hipótesis alterna: Las AUC son diferentes entre sí, se empleará como patrón comparador la AUC de SOFa, por ser desarrollada específicamente para sepsis y ser el estándar establecido en la última definición de sepsis. AUC SIRS ≠ AUC qSOFA ≠ AUC SOFA ≠ AUC APACHE IV.
3. Resultados Durante el periodo de tiempo comprendido entre marzo de 2019 a febrero de 2020 ingresaron 3025 pacientes a la unidad de cuidados intensivos del Hospital Universitario Nacional. De estos pacientes fueron no elegibles todos aquellos sin sospecha de infección (n= 2528), quedando para su evaluación 497 pacientes con diagnóstico de infección probable. Se excluyeron (n=207) por diversos motivos lográndose una muestra final de 290 individuos (flujograma 3.1), entre los cuales se presentaron 80 casos de mortalidad (27.5%). Entre el grupo seleccionado final se confirmó la infección con un aislamiento positivo por cultivo en 113 pacientes (39,1%), los restantes completaron tratamiento antibiótico sin un aislamiento definitivo (n=177 (60,9%)), pero con diagnóstico final de infección como problema principal de tratamiento en la UCI.. Figura 3.1 Flujograma de pacientes incluidos
20 Evaluación de escalas pronósticas en sepsis: valoración de SOFA, qSOFA, SIRS y APACHE IV como predictores de mortalidad en pacientes críticamente enfermos de un hospital general de Bogotá, año 2019 3.1 Características de la cohorte Dentro de las características demográficas y clínicas de la población (n=290), la edad promedio fue de 62.6 años (SD +/- 18.9), con una mayor frecuencia de hombres (55.1%). Cumplían la definición de sepsis-3 279 (96,2%) pacientes. Los antecedentes más frecuentes encontrados fueron hipertensión arterial sistémica en 154 (53.1%) individuos y diabetes mellitus tipo 2 en 79 (27.04%) pacientes, siendo menos frecuentes la cirrosis con solo 6 (2.07%) casos y la infección por VIH en 10 (3.45%) individuos, también 61 (21.03%) individuos tenían historia de falla cardiaca con FEVI deprimida. Respecto al subgrupo de interés 31 (10.62%) pacientes cursaban con una neoplasia hematológica y 24 (8.2%) tenían una neoplasia solida activa o en tratamiento. Los focos infecciosos más frecuentes fueron la infección de origen respiratorio con 80 (27.5%) casos e intraabdominal en 77 (26.5%), siendo menos frecuentes el urinario n=66 (22.4%) y los tejidos blandos con 30 (10.4%) casos; en una importante proporción de pacientes no se pudo establecer un foco n=17 (5.86%), los restantes focos descritos fueron bacteriemia en 10 (3.4%), infección del sistema nerviosos central en 2 (0.69%) y otras diversas en 9 (3.1%) casos. Se logró obtener un aislamiento microbiológico en 113 casos (39.1%), en los que los gérmenes gram negativos fueron los más frecuentes con 100 (81.3%) aislamientos, con una importante proporción de expresión de algún mecanismo de resistencia antibiótica en 65 (65%) reportes, siendo los mecanismos reportados AMPC n=17 (13.7%) y BLEE n=14 (11.29%) los más frecuentes, destacando una alta frecuencia de carbapenem resistente n=12 (9.68%) e IRT en 13 (10.4%). Respecto a los gérmenes gram positivos correspondieron a solo un 12% (n=15) de todos los aislamientos, con reporte de MRSA en solo 3 casos. Hubo una baja frecuencia de otros gérmenes dados por hongos n=7 (5.69%) y un solo caso de aislamiento de micobacterias. (0.81%). En cuanto a las intervenciones y soportes requeridos en UCI, 125 (43.1%) pacientes tuvieron ventilación mecánica invasiva, con un tiempo promedio de 2.11 (SD +/- 4.5) días. Un 51.38% (n=149) de los pacientes tuvo requerimiento de soporte vasopresor y 37 (12.7%) pacientes necesitaron terapia de reemplazo renal. Respecto a los factores pronósticos, el nivel promedio de lactato en la población fue 2.45 mmol/L (SD +/- 2.29),
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