Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en ...
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Relación Delta de CO2/Diferencia
arteriovenosa de oxígeno como
marcador pronóstico de
morbimortalidad en pacientes con
sepsis y choque séptico en fase de
reanimación.
Lia Rosa Mulett Torres
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2019Relación Delta de CO2/Diferencia
arteriovenosa de oxígeno como
marcador pronóstico de
morbimortalidad en pacientes con
sepsis y choque séptico en fase de
reanimación
Lia Rosa Mulett Torres
Trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Director (a):
MD, AN, CCM, MEd, PhD(c), Mtr, Esp Jairo Antonio Pérez Cely
Codirector (a):
MD, IM, CCM, Esp, Carmelo José EspinosaA mi familia por soportar las ausencias y no dejar de creer, a mis profesores de pregrado que sembraron en mí la semilla de la medicina interna, a mis compañeros de cohorte por hacer el camino más llevadero y a la Universidad Nacional de Colombia por abrir las puertas y la mente para soñar y hacer los sueños realidad.
Resumen y Abstract VII Agradecimientos Al Dr. Carmelo Espinosa por su apoyo en la construcción del protocolo de investigación así como en el análisis estadístico. Al Dr. Carlos Cruz por su colaboración en el registro de historias clínicas.
VIII Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase de
reanimación
Resumen
Hay poca claridad sobre el papel pronóstico de las variables gasimétricas derivadas del
comportamiento del consumo de oxígeno y producción de CO2 en pacientes con sepsis
y choque séptico, recientemente diferentes estudios clínicos observaciones han sugerido
la capacidad de la relación Δv-apCO2/ΔConta-vO2para predecir hiperlactatemia, respuesta
a volumen y mortalidad en pacientes en choque séptico con SVO2 > 80%. El presente
estudio busca establecer si existe asociación entre la relación Δ v-apCO2/ ΔConta-vO2 y el
desenlace mortalidad intrahospitalaria y su comportamiento respecto a otras variables de
perfusión gasimétricas e índices de morbimortalidad. Metodología: cohorte retrospectiva
de pacientes > 17 años con diagnóstico de sepsis y choque séptico durante las primeras
24 horas ingresados a una unidad de cuidados intensivos y con muestra simultánea
inicial y de control de gases arteriovenosos. Resultados: se incluyeron 172 pacientes de
los cuales 131 cumplían criterios para choque séptico la mortalidad fue del 31,98% sin
encontrarse diferencias entre los pacientes con Δ v-apCO2/ΔConta-vO2≥ oContenido IX Abstract There is no clarity in regard of the prognostic value of gasimetric variables derived from the behavior of oxygen consumption and CO2 production in septic and septic shock patients, recently different studies has suggested that the Δv-apCO2/ ΔConta-vO2 ratio could predict hyperlactatemia volume response and mortality in patients with septic shock with SVO2 > 80%. This study pretends to stablish a relationship between the Δv-apCo2/ ΔConta-vO2 ratio and intrahospitalary mortality and its behave on regard of other gasimetrics variables and morbimortality scores. Methods: retrospective cohort with patients older than 17 years within the first 24 hours of diagnosis of sepsis or septic shock with a simultaneous sample of arterial and venous blood gas at the entry and a control between the first 24 hours. Results: 172 patient were included of which 131 where in septic shock, the mortality rate was 31,98%, and there were no differences between patients with a Δv-apCo2/ ΔConta-vO2 ratio ≥ o
Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................... VIII
Lista de figuras ................................................................................................................ XIII
Lista de tablas .................................................................................................................. XIV
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................... XV
Introducción ......................................................................................................................... 1
1. Perfusión tisular ........................................................................................................... 5
1.1 Δv-apCO2/ ΔConta-vO2 ............................................................................................ 10
2. Fases de reanimación en sepsis .............................................................................. 17
2.1 Fase de reanimación o de rescate .................................................................... 18
2.2 Fase de optimización......................................................................................... 18
2.3 Fase de estabilización ....................................................................................... 18
2.4 Fase de des-escalonamiento ............................................................................ 18
3. Métodos ....................................................................................................................... 21
3.1 Criterios de inclusión ......................................................................................... 21
3.2 Criterios de exclusión ........................................................................................ 21
3.3 Tamaño de muestra y tipo de muestreo ........................................................... 21
3.4 Consideraciones éticas ..................................................................................... 22
3.5 Procedimiento .................................................................................................... 22
3.6 Procesamiento y análisis de datos.................................................................... 23
4. Resultados .................................................................................................................. 25
5. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................... 31
5.1 Conclusiones ..................................................................................................... 31
5.2 Recomendaciones ............................................................................................. 34
A. Anexo: Tabla de variables ......................................................................................... 35
Bibliografía ......................................................................................................................... 41XII Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimaciónContenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 1-1: Entrega y consumo de oxígeno en pacientes críticamente enfermos
(22). DO2: entrega de oxígeno; VO2: consumo de oxígeno, ScvO2: saturación venosa
central de oxígeno, adaptado de referencia (12). ................................................................ 6
Figura 4-1: Flujograma de pacientes incluidos. ...................................................... 25
Figura 4-2: Curvas ROC para lactato t1, relación Δ v-apCO2/ΔConta-vO2, , Δv-apCO2 y
puntaje SOFA……………………………………………………………………………………29Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 4-1: Características demográficas y gasimétricas de población incluida
según valor de Δv-apCO2/ΔConta-vO2 a t1. ..................................................................... 27
Tabla 4-2. Rendimiento diagnóstico de diferentes variables para predecir
mortalidad intrahospitalaria: en UCI o al día 30 de hospitalización. .......................... 28
Tabla 4-3. Regresión logística para riesgo de mortalidad intrahospitalaria en UCI o
al día 30 de hospitalización…………………………………………………………………..30Contenido XV
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolos con letras griegas
Símbolo Término Unidad SI Definición
Diferencia entre
Δ Delta
dos valores
Subíndices
Subíndice Término
v Venoso
a arterial
v-a Veno - arterial
a -v Arterio – venoso (a)
Abreviaturas
Abreviatura Término
Presión de dióxido de carbono en muestra
pCO2 de gases arteriales o venosos.
transversal de la fase gaseosa
Presión de oxígeno en muestra de gases
pO2
arteriales o venosos
Saturación venosa de oxígeno en sangre
SVO2
central.
ContO2 Contenido de oxígeno en muestra de
sangre venosa o arterial
LR+ Razón de probabilidad positiva
LR- Razón de probabilidad negativa
Área bajo la curva de características de
ABCROC
operación del receptor
Razón de probabilidades entre expuestos y
Odds ratio
no expuestos
Puntaje para evaluación de falla orgánica
SOFA score
secuencial
DO2: Entrega de oxígeno
VO2: Consumo de oxígeno
EO Extracción de oxígenoXVI Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
Abreviatura Término
GC Gasto cardíaco
Hb Hemoglobina
Síndrome de dificultad respiratoria del
SDRA
adulto
RR Riesgo relativo
DE Desviación estándar
Cols. ColaboradoresIntroducción La sepsis es una patología de vital importancia en términos de morbilidad, mortalidad y costos económicos para el sistema de salud (1) y, a pesar de los avances en la compresión de la fisiopatología subyacente, no se ha logrado mayor impacto en reducción de mortalidad, alcanzando tasas de hasta el 30% (2) que se elevan hasta el 50% cuando hay complicaciones asociadas o en estadísticas de países de bajos recursos (3). Como principio fundamental del manejo en el paciente séptico el reconocimiento temprano, control del foco infeccioso, la administración de antibióticos y la reanimación hemodinámica temprana juegan un papel crítico en términos de supervivencia, y hacen parte del paquete de medidas recomendadas dentro de los consensos internacionales para manejo de la sepsis(4), sin embargo estrategias basadas en metas tempranas de reanimación gasimétricas y clínicas (presión venosa central, presión arterial media y saturación venosa central de oxígeno) ha fallado en demostrar impacto en mortalidad, como recientemente lo demostraron tres ensayos clínicos multicéntricos intercontinentales: ProCESS, ARISE y ProMISE, adicionalmente meta-análisis y revisiones sistemáticas que incluyeron estos estudios siguen demostrando que no hay diferencia significativa en mortalidad entre los grupos de reanimación temprana dirigida por metas vs grupos control (5). Estas variables “tradicionales” de reanimación, como el Lactato, la saturación venosa central de oxígeno (SVO2,) y la tensión arterial media (TAM) > 65 mmHg) de manera individual también han demostrado que en muchos casos no son indicadores fiables de perfusión (6), y a pesar de ser normalizadas, el paciente puede continuar en disfunción micro-circulatoria (7), desarrollando un estado de disociación entre variables macro hemodinámicas y la perfusión de un tejido en particular, en este sentido y a partir de bases fisiológicas otros marcadores de hipoperfusión tisular deben ser explorados, con
2 Introducción mejor rendimiento cuando las metas de reanimación macro hemodinámicas se hayan alcanzado (8). Se ha demostrado extensamente que la presión venosa central es incapaz de predecir la respuesta a líquidos en diferentes espectros de pacientes y escenarios clínicos y que las medidas para alcanzar una meta de 8 a 12 mmHg aumenta el riesgo de sobre reanimación, empeorando los desenlaces (9). El lactato también se ha propuesto como objetivo terapéutico para guiar la terapia de reanimación, no sólo su valor inicial, sino también su comportamiento en tiempo (aclaramiento), teniendo en cuenta que el choque circulatorio implica una alteración en la oxigenación tisular que resulta en disfunción mitocondrial e inducción de metabolismo anaerobio, condición que aumenta dramáticamente la producción de lactato intracelular que difunde a la sangre durante períodos prolongados de hipoxia (10), sin embargo no se han observado resultados contundentes cuando se comparan estrategias que buscan el aclaramiento del lactato respecto a variables de oxigenación tisular (6,11). Otros indicadores metabólicos como la diferencia veno - arterial de pCO2 (Δv-apCO2) se han planteado como marcador de hipoperfusión con base en observaciones fisiológicas (12), sin embargo este valor puede estar dentro de rangos de normalidad a pesar de la presencia de hipoperfusión significativa en estados hiperdinámicos como en choque séptico, donde los altos flujos pueden prevenir la acumulación de CO2 (13), por lo que esta variable debe ser evaluada en relación a los cambios de oxígeno ya que en condiciones de metabolismo aeróbico la producción de CO2 no debe exceder la disponibilidad de O2, es así como la razón entre la diferencia veno-arterial de pCO2 y la diferencia arterio-venosa del contenido de oxígeno o delta del contenido de oxígeno (Δ v- apCO2/ΔConta-vO2), como un subrogado del cociente respiratorio (VCO2/VO2), puede identificar pacientes en riesgo de metabolismo anaeróbico, incluso antes que las variables macro hemodinámicas y metabólicas tradicionales (14). El presente estudio busca establecer si existe asociación entre la relación Δ v-apCo2/ ΔConta-vO2y el desenlace mortalidad intrahospitalaria y su comportamiento respecto a otras variables de perfusión gasimétricas e índices de morbimortalidad. Se revisaron registros clínicos de pacientes > 17 años con diagnóstico de sepsis y choque séptico
Introducción 3 durante las primeras 24 horas ingresados a una unidad de cuidados intensivos durante el año 2018 y con muestra simultánea inicial y de control de gases arteriovenosos. En total se incluyeron 172 pacientes de los cuales 131 cumplían criterios para choque séptico La mortalidad fue del 31,98% sin encontrarse diferencias entre los pacientes con Δv-apCo2/ ΔConta-vO2≥ o
1. Perfusión tisular Pocos procesos son tan básicos para la vida como la entrega de oxígeno y nutrientes a las células y la remoción de dióxido de carbono y productos de desecho, si no se dan estas condiciones el metabolismo celular se detiene y la célula muere; la comprensión del concepto de perfusión tisular ha involucrado conocimiento anatómicos, fisiológicos y bioquímicos que han evolucionado a lo largo de la historia (15). El aporte de oxígeno (DO2) es la cantidad total entregada a los tejidos por el corazón por cada minuto, y se expresa en la ecuación: DO2 = Gasto cardíaco (L/min) X Contenido arterial de O2, en donde el Gasto cardiaco (GC) es el producto de la frecuencia cardíaca por el volumen sistólico y el contenido arterial de oxígeno (CaO2) es la suma del oxígeno transportado por la hemoglobina y el oxígeno libre circulante en sangre, CaO2 = [(Hb x SatO2 x 1.34) + (PaO2 + 0.003)], por lo tanto se puede aumentar el aporte de oxígeno a través de dos mecanismos: aumentando el gasto cardíaco con líquidos endovenosos e inotrópicos, o aumentando el contenido arterial de oxígeno, con transfusión de hemoderivados o mejorando la saturación de oxígeno (10). El consumo de oxígeno (VO2) es el volumen de oxígeno consumido por los tejidos de la economía corporal por cada minuto y se calcula multiplicando el gasto cardíaco por la diferencia de contenido arterial y venoso de oxígeno, VO2 = GC x (ΔCont a-vO2) (12). La demanda de oxígeno es la cantidad de oxígeno necesaria para que los tejidos funcionen con metabolismo aeróbico, reflejada en la tasa de extracción de oxígeno (EO), o la cantidad del oxígeno aportado que es consumida por los tejidos VO2/DO2, despejando y simplificando las fórmulas la EO es igual a (ΔConta-vO2)/ CaO2) (12).
6 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
Cuando se disminuye el aporte de oxígeno inicialmente la circulación puede compensar
el déficit hasta cierto punto (punto crítico), por lo tanto el consumo se mantiene estable,
es decir es independiente del aporte, sin embargo al sobrepasar este límite, cualquier
reducción del aporte resultará en disminución del consumo de oxígeno y la relación entre
aporte y consumo se volverá dependiente, implicando un cambio hacia el metabolismo
anaeróbico, con reducción de la SVO2, hiperlactatemia, acidosis metabólica y deuda de
oxígeno (16).
Figura 1-1: Entrega y consumo de oxígeno en pacientes críticamente enfermos
(22). DO2: entrega de oxígeno; VO2: consumo de oxígeno, ScvO2: saturación venosa
central de oxígeno, adaptado de referencia (12).
Recientemente, en un consenso internacional (17) se redefinió el concepto de sepsis,
considerándose como una disfunción orgánica que amenaza la vida debida a una
respuesta inadecuada del huésped a la infección, y se determinó la disfunción orgánica a
partir de un puntaje para la evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA, por sus siglas
en inglés) ≥2 puntos.Capítulo 1 7 El choque séptico abarca a un subgrupo de pacientes con sepsis que desarrollan anormalidades circulatorias y metabólicas/celulares que aumentan significativamente la mortalidad, el diagnóstico se realiza a partir de un constructo clínico y paraclínico: pacientes que cumplan con la definición de sepsis, con hipotensión sostenida que requiera uso de vasopresores para mantener la presión arterial media ≥65 mmHg y niveles de lactato sérico >2 mmol/L (18 mg/dL) a pesar de una adecuada resucitación volumétrica (17). La disfunción orgánica es principalmente el resultado de la inadecuada perfusión tisular que conlleva a hipoxia celular (6), por lo tanto las intervenciones que mejoren el balance entre aporte y consumo de oxígeno y las pruebas diagnósticas que permitan la identificación temprana de este trastorno en los pacientes sépticos, podrán prevenir el desarrollo de hipoperfusión tisular y el síndrome de disfunción multiorgánica, logrando así mejorar los resultados en los pacientes sépticos; bajo esta premisa se han propuesto diferentes marcadores que sirvan de guía en la reanimación de los pacientes. La SvO2 es uno de los parámetros más usados para evaluar el balance entre la demanda y el suministro de O2 (6) y, por lo tanto el estado hemodinámico del paciente y ha sido propuesta como objetivo en protocolos de terapia dirigida por metas, sin embargo si la relación entre el aporte y consumo de oxígeno se encuentra en su zona dependiente, un aumento en el aporte no indica un aumento sustancial en la SvO2, ya que la extracción de oxígeno es máxima hasta que la entrega excede su valor crítico; en estados como el choque séptico, en donde hay una extracción alterada de oxígeno los valores de SvO2 pueden permanecer normales y constantes a pesar de existir un metabolismo anaerobio en el contexto de hipoperfusión tisular (6,18). El lactato, es otro biomarcador comúnmente usado como indicador de hipoperfusión, sin embargo el significado de su elevación va más allá de este único contexto (19); es un metabolito transportable que posteriormente puede ser metabolizado para la producción de energía por la mitocondria (piruvato y ciclo de Krebs) o como sustrato de la gluconeogénesis (ciclo de Cori); se metaboliza principalmente en el hígado y, en menor medida por los riñones, los cardiomiocitos lo usan como fuente de energía en circunstancias de estrés (ejercicio, estimulación β-adrenérgica y choque) y el cerebro también lo consume cuando los requerimientos metabólicos aumentan (20). Una
8 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
disminución en la tasa de eliminación del lactato es una causa para su elevación, que no
está relacionada directamente con la hipoxia tisular, ya desde 1976 Cohen y Woods
dividieron la hiperlactatemia en dos categorías: la asociada a acidosis metabólica con
evidencia clínica de hipoperfusión tisular (Tipo A) y la hiperlactatemia sin relación a
hipoxia tisular (Tipo B), posteriormente subdividida en B1, en la cual se asocia a
enfermedad subyacente como falla hepática, B2, en la que se asocia a tóxicos o
medicamentos y B3 causada por errores innatos del metabolismo (21).
La conversión de glucosa a piruvato genera H+, pero la conversión de piruvato a lactato
consume una molécula equivalente, por lo tanto la producción aumentada de lactato
resultante en hiperlactatemia, no es en sí misma acidosis; la principal fuente de H+ es la
hidrólisis de ATP, que es ávidamente consumido en las reacciones del ciclo de Krebs,
por lo tanto en condiciones de hipoxia tisular en la que el consumo de H+ por el ciclo de
Krebs está disminuído se aumentan las concentraciones de H+, circunstancia que
coincide a su vez con aumento en la generación de lactato, en consecuencia la acidosis
producida en el contexto de hipoperfusión tisular aparenta clínicamente una “acidosis
láctica” (21).
En estado de choque, donde hay un inadecuado aporte de oxígeno tisular, existe también
un estado de hipoxia mitocondrial, en estas condiciones la fosforilación oxidativa falla y el
metabolismo se convierte dependiente de la glicólisis anaerobia, lo que aumenta
dramáticamente la producción de lactato celular, que posteriormente difunde a la sangre
(22). En las guías de manejo de pacientes sépticos y pacientes traumatizados vigentes el
lactato se recomienda como guía de reanimación, interpretándose su elevación como
marcador de anormalidad celular o metabólica, así como también se recomienda su
medición para la estratificación de pacientes en riesgo de requerir reanimación vigorosa,
establecer riesgo de disfunción multiorgánica y muerte (23).
Si bien la presencia de hiperlactatemia puede ser un marcador de hipoxia tisular e
hipoperfusión asociado a anormalidades metabólicas, su depuración se ha sugerido
como marcador de la efectividad en la reanimación, ya que las concentraciones séricas
de lactato varían en proporción al déficit en la oxigenación tisular y, la capacidad delCapítulo 1 9 paciente en reducir las concentraciones de lactato sérico indica recuperación de la entrega de oxígeno a los tejidos con la reanimación (20). Diferentes investigaciones han demostrado que la depuración del 10% o más del lactato sérico predice supervivencia al choque séptico, en el ensayo clínico realizado por Jones y cols. (11), utilizando la depuración de lactato vs SvO2 como metas terapéuticas no se encontró diferencia en mortalidad en ambos grupos, sin embargo un descenso del 10% en la concentración del lactato aún con SvO2 < de 70% se asoció con mejores resultados (8% de mortalidad) comparado con SVO2 > 70% sin depuración del lactato (41% de mortalidad). Tanto el lactato como la saturación venosa central tienen limitaciones en la evaluación de la adecuada entrega de oxígeno, si se miran de manera separada como metas de reanimación, no impactan en los resultados, por lo que se deben usar de manera conjunta y en adición a otras herramientas como ecocardiografía y ΔpCO2 con el fin de comprender mejor la causa, severidad y consecuencias del choque (11). El choque circulatorio secundario a hipovolemia, sepsis o disfunción cardiaca primaria se asocia con hipercapnia tisular, el aumento del pCO2 en sangre venosa mixta resulta de la saturación de los sistemas tampones existentes al aumentarse la oxidación tisular; mientras que la pCO2 (sangre venosa central) es variable y dependiente del intercambio gaseoso pulmonar, la pCO2 mixta (sangre venosa mixta) es dependiente del flujo circulatorio, por lo tanto un aumento en la diferencia de pCO2 (Δ vapCO2) refleja una disminución del flujo (24). El principio de Fick establece que el flujo de una sustancia en difusión es proporcional al gradiente de concentración en esa dirección, si se aplica al CO2 indicaría que la excreción de CO2 iguala al producto del gasto cardíaco por el delta del contenido arteriovenoso de CO2 (ΔContv-aCO2) en una producción constante de CO2, así VCO2 = GC x ΔContv-aCO2. La relación entre la pCO2 y el ContCO2 es casi linear en condiciones fisiológicas, por lo que se pueden equiparar estas mediciones, al sustituir ContCO2 por pCO2 y considerando que el Δv-apCO2 es igual a k x ΔContv-aCO2, se podría modificar la ecuación inicial de Fick así: VCO2 = GC x k x Δ v-apCO2. En condiciones de hipoxia, k aumenta, mientras que el VCO2 disminuye menos que el VO2, por lo tanto la relación
10 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
VCO2x k /VO2 aumentará y, como VCO2x k /VO2 iguala a la relación Δ v-apCo2/ ΔConta-
vO2, esta relación deberá aumentar en condiciones de hipoxia celular y podría ser usada
para detectar metabolismo anaeróbico global (12).
Los capítulos son las principales divisiones del documento. En estos, se desarrolla el
tema del documento. Cada capítulo debe corresponder a uno de los temas o aspectos
tratados en el documento y por tanto debe llevar un título que indique el contenido del
capítulo.
Los títulos de los capítulos deben ser concertados entre el alumno y el director de la tesis
o trabajo de investigación, teniendo en cuenta los lineamientos que cada unidad
académica brinda. Así por ejemplo, en algunas facultades se especifica que cada
capítulo debe corresponder a un artículo científico, de tal manera que se pueda publicar
posteriormente en una revista.
1.1 Δv-apCO2/ ΔConta-vO2
Se ha propuesto entonces a la relación Δv-apCo2/ ΔConta-vO2 , un estimado del cociente
respiratorio, como una variable que refleja de manera más directa el metabolismo
anaeróbico, ha demostrado ser tan confiable como el lactato para indicar la mejoría en la
oxigenación tisular con la reanimación hídrica con una potencial ventaja de normalizarse
de manera más rápida (18).
En 2002 Mekontso-Dessap y colaboradores (25) propusieron por primera vez la relación
Δv-apCO2/ΔConta-vO2 como herramienta diagnóstica para detectar hipoxia tisular global,
a partir de la ecuación de Fick de donde se establece que la ΔCont v-aCO2/ΔConta-vO2 es
un subrogado del cociente respiratorio (VCO2/VO2) y equiparando los valores de ΔContv-
aCo2 a los de Δv-apCO2 al mantener una relación linear en rangos fisiológicos. De
manera retrospectiva en 88 pacientes con diagnóstico de síndrome de dificultad
respiratoria del adulto (SDRA), choque séptico o cardiogénico en ventilación mecánica y
con catéter en arteria pulmonar se analizó la capacidad de la relación Δ v-apCO2/ ΔConta-Capítulo 1 11 vO2 de predecir hiperlactatemia (>2 mmol/L) con punto de corte de 1,4 se calculó una sensibilidad de 79%, especificidad del 84% y área bajo la curva ROC (ABCROC) de 0,85 ± 0,03, siendo la de mejor rendimiento en comparación con saturación venosa, Δ v-apCO2 y ΔConta-vO2 para predecir este desenlace, de igual manera se estableció la probabilidad de supervivencia según el valor de Δ v-apCo2/ΔConta-vO2 siendo significativamente mayor en los pacientes con relación < 1,4 (20 ± 8%, p 70% al ingreso, una relación ΔCont v-aCO2/ΔConta-vO2 ≥ 1,8 mmHg/mL predijo respuesta de ≥15% en el VO2 con sensibilidad de 86% (57 – 98) y especificidad de 91% (59 – 100) así como también valores de lactato ≥2,7 mmol/L con una sensibilidad del 93% (66 –100) y especificidad de 82% (48–98), con un significativamente menor rendimiento de la SVO2, ABCROC de 0,94 ± 0.05, 0,91 ± 0,06 y 0,68 ± 0.11 respectivamente. En el subgrupo de pacientes esta predicción de respuesta se observó sólo en pacientes con ScVO2 >70%, sin modificarse en pacientes con ScVo2 ≤ 70%. En 2015 Mesquida y cols. (26) evaluaron la capacidad del Δv-apCO2 y de la relación Δv- apCO2/ ΔConta-vO2 para predecir la evolución del lactato en pacientes con 35 pacientes con sepsis severa y choque séptico luego de normalizarse los niveles de SVO2 y presión arterial media (final de fase de reanimación), con valores de ScvO2 71 ± 8%, lactato venoso de 39 ± 49 mg/dl y Δv-apCO2/ ΔConta-vO2 1,6 ± 0,7 mmHg/dL/, se encontró una relación directa entre la y Δv-apCO2/ ΔConta-vO2 y los valores de lactato (r = 0,73, P
12 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
Mallat y cols. (18), propusieron que tanto la relación ΔContv-aCO2/ΔConta-vO2 como la
relación Δv-apCO2/ ΔConta-vO2 eran marcadores más confiables del metabolismo
anaeróbico y de hipoxia tisular global que el lactato; evaluaron 98 pacientes en choque
séptico y en ventilación mecánica antes y después de la aplicación de un reto de
volumen, de los cuales el 52 % fueron respondedores (incremento del 15% en índice
cardiaco) con un aumento en el aporte de oxígeno, y de los cuales el 57% mejoraron en
más del 15% en VO2, presentando al ingreso niveles mayores de lactato y de ΔContv-
aCO2/ΔConta-vO2 y Δv-apCO2/ ΔConta-vO2 , siendo el rendimiento de estas últimas mejor
que el lactato con ABCROC de 0,965 y 0,962 respectivamente vs 0,745 respectivamente.
Du y cols. (27) de manera semejante que Monnet propusieron en un seguimiento
prospectivo, evaluar el comportamiento de la relación Δv-apCO2/ ΔConta-vO2 para
predecir la respuesta al aumento de DO2 en pacientes postoperatorio de cirugía
cardiovascular con SVO2 normalizada (>60,8%) pero con hiperlactatemia (>2 mmol/L)
persistente luego de 6 horas de postoperatorio, encontrando que una relación ≥ 1,6
mmHg/ml predijo un aumento de >10% en el CVO2 al aumentar la Do2 con una
sensibilidad de 68,8%, especificidad de 87,5% y ABCROC 0,77 ± 0,10, P = 0,032.
Ospina-Tascón y cols (18), en Cali, Colombia realizaron un estudio prospectivo con 135
pacientes en choque séptico con el fin de establecer riesgo de desenlaces adversos en
pacientes con lactato y/o relación ΔContv-aCO2/Da-vO2 alterada en fase inicial de
reanimación; los pacientes fueron sometidos a un protocolo pre establecido de
reanimación una vez sospechado el choque séptico en el servicio de urgencias, con
medición seriada de gases arteriovenosos, dividiendo a los pacientes en cuatro grupos
según sus valores de lactato y relación ΔCont v-aCO2/Da-vO2 (grupo 1 lactato ≥2 mmol/L
y ΔContv-aCO2/Da-vO2 > 1,0, grupo 2 Lactato ≥2 mmol/L y ΔContv-aCO2/Da-vO2 ≤ 1,0,
grupo 3 lactato < 2 mmol/L y ΔContv-aCO2/Da-vO2 y grupo 4 < 2 mmol/L y ΔContv-
aCO2/Da-vO2 ≤ 1,0, se encontró una mortalidad del 2 %, en el análisis de regresión
logística multivariado al T0 se encontró que la relación ΔCont v-aCO2/Da-vO2 era un
predictor independiente de mortalidad al día 28 (RR 3,85; 95 % IC 1,60–9,27) y al T6
además de la relación (RR 3,97; 95 % IC 1,54–10,24), se demostró que niveles de lactato
elevados igualmente estaban relacionados con mortalidad al día 28 (RR 1,58; 95 % ICCapítulo 1 13 1,13 – 2,22), mientras que los pacientes que normalizaban lactato y la relación se asociaron con los mejores resultados. Adicionalmente se demostró que estas variables evolucionan de manera independiente lo que sugiere que en presencia de hiperlactatemia una relación alterada favorecería al metabolismo anaerobio como la causa de la hiperlactatemia; incluso en el subgrupo de pacientes con SVO2 > 65 % estas variables mostraron rendimiento similar por lo que sugieren que la relación puede ser un marcador de reanimación útil en condiciones con saturación venosa alta o baja. En 2016 He y cols. (28) a partir del análisis prospectivo de 168 muestras de 84 pacientes sépticos al ingreso y luego de 8 horas de reanimación (T8) encontraron una asociación negativa entre valores elevados de P(v-a)CO2 y de la relación P(v-a)CO2/C(a-v)O2 con el aclaramiento del lactato pero sin relación con valores de lactato >2 mmol/L, el mejor punto de corte para predecir aclaramiento de lactato > 10% a las 8 horas fue de 1,16, con una sensibilidad de 94,1% y especificidad de 48% con una ABCROC de 0,721 (P < 0,05 intervalo de confianza 0,612 – 0,813). 64 pacientes tenían SCVO2 ≥ 70% al T8 de los cuales 41 tuvieron aclaramiento de lactato, el ABCROC para la predicción de aclaramiento de lactato de la relación P(v-a)CO2/C(a-v)O2 en estos pacientes fue de 0,769 con un punto de corte óptimo de 1,23 que resultó en una sensibilidad del 91,7% y especificidad de 53,7%. De la misma manera en el subgrupo de pacientes con choque séptico el ABCROC fue de 0,712 para predicción del mismo desenlace. La mortalidad fue del 23,8%, siendo menor en los pacientes con aclaramiento de lactato a T8 (16%) respecto a los pacientes sin aclaramiento (35%) p < 0,05, sin encontrarse otras diferencias entre supervivientes y no supervivientes. Estos resultados soportan la medición seriada de la relación puede servir como un marcador subrogado de la resolución de la deuda de oxígeno y un objetivo terapéutico en pacientes con SVCO2 ≥ 70% luego de reanimación. Este mismo grupo de investigadores posteriormente decidieron evaluar el valor pronóstico de la relación P(v-a)CO2/C(a-v)O2 en pacientes con SVO2 > 80% (29), en un estudio que incluyó 61 pacientes, con mortalidad del 20%, encontrando una asociación positiva de la relación P(v-a)CO2/C(a-v)O2 para predecir mortalidad como variable independiente, con un punto de corte óptimo ≥1,6, con una sensibilidad de 83% y especificidad de 63% y un ABCROC de 0,779 tanto al T0 como al T24 (RR 5,597, P = 0,024 y RR 5,812, P = 0,031).
14 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
Saludes y cols. (30) exploraron el impacto de la hiperoxia sobre el deltaCO2 y
PcvaCO2/CavO2 durante las fases iniciales del choque (primeras 24 horas de ingreso),
se evaluaron 20 pacientes en choque (70% choque séptico) y en ventilación mecánica
invasiva, se encontró que tanto el deltaCO2 y PcvaCO2/CavO2 aumentaron de manera
significativa con la hiperoxia 6,8 (4,9 - 8,1) vs. 7,6 (6,7 - 8.5) mmHg, p < 0,001 y 1,9 (1,4
- 2,2) vs. 2,3 (1,8 - 3), pCapítulo 1 15 APACHE II o SOFA, estancia hospitalaria, días libres de vasoactivos o días libres de ventilación mecánica, por lo que no se propone como un marcador pronóstico en este tipo de pacientes.
2. Fases de reanimación en sepsis La principal tarea de la resucitación temprana es recuperar el balance, a partir de la optimización de la relación entre el consumo y aporte de oxígeno (34), sin embargo es importante definir los objetivos de la resucitación para evitar la “sobre reanimación”, en el caso de la reanimación hídrica, por ejemplo, la administración innecesaria de líquidos llevará a hipervolemia, lo que aumenta la morbilidad y mortalidad de una manera similar a la hipovolemia, la transfusión de hemocomponentes injustificada también aumenta el riesgo de hipervolemia, transmisión de infecciones o reacciones alérgicas, igualmente hay evidencia que el uso prolongado de catecolaminas se asocia con malos resultados, es importante por lo tanto reconocer el punto en el que se normaliza la perfusión, se resuelve la deuda de oxígeno y ha finalizado la resucitación. Los mecanismos que causan compromiso circulatorio en el choque séptico incluyen vasodilatación sistémica, aumento de permeabilidad vascular y disfunción miocárdica, además se pierden los mecanismos de regulación por la inflamación lo que resulta en alteración del flujo microvascular, es esta pérdida de regulación la que resulta en dilatación venosa que lleva a disminución del volumen estresado y del retorno venoso, y arterial que produce hipotensión sistémica, además el daño endotelial resulta en la activación de la cascada de coagulación, adhesión leucocitaria, agregación plaquetaria, pérdida de la deformabilidad del glóbulo rojo, pérdida de uniones celulares y producción de edema tisular (35,36). Los pacientes con sepsis y choque séptico se pueden presentar dentro de un amplio espectro clínico y la necesidad de fluidoterapia puede variar en cada paciente, se ha propuesto un modelo de resucitación de cuatro fases: reanimación, optimización, estabilización y de desescalonamiento (34,35).
18 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
2.1 Fase de reanimación o de rescate
Representa los minutos y horas iniciales de la resucitación y se caracteriza por choque
profundo, hipotensión y alteración en la perfusión tisular, se requiere rápida
administración de líquidos para prevenir el colapso cardiovascular y la muerte.
Considerando que la principal alteración ocurre a nivel microcirculatorio es necesario una
aproximación terapéutica desde este punto de vista, ya que esta puede persistir a pesar
de lograr una meta de presión arterial media, en el momento no existen guías de manejo
que consideren estas variables microcirculatorias.
2.2 Fase de optimización
Se caracteriza por una evaluación cuidadosa del volumen intravascular y la
determinación de la necesidad de continuar administrando líquidos endovenosos, en esta
fase algunos pacientes requieren el inicio y titulación de vasopresores, las metas de
reanimación aún siguen en discusión, sin embargo la continuidad de la administración de
líquidos endovenosos deberá ser guiada según los resultados de pruebas que evalúen la
respuesta a líquidos.
2.3 Fase de estabilización
Los objetivos de esta fase son mantener el volumen intravascular, reemplazar las
pérdidas, soportar la disfunción orgánica y evitar iatrogenia con la administración
indiscriminada de líquidos endovenosos. Se caracteriza por una evaluación cuidadosa
del volumen intravascular y la determinación
2.4 Fase de des-escalonamiento
Se caracteriza por recuperación de la función orgánica, retiro progresivo del soporte
ventilatorio y del soporte vasopresor, el exceso de líquido que se acumuló en las fases
previas de la resucitación se remueve de manera activa con el uso de diuréticos o de
terapia de reemplazo renal. El objetivo de esta fase es llevar al paciente a un balance
negativo.Capítulo 2 19 En el presente estudio se propone establecer la asociación entre el Δv-apCo2/ ΔConta-vO2 y el desenlace mortalidad intrahospitalaria y su comportamiento respecto a otras variables gasimétricas como lactato, SvO2 y puntajes de severidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase de reanimación de la unidad de cuidados intensivos del Hospital universitario Nacional de Colombia (HUN). Es un estudio de cohorte retrospectiva en el que se evaluaron pacientes ingresados a la UCI del HUN durante el año 2018 con criterios de sepsis y choque séptico en fase de reanimación y con muestras simultáneas de gases arteriovenosos iniciales y control entre las primeras 24 horas.
3. Métodos 3.1 Criterios de inclusión Ser adulto mayor de 17 años. Cumplir con la definición de sepsis y choque séptico por Sepsis -3. Ingreso a unidad en las primeras 24 horas del diagnóstico. Tener al menos una muestra simultánea de gases sanguíneos. 3.2 Criterios de exclusión Registros de información inapropiados en la historia. Mujeres embarazadas o en la fase de puerperio temprano. Pacientes con limitación de esfuerzo terapéutico o terminales. 3.3 Tamaño de muestra y tipo de muestreo Basado en las fórmulas de Kelsey Fleiss (37) para cálculo de tamaño muestral, usando un poder del 80%, un nivel de significancia del 0,05, una relación expuestos no expuestos basal de 1 y una mortalidad esperada del 40%, se requieren mínimo 170 pacientes en total usando un valor objetivo del OR en 2.5.
22 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
3.4 Consideraciones éticas
Este estudio fue revisado, aprobado y monitoreado por el comité de Ética institucional del
Hospital Universitario Nacional de Colombia y de la facultad de medicina de la
Universidad Nacional de Colombia, se realizó bajo las Guías Internacionales para
Investigación Biomédica en Humanos, Declaración de Helsinki, enmienda 2008, ICH –
Buenas Prácticas Clínicas.
Según la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud en su artículo 11 esta
investigación es catalogada como “estudio sin riesgo” teniendo en cuenta su naturaleza
retrospectiva con el registro de datos a partir de lo consignado en la historia clínica sin
necesidad de realizar intervención sobre los pacientes.
No se solicitó consentimiento informado ya que sólo se usaron los datos registro de
historia clínica y de exámenes tomados de manera rutinaria en la unidad. Se garantizó
confidencialidad de los datos de los pacientes participantes.
3.5 Procedimiento
Se revisaron los registro de ingresos de la unidad de cuidados intensivos del Hospital
Universitario Nacional durante el periodo de tiempo comprendido entre 01/01/2018 y
31/12/2018 y se tomaron los pacientes con diagnóstico de sepsis, choque séptico y
patologías afines usando el registrado en el sistema según los códigos internacionales de
enfermedades (CIE10): A00, A01, A02, A03, A04, A05, A06, A07, A08, A09, A26, A27,
A28, A30 A31, A32, A35, A36, A37, A38, A39, A40, A41, A42, A43, A44, A46, A48, A49,
A77, A78, A79, A81, A82, A83, A84, A85, A86, A87, A88, A89 A91, A92, A93, A94, A95,
A96, A98, A99, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B44,
B45, B46, B47, B48, B49, B50, B51, B52, B53, B54, B55, B56, B57, B58, B95, B96, B97,
B99,G00, G01, G02, G03, G04, G05, G06, G07,G08, G09, H65, H66, H67, H70, I31, I32,
I33, I38, I39, I40, I41, J00, J01, J02, J03, J04, J05, J06, J09, J10, J11, J12, J13, J14, J15,
J16, J17, J18, J20, J21, J22, J36, J80, J85, J86, J90, J91, J96, J98, K35, K36, K37, K38,
K52, K60, K61, K65, K66, K67, K80, K81, K82, K83, K85, K86, K87, L00, L01, L02, L03,
L04, L05, L08, L89, N17, N70, N71, N72, N73, N74, N75, N76, N77, O23, O85, O86,Capítulo 3 23 O87, O88, O89, O90, O91, R50, U80, U81, U88, U89(46) o lo registrado en la nota de la historia de ingreso a la unidad. 3.6 Procesamiento y análisis de datos La base de datos se desarrolló en el paquete informático Excel 2016 a partir de la tabla de variables (Ver anexo A), se tomaron datos demográficos como edad, sexo, antecedentes patológicos, fuente de infección, puntaje para evaluación de falla orgánica secuencial SOFA, necesidad de segundo vasopresor, necesidad de ventilación mecánica, transfusión de glóbulos rojos (GRE) y albúmina así como el registro de gases arteriales y venosos simultáneos al ingreso a la unidad y un segundo control tomado durante las primeras 24 horas de reanimación, y se calcularon las variables de oxigenación y de CO2 según las siguientes fórmulas: CaO2 = (1,34 x SaO2 x Hb) +(0,0031 x PaO2) CvO2 = (1,34 x SvO2 x Hb) + (0,003 x PvO2) ΔConta-vO2 = CaO2 - CvO2 Δv-apCo2 = pvCO2 - paCO2 Δv-apCo2/ ΔConta-vO2 = (pvCO2 - paCO2) / CaO2 - CvO2 Aclaramiento de lactato = [(Lactato t0 – Lactato t1) / Lactato t0] x 100 El procesamiento y análisis se realizó en el software estadístico STATA 12.0. Los pacientes fueron divididos entre expuestos y no expuestos según la magnitud del valor de la relación Δv-apCo2/ ΔConta-vO2 en las primeras 24 horas del tratamiento. Para cada uno de los grupos se hizo una descripción de las variables socio-demográficas y clínicas más importantes según la tabla de variables incluida. Las variables cualitativas serán resumidas en porcentajes, las variables cuantitativas en medias, medianas y desviaciones estándar. Las comparaciones entre expuestos y no expuestos se realizaron usando una prueba t - Student para variables cuantitativas dependiendo de la presencia de normalidad. Para las variables cualitativas se usará un test de Chi2 o una prueba exacta de Fisher según los valores esperados en cada caso. El nivel de significancia se determinó a dos colas con un valor p menor de 0.05.
24 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
El análisis multi-variado se realizó a través de la construcción de una regresión logística
no condicional para obtener la medida de asociación u odds ratio (OR) entre la
exposición y el desenlace, ajustando por la presencia de confusión. El proceso de
selección de variables se realizó a través del denominado método de selección
intencionada (Hosmer & Lesmeshow, (38)) con el que se construyó el modelo inicial. La
redacción algebraica del modelo completo incluyó la totalidad de las variables de interés
y el conjunto de las interacciones multiplicativas. A través de una estrategia de
modelamiento con sentido hacia atrás o "Backward" se realizó la obtención del modelo
final o modelo de efectos principales. Para ello, inicialmente se probó la utilidad de las
interacciones multiplicativas a través de un LrTest (likelihood ratio test), y luego el modelo
restante se evaluó en cada variable a través de un Wald Test, siendo excluidas aquellas
con significancia p > 0.20. Finalmente se probó con las variables restantes la presencia
de confusión a través de las variaciones en la magnitud del OR al mover cada una de
ellas. Posteriormente con el desenlace mortalidad se construyó una curva ROC para
establecer la capacidad diagnostica de la prueba con diferentes puntos de corte, las
comparaciones de las curvas se realizaron usando una prueba de Hanley MacNeil (39).4. Resultados Se revisaron en total 1579 historias clínicas, de las cuales se excluyeron 1407 pacientes por las siguientes razones: 207 pacientes con diagnóstico infeccioso sin cumplir criterios de sepsis o no tener muestra de gases arterio-venosos durante las primeras 24 horas, 61 pacientes con diagnóstico de choque de etiología diferente a séptico, 370 con patología cardiovascular, 252 con patología neurológica o neuroquirúrgica no infectados, 110 en vigilancia postoperatoria diferente a neurocirugía no infectados, 165 ingresados a la unidad por causas misceláneas (activación lúpica, tirotoxicosis, intentos de autolesión) y 242 por registros clínicos incompletos, en protocolo de fin de vida o limitación de esfuerzo terapéutico. Se incluyeron para el análisis en total 172 pacientes de los cuales 131 cumplían criterios para choque séptico según sepsis-3. Ver ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.. Figura 4-1: Flujograma de pacientes incluidos.
26 Relación Delta de CO2/Diferencia arteriovenosa de oxígeno como marcador
pronóstico de morbimortalidad en pacientes con sepsis y choque séptico en fase
de reanimación
La edad promedio de la cohorte fue de 62,59 años, en el 47% de los casos se logró
aislamiento microbiológico (53,75% gram positivos, 28,75 gram negativos, 12,5% hongos
y 5% otras etiologías), la principal fuente de infección fue pulmonar con 38,95%, seguido
de abdomen 26,74% y tracto urinario con 11,05% y en menor frecuencia piel y tejidos
blandos (8,14%) y bacteriemia (7,56%); el 42,44% de los pacientes tenía registrado
antecedente de hipertensión arterial crónica, el 28,49% antecedente de diabetes mellitus
tipo2, el 18,60% diagnóstico oncológico, el 25% enfermedad renal crónica estadio 5, el
7,56% antecedente de enfermedad hepática crónica y el 8,14% antecedente de infección
por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (Ver Tabla 4-1).
El 80,23% de los pacientes necesitaron soporte ventilatorio invasivo con un promedio de
6,12 días de ventilación y 9,53 días de estancia en unidad de cuidados intensivos, el
44,77 % requirió un segundo vasopresor, 39,53% recibió hidrocortisona y el 37,21% y
34,88% requirieron uso de albúmina humana al 20% o transfusión de GE durante su
reanimación. Todos los pacientes tenían SVO2 > a 68,2% sin embargo sólo el 12%
tenían SVO2 > 80%; Se alcanzó depuración de más del 50% del lactato o normalización
del mismo (< 2mmol/L) en el 51,16% de los pacientes. Al ingreso todos los pacientes
presentaban Δv-apCO2 >6 [6,78 (DE: 4,84)] y una relación Δv-apCO2/ΔConta-vO2 > 2 [2,16
(DE: 2,43)], llamativamente los pacientes con relación Δ v-apCO2/ΔConta-vO2 ≥ 1,6 al
momento de la toma de gases control (t1) persistían con Δ v-apCO2 > 6 [8,38 (DE: 3,62) vs
3,864 (DE: 1,94), p = 0,000]. De manera similar el puntaje SOFA fue mayor en el grupo
de pacientes que persistían con Δ v-apCO2/ΔConta-vO2 > 1,6 al t1, el promedio de tiempo
entre los gases iniciales y el control fue alrededor de 13 horas en todos los grupos; la
mortalidad, evaluada de manera intrahospitalaria en UCI o hasta el día 30 de
hospitalización fue del 31,98%, sin diferencias significativas entre los pacientes con Δv-
apCO2/ΔConta-vO2 ≥ 1,6 o < 1,6.También puede leer
