Preservación de fertilidad en cáncer de mama - F. Pérez Milán Mayo de 2021 Sección de Reproducción Asistida
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Preservación de fertilidad
en cáncer de mama
F. Pérez Milán
Sección de Reproducción Asistida
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Mayo de 2021
Contenidos
• Concepto y objetivos de la preservación de fertilidad
• Principios para la aplicación de técnicas de preservación de fertilidad
• Información
• Procedimientos:
‒ Metodología
‒ Indicaciones y contraindicaciones generales
• Aspectos técnicos de la preservación de ovocitos:
‒ Estimulación ovárica
‒ Criopreservación
• Aspectos específicos en la paciente con cáncer de mama
‒ Seguridad
‒ Aplicabilidad
‒ Aspectos específicos de la estimulación ovárica
• Medidas tras preservación: evaluación pregestacional
• Desarrollos futuros
Concepto y objetivos
• Conjunto de estrategias orientadas a prevenir el efecto desfavorable de los tratamientos
gametotóxicos sobre la fertilidad.
• Parte integrante de las estrategias de manejo integral del paciente oncológico
• Recomendaciones específicas en las GPC de tratamiento y cuidados oncológicos
• Contenidos:
‒ Estimación del riesgo de pérdida de fertilidad
‒ Procedimientos de preservación de material biológico reproductivo
‒ Asesoramiento reproductivo
• No orientada primariamente a :
‒ Prevención de la amenorrea secundaria
‒ Prevención del fallo ovárico precoz
‒ Sustitución de la función endocrina de la gónada
Principios de aplicación: preguntas críticas
Pronóstico individualizado de supervivencia del proceso
oncológico
Probabilidad de que la futura gestación sea compatible con la
situación postratamiento de la paciente
Riesgo de gametotoxicidad del tratamiento oncológico
necesario
Riesgo asociado al procedimiento de preservación adecuado
para la paciente
Principios de aplicación: evaluación
Valoración de riesgos
– Estado basal de la paciente:
• Riesgo quirúrgico y anestésico, incluyendo riesgos tomboembólicos e infecciosos
• Riesgo de infiltración tumoral del ovario
Intrínsecos
– Edad desfavorable
– Reserva ovárica desfavorable
– Dificultad para entender la información u otorgar el consentimiento
– Tipo de tratamiento previsto
• Gradación del riesgo de toxicidad germinal: alto/bajo/incierto riesgo de reducción de reserva
ovárica/infertilidad
Extrínsecos
• Riesgos asociados a la gestación futura (cardiotoxicidad)
• Radioterapia pélvica
– Tiempo, recursos y experiencia disponibles
Wallace WH, Smith AG, Kelsey TW, Edgar AE, Anderson RA. Fertility preservation for girls and young women with cancer: population-based validation of criteria for ovarian
tissue cryopreservation. Lancet Oncol 2014;15: 1129-1136.
Principios de aplicación: evaluación Broekmans FJ et al. Endocr Rev 2009;30:465–93.12
Principios de aplicación: evaluación
Se recomienda evaluar el riesgo de toxicidad germinal en todas las pacientes GPP
que reciban tratamiento potencialmente nocivo
La estimación del riesgo individual de toxicidad germinal debe realizarse
considerando aspectos relativos a la enfermedad y su tratamiento, y a la FUERTE ⨁⨁◯◯
paciente (edad y reserva ovárica)
https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Female-fertility-preservation
Principios de aplicación: tipos de toxicidad y de prevención
Métodos de prevención
Tipo de toxicidad
In vivo Ex vivo
• Cirugía ovárica conservadora • Preservación ovárica
Locorregional (Cirugía, RT) • Trasposición ovárica • Preservación de ovocitos
• Agentes radioprotectores • Preservación de embriones
• Preservación óvárica
Sistémica (QT) • Agentes quimioprotectores • Preservación de ovocitos
• Preservación de embriones
Principios de aplicación: toxicidad germinal de la QT
Riesgo de Riesgo de
Riesgo Riesgo
amenorrea Agente/Régimen amenorrea Agente/Régimen
de gametotoxicidad de gametotoxicidad
definitiva definitiva
QT-TPH con ciclofosfamida/TBI < 20% ABVD (≥ 32 años)
o ciclofosfamida/busulfan
4–6× CHOP
QT ± radioterapia externa que incluya los ovarios
CVP
Elevado/ BEACOPP escalado (≥ 30 años)
80% Bajo Regímenes para LMA (antraciclina/citarabina)
Muy elevado
6× CMF, CEF, CAF, TAC (≥ 40 años) Regímenes para LLA (multi-agente)
Procarbazina 6× CMF, CEF, CAF, TAC (≤ 30 años)
Clorambucil 4× AC (≤ 40 years)
40–60% BEACOPP escalado (< 30 años) – ABVD (< 32 años)
6× CMF, CEF, CAF, TAC (30–39 años) Metotrexate
4× AC (≥ 40 años) Muy bajo o nulo Fluorouracilo
Intermedio 4× AC o EC → Taxanos Vincristina
30% Ac monoclonales: bevacizumab Tamoxifen
Metrotrexate (riesgo acumulativo en monoterapias – Ac monoclonales: trastuzumab, cetuximab
12–54% Desconocido
sucesivas) Inhibidores de tirosin-kinasa : erlotinib, imatinib
Schüring AN et al on behalf of The FertiPROTEKT network. Arch Gynecol Obstet 2018; 297(1): 241–255
Principios de aplicación: toxicidad germinal de la QT
Abbreviations: (F)EC/(F)AC = 5-fluoruracil, epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide; T = docetaxel; P =
paclitaxel; GnRH analogue = gonadotropin releasing hormone analogue; HSC = hematopoietic stem cell;
TBI = total body irradiation; MOPP = mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednisone; RSQB or
MOPP/ABV hybrid, = MOPP/doxorubicin, bleomycin, vinblastine; BEACOPP = cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine, bleomycin, etoposide, procarbazine, prednisone; ABVD = doxorubicin,
bleomycin, vinblastine, dacarbazine; EBVP = epirubicin, bleomycin, vinblastine, prednisone; CHOP =
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone; CHOPE = CHOP plus etoposide; BEP = etoposide,
cisplatin, bleomycine; EP = etoposide, cisplatin; FOLFOX = 5-fluoruracil, oxaliplatin; XELOX = capecitabine,
oxaliplatin; EMA-CO = etoposide, actinomycin D, methotrexate followed by cyclophosphamide and
vincristine;
https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Female-fertility-preservationPrincipios de aplicación: factores modificadores del riesgo
Certeza Factores modificadores del riesgo
Edad avanzada al diagnóstico Cáncer de mama,(Silva et al., 2016); Linfoma, (van der Kaaij et al., 2012)
Evidencias Cáncer de mama, (Anderson and Cameron, 2011, Silva et al., 2016, Anderson et al., 2017, Dezellus et
Niveles bajos previos de AMH al., 2017, Freour et al., 2017)
concluyentes
Cáncer de mama, (Lambertini et al., 2017); Linfoma de Hodgkin, (van der Kaaij et al., 2012);
Tipo y dosis de quimioterapia y/o radioterapia Haematological cancers, (Tauchmanova et al., 2003, Akhtar et al., 2015)
Consumo de tabaco Cáncer de mama, (Abusief et al., 2012)
IMC Cáncer de mama, (Abusief et al., 2012)
Evidencias no Mutaciones BRCA Cáncer de mama (Valentini et al., 2013, Lambertini et al., 2019)
concluyentes
Tipo de cáncer Linfoma, (Lawrenz et al., 2012, Lekovich et al., 2016)
Cáncer de mama (hormonoterapia), (Bernhard et al., 2007, Anderson et al., 2017, Dezellus et al., 2017,
Terapias biológicas Freour et al., 2017, Lambertini et al., 2019); Cáncer de mama (anti-HER2), (Ruddy et al., 2015,
Lambertini et al., 2019a)Principios de aplicación: reserva ovárica
Cáncer de mama y procesos hematooncológicos
La estimación de la reserva ovárica, en particular mediante la determinación
de AMH sérica, debe realizarse en cualquier paciente premenopáusica con
FUERTE ⨁⨁◯◯
cáncer de mama o enfermedad hematológica proliferativa, para predecir la
función ovárica posterior al tratamiento.
Los niveles de AMH previos al tratamiento no deben utilizarse como ⨁◯◯◯
DÉBIL
predictores de la fertilidad posterior al mismo
En la predicción del riesgo de insuficiencia ovárica posterior al tratamiento,
deben tenerse en consideración la edad, la toxicidad del tratamiento FUERTE ⨁⨁◯◯
administrado y los niveles de AMH previos al mismoInformación: contenidos
Los profesionales clínicos implicados en la atención oncológica deben proveer
información sobre los siguientes aspectos:
1) Impacto estimado del cancer, de su tratamiento y de las comorbilidades sobre la
función reproductive y sobre fertilidad
2) Opciones de preservación de fertilidad FUERTE ⨁⨁◯◯
3) Mantenimiento de la criopreservación
4) Infertilidad y sus tratamientos
5) Gestación tras tratamiento de la enfermedad de base
6) Otras opciones de maternidad y construcción familiar
La información sobre estos contenidos debe ser específica según las necesidades del GPP
paciente
Los adolescentes y adultos jóvenes deben recibir información adaptada a su condición GPP
https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Female-fertility-preservationInformación: metodología
Se recomienda el uso de instrumentos de ayuda en la toma de decisiones FUERTE ⨁⨁◯◯
Puede considerarse el uso de listas de verificación para mejorar el proceso GPP
de información de los pacientes
https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Female-fertility-preservationInformación: metodología
¿Qué consecuencias sobre la fertilidad y la capacidad
reproductiva tendrán la enfermedad y su tratamiento?
Reproducción futura inviable Reproducción futura viable
Fertilidad posterior nula Fertilidad posterior afectada Fertilidad posterior indemne
¿Existen opciones aplicables de preservación de
No Sí
fertilidad?
Pronóstico de fertilidad posterior Balance riesgo beneficio
Alternativas a la reproducción No favorable Favorable
biológica
No aceptable AceptableInformación: metodología
Información: metodología
Información: metodología https://cancerfertilityandme.org.uk/ https://fertilityaid.rethinkbreastcancer.com/ https://www.bcna.org.au/news/2016/03/new-fertility-related-choices-booklet/ https://www.fertionco.ch/fr/accueil/
Procedimientos de preservación
Paciente
oncológica
Preservación de gametos
Preservación de tejido ovárico RT pélvica sin QT QT
Preservación de embriones ¿Añadir
quimioprevención?
Quimioprevención
Ovariopexia Prepúber Adulta
Trasplante ovario
Sin varón Con varón
Imposible Posible Imposible Posible
diferir QT diferir QT diferir QT diferir QT
Congelación Congelación Congelación ovocitos
tejido ovárico ovocitos Congelación embriones
Salvador C, Valladares E, Callejo J. Preservación de la fertilidad en la paciente oncológica (1ª ed). Glosa. Barcelona 2008Procedimientos de preservación
Preservación de gametos
Preservación de tejido ovárico
Quimioprevención
Schüring AN et al on behalf of The FertiPROTEKT network. Arch Gynecol Obstet 2018; 297(1): 241–255Preservación de ovocitos: indicaciones específicas
• Necesidad de exposición a tratamientos gametotóxicos o ablativos de toxicidad
media-alta:
– Quimioterapia
– Radioterapia
– Cirugía
• Necesidad de diferir la gestación por necesidad de tratamiento adyuvante no
gametotóxico de larga duración:
– De forma prolongada (>5-8 años)
– De forma no prolongada (> 2 y < 5 años):
• Edad reproductiva avanzada (< 35 años) y/o
• Reserva ovárica comprometida
Hachem HE. et al. Future Oncol 2014; 10(10): 1767-1777Preservación de ovocitos: criopreservación lenta
Deshidratación mediante exposición a crioprotector
Permeable (sal isotónica: PROH)
No permeable: sucrosa.
Enfriamiento rápido hasta temperatura
cercana a cristalización
Deshidratación progresiva y lenta
(aumento de la osmolaridad extracelular
con el enfriamiento)
Inducción controlada de la formación de
cristales de hielo en la solución extracelular.
Chen C. Lancet 1986; 1:884-886Preservación de ovocitos: criopreservación lenta
• Origen de la criolabilidad ovocitaria:
– Empaquetamiento del DNA en metafase II.
– Organización de la placa metafásica.
– Endurecimiento de la zona pelúcida.
– Alto contenido en agua.
• Mecanismos de criotoxicidad:
– Despolimerización microtubular
– Lesión de otras organelas y citoesqueleto
– Lesión mecánica por cristalización
Statcheki JJ. Reprod Biomed Online 2004 (3):152-163Preservación de ovocitos: vitrificación
Preservación de ovocitos: contraindicaciones
• Pronóstico de supervivencia desfavorable
• Pronóstico de supervivencia libre de enfermedad poco compatible con la posibilidad de gestación
futura.
• Edad avanzada en el momento de la eventual gestación, asociada a riesgo perinatal no aceptable
(> 40 años en el momento de la preservación)
• Prepubertad
• Imposibilidad de aplicación de estimulación ovárica:
– Carencia de lapso temporal
– Contraindicaciones para la punción folicular (tumores ováricos o pélvicos)
• Contraindicaciones relativas:
– Quimioexposición previa reciente
– Adolescencia
Hachem HE. et al. Future Oncol 2014; 10(10): 1767-1777Preservación de ovocitos inmaduros
• Indicaciones:
– Imposibilidad de aplicar otras técnicas de vitrificación:
• Negativa de la paciente
• Contraindicación de la estimulación ovárica
• Carencia de lapso temporal para la estimulación
– Criterios adicionales de indicación:
• Reserva ovárica muy escasa
• Indicación de abordaje quirúrgico que aspiración intraoperatoria de ovocitos inmaduros
• Modalidades:
– Alternativa a la estimulación ovárica
– Complementaria
Hachem HE. et al. Future Oncol 2014; 10(10): 1767-1777Preservación de embriones: indicaciones y contraindicaciones
• Indicaciones:
– Similares a las de preservación de ovocitos
– Criterios adicionales favorables para preservar embriones:
• Existencia de pareja masculina
• Pronóstico favorable de supervivencia global y libre de enfermedad
• Alta probabilidad de respuesta completa mantenida y compatible con la gestación
• Deseo reproductivo o esterilidad previa
• Contraindicaciones:
– Las de la preservación de ovocitos
– Ausencia de proyecto reproductivo con varón
Hachem HE. et al. Future Oncol 2014; 10(10): 1767-1777Análisis comparativo: ovocitos vs embriones
Ventajas Desventajas
Menores implicaciones éticas
Vitrificación de No precisa gameto masculino Precisa reserva ovárica suficiente
ovocitos Datos abundantes sobre seguridad Precisa tiempo para estimulación ovárica
Efectividad consolidada
Requiere gameto masculino
Vitrificación de Seguridad contrastada Precisa reserva ovárica suficiente
embriones Efectividad consolidada Precisa tiempo para estimulación ovárica
Potenciales conflictos ético-jurídicos
Menores implicaciones éticas Técnica experimental
Maduración in vitro
No precisa gameto masculino Baja efectividad
de ovocitos
No requiere estimulación ovárica Puede precisar tiempo para la estimulación
Modificado de McLaren et al. AJOG 2012 (12): 455-462Preservación de tejido ovárico: indicaciones y contraindicaciones
• Indicaciones:
– Lapso temporal insuficiente
– Rechazo de la paciente a la preservación de ovocitos
– Pacientes en edad prepuberal
– Técnica complementaria a la preservación de ovocitos
• Contraindicaciones:
– Contraindicaciones para la exéresis laparoscópica de tejido ovárico
– Riesgo elevado de infiltración ovárica por células tumorales
Hachem HE. et al. Future Oncol 2014; 10(10): 1767-1777Preservación de tejido ovárico: indicaciones y contraindicaciones Von Wolff et al on behalf of The FertiPROTEKT network. Arch Gynecol Obstet 2018; 297(1): 257–267
Preservación de tejido ovárico: riesgo de infiltración ovárica
Riesgo Proceso
Tumor de Wilms
Sarcoma de Ewing
Cáncer de mama estadio I-II
Carcinoma ductal infiltrante
Bajo (< 0,2 %) Linfoma Hodgkin
Linfoma no Hodgkin de grado bajo
Rabdomioarcoma no genital
Sarcoma osteogénico
Carcinoma escamoso de cérvix
Adenocarcinoma de cérvix
Carcinoma adenoescamoso de cérvix
Moderado (0,2-11 %) Cáncer de colon
Cáncer de mama estadio IV y BRCA +
Carcinoma lobulillar infiltrante
Leucemia
Neuroblastoma
Elevado (> 11 %)
Linfoma de Burkitt
Linfoma no Hodgkin de alto grado
Modificado de Dolmans MM et al. Fertil Steril 2013; 99(6):1514-22.Quimioprevención con aGnRH Hillier SG. Hum Reprod 1994; 9: 188-91
Quimioprevención con aGnRH Oktay K, Bedoschi G. J Clin Oncol 2016; 34(22):2563-5
Quimioprevención con aGnRH
QT
gonadotóxica
Activación de
folículos
primiordiales y Destrucción
primarios folicular
Aceleración del
Producción de
factores de
reclutamiento Estrógenos
folículos FSH Inhibina
crecimiento
sensibles • Efecto directo sobre receptores GnRH
• Disminución de la vascularización
• Aumento de esfingosina-1-P
??? FSH • Protección de células precursoras
germinales
Blumenfeld Z. Oncologist 2007; 12:1044-1054Quimioprevención con aGnRH • Blumenfeld Z et al. Curr Opin Obstet Gynecol. 2016;28(4):223-9 – Método experimental – No invasivo; tolerabilidad aceptable – Sin efecto negativo sobre enfermedad de base – Mecanismos de acción alternativos por dilucidar – Datos controvertidos sobre eficacia y seguridad – Datos escasos sobre fertilidad posterior – Efecto beneficioso sobre función ovárica – Compatible con procedimientos de preservación de fertilidad
Quimioprevención con aGnRH
• Estudios individuales con escasa potencia
• Estudios primarios con mayor tamaño muestral con efecto discreto
• Resultado principal distinto de gestación clínica
• Resultados no concordantes en diversas poblaciones oncológicas
• Búsqueda de métodos alternativos con mecanismos biológicos plausibles:
– Esfingosina-1-fosfato
– Imatinib
– Tamoxifeno
– Talidomida
– G-CSF
– AS101
– Encapsulación de citotóxicos
Oktay K, Bedoschi G. J Clin Oncol 2016; 34(22):2563-5Quimioprevención con aGnRH
• Oktay K et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice
Guideline Update. J Clin Oncol 2018;36(19):1994-2001:
– En la actualidad, la quimioprotección con aGnRH no puede considerarse un método de eficacia
probada para la preservación de la fertilidad
– Los pacientes interesados en preservar su fertilidad deber recibir la recomendación de utilizar
métodos alternativos.Quimioprevención con aGnRH
Quimioprevención con aGnRH
Cáncer de mama
El cotratamiento con agonistas GnRH durante la quimioterapia debe ser
ofrecido a las pacientes premenopáusicas con cáncer de mama, aunque
FUERTE ⨁⨁◯◯
existen evidencias muy limitadas sobre su efecto protector sobre la fertilidad
posterior.
El cotratamiento con agonistas GnRH no debe ser considerado como
alternativa para desestimar la aplicación de otros procedimientos de
FUERTE ⨁⨁◯◯
preservación de fertilidad en pacientes premenopáusicas con cáncer de
mama.
https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Female-fertility-preservationPreservación de fertilidad y cáncer de mama
• Edad y cáncer de mama:
– 15% de diagnósticos en fase premenopáusica
– 2% entre 20 y 34 años
– 11% entre 35 y 45 años
– Edad < 35 años: factor pronóstico desfavorable:
• Mayor frecuencia de subtipos más agresivos
• Menor prevalencia de factores de protección
• Aplicación de tratamientos sistémicos con mayor toxicidad germinal
• Estatus premenopáusici
• Edad y fertilidad:
– Retraso voluntario de la maternidad
– Edad media de la primera maternidad en España > 30 años desde 2015
– Frecuencia creciente de pacientes con cáncer de mama sin haber iniciado búsqueda de descendenciaPreservación de ovocitos y cáncer de mama • Fundamentos: – Objetivos terapéuticos – Estrategias farmacológicas • Control de la síntesis de estradiol • Cronología de la estimulación ovárica: – Estimulación estándar – Estimulación aleatoria
Preservación de ovocitos y cáncer de mama: objetivo
Reclutamiento 20-50
FSH
Selección 10-20
- +
Estrógenos
Inhibina
Dominancia 1-2Preservación de ovocitos y cáncer de mama : objetivo
Estrógenos
Pico LHPreservación de ovocitos y cáncer de mama : estrategias
Folículos 14 mm 3 Folículos 17 mm
Estradiol 500 pg/mL Estradiol adecuado
Antagonista GnRH
FSH (150-300 UI/día)
Días del ciclo 1º 5º- 6º 8º- 10º
Triptorelina 0,2 mg Punción folicular
36 hPreservación de ovocitos y cáncer de mama : estrategias
Folículos 14 mm 3 Folículos 17 mm
Antagonista GnRH
FSH (150-300 UI/día)
Letrozol (5 mg/día
Días del ciclo 1º 5º- 6º 8º- 10º
Triptorelina 0,2 mg Punción folicular
36 hPreservación de ovocitos y cáncer de mama: síntesis de E2 Fuentes N et al. Adv Protein Chem Struct Biol 2019;116:135-170
Preservación de ovocitos y cáncer de mama: síntesis de E2 Bennesch MA, Picard D. Mol Endocrinol 2015; 29(3): 349–363
Preservación de ovocitos y cáncer de mama: síntesis de E2
Final serum estradiol distribution
Reproductive Medicine Unit. Department of Obstetrics and Gynaecology. Hospital General Universitario Gregorio MarañónPreservación de ovocitos y cáncer de mama: cronología
Preservación de ovocitos y cáncer de mama: cronología Von Wolff et al on behalf of The FertiPROTEKT network. Arch Gynecol Obstet 2018; 297(1): 257–267
Preservación de ovocitos y cáncer de mama : cronología • Random Start Ovarian Stimulation for Oocyte or Embryo Cryopreservation in Women Desiring Fertility Preservation Prior to Gonadotoxic Cancer Therapy. Danis RB, Pereira N, Elias RT. Curr Pharm Biotechnol 2017; 10;18(8):609-613 • Fertility preservation with ovarian stimulation and time to treatment in women with stage II-III breast cancer receiving neoadjuvant therapy. Chien AJ, Chambers J, Mcauley F, Kaplan T, Letourneau J, Hwang J, et al. Breast Cancer Res Treat 2017;165(1):151-159
Preservación de ovocitos: efectividad
Edad Ovocitos obtenidos Ovocitos fecundados Frecuencia estimada de
en la estimulación ovárica (media) (media) gestación (%)
< 26 13,5 8,6 40
26–30 11,3 7,3 35
31–35 11,0 6,1 30
36–40 8,3 5,1 25
Lawrenz et al Fertil Steril 2010; 94(7):2871-3.Preservación de ovocitos: seguridad
The safety and efficacy of controlled ovarian hyperstimulation for fertility
preservation in women with early breast cancer: a systematic review
Rodgers RJ et al. Human Reproduction 2017; 32 (5):1033–1045
• Objetivos:
– Seguridad: control de incremento de estradiol, supervivencia
– Efectividad (ovocitos obtenidos)
• Población de interés: pacientes con cáncer de mama en estadios I-III
• Resultados:
– 15 estudios primarios observacionales con tamaños muestrales pequeños
– Predominio de estudios de cohortes retrospectivos
– Síntesis cualitativaPreservación de ovocitos: efectividad
Régimen de estimulación Autor (año)
Kim (2016)
Turan (2013)
FSH+letrozol
Lee & Oktay (2012)
Ben-Haroush (2011)
Checa (2012)
Domingo (2012)
FSH+letrozol vs FSH
Oktay (2006)
Revelli (2013)
FSH+letrozol vs FSH+anastrozol Azim (2007)
Oktay (2010)
FSH+letrozol+aGnRH vs FSH+letrozol+aGnRH
Reddy (2014)
FSH+letrozol vs FSH+tamoxifeno vs tamoxifeno Oktay (2005)
Tamoxifeno vs ciclo natural Oktay (2003)
FIV convencional vs FIV+tamoxifeno Meirow (2014)
Rodgers RJ et al. Human Reproduction 2017; 32 (5):1033–1045Preservación de ovocitos: seguridad
• Datos limitados:
– Estudios observacionales
– Muestras pequeñas
– Medianas de seguimiento limitadas.
• Dificultad para la obtención de resultados de estudios aleatorizados
• Información disponible:
– La HOC asociada a cotratamiento con letrozol no se asocia a deterioro del pronóstico de supervivencia
– Cursa con niveles bajos de estradiol sin reducción del rendimiento en términos de ovocitos obtenidos
• Recomendación:
– Uso de cotratamiento con letrozol desde el 2º día de estimulación
– Descarga ovulatoria con aGnRH
– El cotratamiento con tamoxifeno puede ser una alternativa, pero se dispone de menos Información.
– La conducta en pacientes con cancer de mama ER negativo puede ser la misma.
Rodgers RJ et al. Human Reproduction 2017; 32 (5):1033–1045Preservación de ovocitos:
Balance efectividad/seguridad
La preservación de ovocitos debe ofrecerse como una opción clínica
FUERTE ⨁⨁◯◯
consolidada, por ser efectiva y segura
• Efectos de la edad y del tratamiento gonadotóxico previo
• Efectos del tipo de proceso neoplásico
• Preservación en adolescentes postpúberes
• Efectividad del uso reproductivo de ovocitos criopreservados
• Seguridad y riesgos:
– Riesgos generales de la estimulación ovárica y de la extracción de ovocitos
– Control de la síntesis de estradiol en pacientes con tumores estrogenosensibles
– Riesgos para la descendencia obtenida
https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Female-fertility-preservationRecomendaciones GPC Fertiprotekt
• Se recomienda realizar preservación de fertilidad en pacientes con cáncer de mama de buen pronóstico,
y con moderado-alto riesgo de insuficiencia ovárica y/o edad > 35 años en el momento de la futura
gestación.
• En tumores no estrogenosensibles, puede ofrecerse quimioprotección con aGnRH, estimulación para
preservación de ovocitos y/o preservación de tejido ovárico.
• En tumores estrogenosensibles, puede valorarse individualmente quimioprotección con aGnRH,
estimulación para preservación de ovocitos y/o preservación de tejido ovárico.
• Si no existe un margen de dos semanas hasta la quimioterapia neoadyuvante, solo puede considerarse la
preservación de tejido ovárico.
• Puede considerarse una combinación de varios procedimientos de preservación: congelación de tejido
seguida de preservación de ovocitos, con o sin administración de aGnRH posterior).
Schüring AN et al. Arch Gynecol Obstet 2018;297(1):241-255Medidas tras preservación: evaluación reproductiva
Antes del uso del material reproductivo preservado debe evaluarse
exhaustivamente la aptitud física de la paciente para la gestación, ⨁⨁◯◯
FUERTE
considerando los efectos a largo plazo de la enfermedad y su tratamiento, la
edad de la paciente y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.
La necesidad de evaluación psicológica, preconcepcional y de la fertilidad
debe considerarse en todas las pacientes, incluyendo mujeres con GPP
antecedente de cáncer y pacientes transgénero.
https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Female-fertility-preservationMedidas tras preservación: evaluación reproductiva
Desarrollos futuros:
• Tratamientos basados en autotrasplante:
– Trasplante de ovario completo criopreservado
– Optimización del uso de corteza ovárica criopreservada:
• Activación in vitro
• Estimulación de la neovascularización del implante
• Eliminación de células malignas residuales
– Trasplante de folículos aislados (bioprótesis ovárica):
• En matrices extracelulares sintéticas
• En ovarios humanos descelularizados
– Trasplante de células aisladas en el ovario quimioexpuesto:
• Células pluripotentes extraováricas autólogas
• Células ováricas autólogas
• Células pluripotentes reprogramadas (iPSCs)Desarrollos futuros:
• Tratamientos no basados en autotrasplante:
– A partir de tejido ovárico:
• Maduración ovocitaria in vitro a partir de tejido ovárico en cultivo
• Maduración ovocitaria in vitro a partir de folículos primordiales aislados
• Maduración ovocitaria in vitro a partir de células ováricas aisladas
– A partir de tejidos no ováricos:
• Gametogénesis in vitro a patir de iPSCs
• Diferenciación ovocitaria in vitro a partir de células pluripotentes mesenquimales (MSC)Desarrollos futuros: • Opciones experimentales de protección ovárica farmacológica:
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