VARIACIÓN LONGITUDINAL COMPARATIVA DE LOS ANTICUERPOS TOTALES, IGG E IGA CONTRA EL SARS-COV- 2 EN RECEPTORES DE LA VACUNA BNT162B2 - DE GRUYTER
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Adv Lab Med 2022; aop
Giuseppe Lippi*, Gian Luca Salvagno, Brandon M. Henry, Laura Pighi, Simone De Nitto y
Gianluca Gianfilippi
Variación longitudinal comparativa de los
anticuerpos totales, IgG e IgA contra el SARS-CoV-
2 en receptores de la vacuna BNT162b2
https://doi.org/10.1515/almed-2021-0095 totales anti-RBD del SARS-CoV-2, respectivamente. El
Recibido 17-11-2021; aceptado 04-12-2021; tiempo medio para la seronegatividad fue de 579 días para
publicado en línea 05-01-2022 los anticuerpos totales anti-RBD SARS-CoV-2, 271 días para
IgG contra la proteína trimérica espicular, 264 días para IgG
Resumen
anti-RBD, y 208 días para IgA anti-S1 SARS-CoV-2, res-
pectivamente. A los seis meses, la tasa de sujetos seropo-
Objetivos: El objeto del presente estudio es resumir la
sitivos se había reducido del 98–100% en el momento de su
variación de una amplia serie de anticuerpos contra el
nivel máximo al 50–100%. La variación entre individuos,
SARS-CoV-2 en sujetos receptores de la vacuna de mARN
en términos de reducción de anticuerpos contra el
BNT162b2, en un periodo de seis meses.
SARS-CoV-2, a los seis meses fue del 3–44% con respecto al
Métodos: La población del estudio estaba formada por 84
nivel máximo.
profesionales sanitarios seronegativos al SARS-CoV-2 en
Conclusiones: Los resultados de este estudio serológico
situación basal (media de edad: 45 años, 53.6% mujeres),
demuestran que el título de anticuerpos contra el
que recibieron la vacuna de mARN denominada BNT162b2.
SARS-CoV-2 disminuyó a los seis meses de haber recibido la
Se tomó una muestra de sangre previamente a la primera y
vacuna BNT162b2, con un periodo medio hasta alcanzar la
segunda dosis de la vacuna, así como al cabo de 1, 3 y 6
seronegatividad a los anticuerpos IgG/IgA de 7–9 meses, lo
meses. Se determinó el título sérico de los siguientes anti-
que evidencia la necesidad de administrar dosis de refuerzo
cuerpos contra el SARS-CoV-2: anticuerpos totales espe-
a los seis meses, aproximadamente, de la última dosis.
cíficos para el dominio RBD (dominio de unión al receptor),
IgG contra la proteína trimérica espicular (Spike), IgG Palabras clave: anticuerpos; COVID-19; respuesta inmune;
específica para el dominio RBD, e IgA contra el receptor S1 SARS-CoV-2; vacuna.
de la proteína trimérica espicular del SARS-CoV-2.
Resultados: Todos los anticuerpos alcanzaron su nivel
máximo al mes de recibir la vacunación, pero disminuye-
Introducción
ron de forma significativa posteriormente. La tasa media de
decrecimiento a los 6 meses fue de −95% para IgG anti-
La pandemia actual de síndrome respiratorio agudo severo
RBD, −85% para IgG contra la proteína trimérica espicu-
por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha planteado desafíos sin
lar, −73% para IgA anti-S1 y −56% para los anticuerpos
precedentes a la salud humana, la sociedad y la economía.
Con más de cinco millones de muertes a fecha de noviembre
*Autor para correspondencia: Prof. Giuseppe Lippi, Section of Clinical de 2021, la enfermedad de coronavirus 2019 (COVID-19) ya
Biochemistry, University Hospital of Verona, Piazzale L.A. Scuro, 10, puede ser considerada la mayor catástrofe sufrida por la
37134 Verona, Italia, Phone: 0039 045 8122970, Fax: 0039 045 Humanidad, desde la pandemia de gripe española de 1918–
8124308, E-mail: giuseppe.lippi@univr.it 1919 [1]. A pesar de la recomendación e incluso imposición en
Gian Luca Salvagno, Laura Pighi y Simone De Nitto, Sección de
algunos países del uso generalizado de medidas físicas de
Bioquímica Clínica, Universidad de Verona, Verona, Italia; and
Servicio de medicina de laboratorio, Hospital Pederzoli, Peschiera del
prevención, como la distancia social o el confinamiento, el
Garda, Italia uso de mascarillas y la higiene de manos, la vacunación
Brandon M. Henry, Laboratorio clínico, Sección de Nefrología e frente al COVID-19 parece ser la única forma tangible de
Hipertensión, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, prevenir o limitar la expansión del virus [2]. Aunque se han
Cincinnati, OH, USA; and Disease Intervention & Prevention and desarrollado algunas vacunas contra la COVID-19 (inacti-
Population Health Programs, Texas Biomedical Research Institute,
vadas, basadas en proteínas, ADN o ARN), y su uso ha sido
San Antonio, TX, USA
Gianluca Gianfilippi, Dirección médica, Pederzoli Hospital, Peschiera aprobado por las agencias sanitarias de todo el mundo en
del Garda, Italia adultos e incluso niños [3], existen considerables diferencias
Open Access. © 2021 Giuseppe Lippi et al., published by De Gruyter. This work is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0
International License.2 Lippi et al.: Cinética de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en receptores de la vacuna BNT162b2
en su eficacia. Concretamente, un metaanálisis de estudios estudio se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki y fue
de evidencia del mundo real apunta que las vacunas de aprobado por el Comité Ético de las provincias de Verona y Rovigo
(59COVIDCESC; 3 de noviembre de 2021).
mARN (p.ej. BNT162b2 y mRNA-1273) son las que mayor efi-
cacia muestran, frente a las vacunas de adenovirus (p.ej.,
ChAdOx1 y Ad26.COV2.S) e inactivadas (p.ej., CoronaVac)
(eficacia del 85–100% frente al 65–91% en la prevención de Resultados
la COVID-19 sintomática) [4]. Pese a la eficacia notable de
La muestra final estaba compuesta por 84 profesionales
estas vacunas contra la COVID-19, que es considerablemente
sanitarios seronegativos al SARS-CoV-2 (edad media 45
superior a la de la vacuna contra la gripe a la hora de prevenir
años, RIC 31–35 años; 53.6% mujeres), habiendo perdido a
una infección sintomática [5], existen evidencias claras de
16 sujetos durante el seguimiento. En la Figura 1 se
que la protección lograda disminuye con el tiempo, con-
muestra la variación en los títulos de diferentes anti-
cretamente, a los seis meses de la vacunación. Estos
cuerpos a lo largo de seis meses, en un estudio serológico
hallazgos sustentan la necesidad de administrar una dosis de
longitudinal. Todos los anticuerpos alcanzaron sus nive-
refuerzo de la vacuna contra la COVID-19 a una gran parte de
les máximos un mes después de la vacunación, siendo los
la población [6]. Dado que la eficacia de la vacuna contra la
anticuerpos anti-RBD SARS-CoV-2 los que mostraron un
COVID-19 depende en gran medida de la presencia y per-
mayor coeficiente de variación con respecto al valor basal
sistencia de anticuerpos neutralizadores del SARS-CoV-2 [7],
(mediana de coeficiente, 3,550; RIC, 2,040–5,682),
el objeto del presente estudio es determinar la variación de
seguido de los anticuerpos IgG anti-RBD (mediana del
una amplia variedad de anticuerpos contra el SARS-CoV-2,
coeficiente, 1,620; RIC, 795–3,618), anticuerpos IgG contra
en sujetos receptores de la vacuna de mARN BNT162b2, en un
la proteína trimérica espicular (mediana del coeficiente,
periodo de seis meses.
584; RIC, 342–834) y los anticuerpos IgA anti-S1
SARS-CoV-2 (mediana de coeficiente, 22; RIC, 15–32).
Posteriormente, se observó una disminución notable de
Materiales y métodos los títulos de anticuerpos, con las mediana de la tasa de
reducción a los seis meses del cociente entre el valor
Inicialmente, nuestra población de estudio estaba formada por 100 actual de anticuerpos y el nivel máximo de anticuerpos
profesionales sanitarios seronegativos al SARS-CoV-2, del Hospital de (esto es, [valor a los seis meses]/[valor basal]) disminu-
Peschiera del Garda (Italia), que recibieron la vacuna de mARN de
yendo un −95% (RIC, entre −93% y −96%) en los
Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer Inc., Nueva York,
EE.UU) en dos dosis de 30 µg, espaciadas en 21 días). Se tomaron
muestras de sangre inmediatamente antes de administrar la primera y
segunda dosis de la vacuna, y a los 1, 3 y 6 meses de la segunda dosis.
El protocolo de este estudio ha sido descrito detalladamente en artí-
culos anteriores [8–10]. Se separó el suero mediante centrifugación a
3,000×g durante 15 minutos, a temperatura ambiente. Se determina-
ron los títulos séricos de los siguientes anticuerpos contra el
SARS-CoV-2: anticuerpos anti-RBD (Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S
inmunoensayo quimioluminiscente en Roche Cobas 6000; Roche
Diagnostics, Basel, Suiza; resultado positivo: ≥0.82 BAU/mL); IgG
contra la proteína trimérica espicular Spike (IgG anti-espicular tri-
mérico con la prueba DiaSorin en Liaison XL; DiaSorin, Saluggia,
Italia; ≥33.8 BAU/mL); IgG anti-RBD (ACCESS SARS-COV-2 IgG II en
ACCESS 2; Beckman Coulter Inc., Brea, CA, EE.UU; resultado posi-
tivo: ≥10 AU/mL); e IgA contra el receptor S1 de la proteína espicular
del SARS-CoV-2 (Anti-SARS-CoV-2 ELISA IgA; Euroimmun, Lübeck,
Alemania; resultado positivo: ≥1.1 AU/mL). Todas estas pruebas
mostraron una excelente correlación con las pruebas de neu-
tralización de referencia [11–13]. Los resultados de las pruebas se
expresaron en la unidad de medida indicada por el fabricante (unidad
de anticuerpos de unión [BAU], cuando se disponía de ella), y como el
coeficiente de variación entre el valor obtenido y el valor basal (esto es, Figura 1: Cinética de los anticuerpos séricos totales anti-RBD
[valor en un punto temporal]/[valor basal]. Los resultados se expre- (dominio de union al receptor), IgG contra la proteína trimérica
saron como mediana y rango intercuartílico (RIC). Todos los partici- espicular, IgG anti-RBD, e IgA anti-S1 de la proteína espicular, en
pantes firmaron un consentimiento informado por escrito antes de sujetos seronegativos receptores de la vacuna de mARN BNT162b2.
recibir la vacuna y participar en el estudio serológico longitudinal. El *Tras la segunda dosis de la vacuna.Lippi et al.: Cinética de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en receptores de la vacuna BNT162b2 3
Mediante ajuste logarítmico, calculamos que la mediana
de tiempo hasta volver al estado de seronegatividad sería
de 579 días para los anticuerpos totales anti-RBD, 271 días
para la IgG contra la proteína trimérica espicular, 264 días
para la IgG anti-RBD, y 208 días para los anticuerpos IgA
anti-S1 del SARS-CoV-2, respectivamente.
La tasa de sujetos seropositivos a lo largo del estudio se
muestra en la Figura 4, habiéndose incrementado del 0%
al 73–96% tras la primera dosis y al 98–100% tras la
segunda dosis de la vacuna BNT162b2. Por otro lado, la tasa
de seropositivos disminuyó al 70–100% a los tres meses de
la segunda dosis, para descender finalmente al 50–100% a
los seis meses de la segunda dosis de la vacuna. Con-
cretamente, los IgA anti-S1 SARS-CoV-2 fueron los que
Figura 2: Reducción porcentual seis meses después de que mostraron la mayor seronegativización (50%), mientras
alcancen el nivel máximo los anticuerpos séricos totales anti-RBD que todos los sujetos seguían siendo positivos en anti-
(dominio de union al receptor), IgG contra la proteína trimérica cuerpos anti-RBD del SARS-CoV-2 a los seis meses. El
espicular, IgG anti-RBD, e IgA anti-S1 de la proteína espicular, en
coeficiente de variación en la reducción con respecto al
sujetos seronegativos receptores de la vacuna de mARN BNT162b2.
nivel máximo registrado, a los seis meses de la segunda
anticuerpos IgG anti-RBD, −85% (RIC, entre −80% dosis, fue del 3% en los anticuerpos IgG anti-RBD, el 10%
y −89%) en los anticuerpos IgG contra la proteína trimé- en los anticuerpos IgG contra la proteína trimérica espi-
rica espicular, −73% (RIC, entre −64% y −81%) en los cular, el 20% para los anticuerpos IgA anti-S1 del
anticuerpos IgA anti-S1, y −56% (RIC, entre −43% y −66%) SARS-CoV-2, alcanzando hasta el 44% en los anticuerpos
en los anticuerpos totales anti-RBD SARS-CoV-2 (Figura 2). anti-RBD, respectivamente.
Figura 3: Tiempo medio estimado de seronegativización después de que alcancen el nivel máximo los anticuerpos séricos totales anti-RBD
(dominio de union al receptor), IgG contra la proteína trimérica espicular, IgG anti-RBD, e IgA anti-S1 de la proteína espicular, en sujetos
seronegativos receptores de la vacuna de mARN BNT162b2.4 Lippi et al.: Cinética de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en receptores de la vacuna BNT162b2
Figura 4: Tasa de sujetos receptores de la vacuna de mARN BNT162b2 seronegativos a los anticuerpos séricos totales anti-RBD (dominio de
union al receptor), IgG contra la proteína trimérica espicular, IgG anti-RBD, e IgA anti-S1 de la proteína espicular.
*Tras la segunda dosis de la vacuna.
Discusión 77–92%) [15]. La eficacia de la vacuna parece depender de los
títulos de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2
Los resultados obtenidos en el presente estudio serológico [7]. Esto parece quedar demostrado por el hecho de que la
longitudinal demuestran que la mediana del título de una mayor reducción y seronegatividad observadas en nuestro
amplia variedad de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 estudio correspondan a los anticuerpos IgA anti-S1, lo que
disminuyó significativamente tras la administración de la explicaría que la protección frente al riesgo de infección por
segunda dosis de la vacuna BNT162b2, con la mitad de los SARS-CoV-2, tanto sintomática como asintomática, también
receptores volviendo a ser seronegativos a los anticuerpos se reduzca con el tiempo, según los últimos estudios epide-
IgA anti-S1 a los seis meses. Un número significativo de los miológicos. Esta relación es lógica, ya que este tipo de
sujetos también acabaron siendo seronegativos a los anticuerpos constituye la primera línea de defensa de la
anticuerpos IgG anti-RBD (∼30%), mientras que la mayoría mucosa frente a multitud de enfermedades infecciosas
(>98%) mantuvo los niveles de anticuerpos IgG contra la (especialmente respiratorias) [16, 17]. Por otro lado, el rela-
proteína trimérica espicular y anticuerpos totales anti-RBD tivamente mejor mantenimiento de la inmunidad frente a la
SARS-CoV-2 por encima de sus respectivos umbrales de infección sintomática y aguda por SARS-CoV-2 a lo largo del
positividad. tiempo parece explicarse por el hecho de que también se
Las variaciones longitudinales en los anticuerpos contra mantengan en el tiempo los títulos de anticuerpos anti-RBD
el SARS-CoV-2 observadas a lo largo de 6 meses, tras com- totales y anticuerpos IgG contra la proteína trimérica espi-
pletar la pauta de vacunación de BNT162b2 en nuestra cular, tal como se muestra en la Figura 3. Este aspecto, unido
población, suscita algunas reflexiones en términos biológi- al desarrollo y persistencia de la memoria inmune y de la
cos y clínicos. Los estudios recientes sobre la eficacia de las inmunidad mediada por células tras la vacunación contra la
vacunas de mARN contra el COVID-19 (p.ej. BNT162b2 y COVID-19, pueden ofrecer protección frente a la expansión
mARN-1273) arrojan datos preocupantes sobre la protección local (nasofaríngea, pulmonar) y sistémica del virus [18, 19].
conferida contra todo tipo de infección por SARS-CoV-2, No obstante, no resulta tranquilizador que los niveles séricos
disminuyendo los valores de protección del 87–89% al de estos dos tipos de anticuerpos hayan mostrado una
43–58% a los seis meses de la vacunación [14]. Por otro lado, reducción gradual considerable tras alcanzar sus niveles
durante el mismo periodo, dichas vacunas sí mostraron una máximos (−56% y −73%, respectivamente), lo que indica que
protección estable frente a la hospitalización (del 88–93% al los niveles de estas inmunoglobulinas también podríanLippi et al.: Cinética de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en receptores de la vacuna BNT162b2 5
disminuir hasta quedar por debajo del umbral de positividad 2. Borchering RK, Viboud C, Howerton E, Smith CP, Truelove S,
en un periodo relativamente corto de tiempo, que nosotros Runge MC, et al. MMWR (Morb Mortal Wkly Rep) 2021;70:719–24.
3. Callaway E. The race for coronavirus vaccines: a graphical guide.
estimamos en entre 9 y 19 meses.
Nature 2020;580:576–7.
La mayor variación entre individuos en la tasa de 4. Liu Q, Qin C, Liu M, Liu J. Effectiveness and safety of SARS-CoV-2
disminución de anticuerpos IgA anti-S1 y anti-RBD del vaccine in real-world studies: a systematic review and meta-
SARS-CoV-2 observada en nuestra población (20% y 445, analysis. Infect Dis Poverty 2021;10:132.
respectivamente) es otro aspecto importante, lo que 5. Monto AS. The future of SARS-CoV-2 vaccination – lessons from
influenza. N Engl J Med 2021;385:1825–7.
subraya la importancia de realizar una monitorización
6. Barda N, Dagan N, Cohen C, Hernán MA, Lipsitch M, Kohane IS,
serológica tras la vacunación [20]. Esta práctica permitiría
et al. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA
identificar anticipadamente a aquellos sujetos que expe- COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an
rimenten una mayor disminución de los niveles séricos de observational study. Lancet 2021 Oct 29. https://doi.org/10.
anticuerpos [21], a los que se debe dar prioridad en la 1016/S0140-6736(21)02249-2 [Epub ahead of print].
administración de la dosis de refuerzo [22]. Los datos 7. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA,
et al. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune
obtenidos sobre el tiempo hasta la seronegativización
protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med 2021;
coinciden con las últimas recomendaciones del Comité 27:1205–11.
Asesor sobre Prácticas de Vacunación, en relación a la 8. Salvagno GL, Henry BM, Pighi L, De Nitto S, Gianfilippi G, Lippi G.
administración de dosis de refuerzo de las vacunas contra The pronounced decline of anti-SARS-CoV-2 espicular trimeric
la COVID-19 [22]. De hecho, a excepción de los anticuerpos IgG and RBD IgG in baseline seronegative individuals six months
after BNT162b2 vaccination is consistent with the need for
totales anti-RBD, cuya seronegativización probablemente
vaccine boosters. Clin Chem Lab Med 2021 Nov 22. https://doi.
se produzca a los 19 meses, el tiempo medio de seronega-
org/10.1515/cclm-2021-1184 [Epub ahead of print].
tivización a otros tipos de anticuerpos en nuestro estudio 9. Salvagno GL, Henry BM, Pighi L, De Nitto S, Lippi G. Six-month
variaba entre los 7 y los 9 meses (Figura 3), lo que refuerza decline of serum anti-espicular S1 subunit IgA in SARS-CoV-2 in
la recomendación de administrar dosis de refuerzo adi- seronegative healthcare workers after mRNA-based COVID-19
cionales de la vacuna contra la COVID-19 tras la última vaccination. Res Sq 2021 Oct 26. https://doi.org/10.21203/rs.3.
rs-1019658/v1 [Epub ahead of print].
dosis de la vacuna, especialmente en los grupos de
10. Salvagno GL, Henry BM, Pighi L, De Nitto S, Lippi G. Total anti-
población más vulnerables. SARS-CoV-2 antibodies measured six months after Pfizer-
Biontech COVID-19 vaccination in healthcare workers. J Med
Agradecimientos: Los autores agradecen la colaboración Biochem 2021;41:1–5.
11. Padoan A, Cosma C, Bonfante F, Rocca FD, Barbaro F, Santarossa
del staff del Hospital de Perchiera del Garda (Verona, Italia)
C, et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibodies after one or two
por aceptar participar en el estudio. doses of Comirnaty (BNT162b2, BioNTech/Pfizer): kinetics and
Financiación de la investigación: No declarada. comparison with chemiluminescent assays. Clin Chim Acta 2021;
Contribución de los autores: Todos los autores aceptan su 523:446–53.
responsabilidad en relación al contenido del manuscrito y 12. Olbrich L, Castelletti N, Schälte Y, Garí M, Pütz P, Bakuli A, et al.
Head-to-head evaluation of seven different seroassays including
aprueban su presentación.
direct viral neutralisation in a representative cohort for
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener SARS-CoV-2. J Gen Virol 2021;102:001653.
ningún conflicto de intereses. 13. Kitagawa Y, Imai K, Matsuoka M, Fukada A, Kubota K, Sato M,
Consentimiento informado: Todos los individuos incluidos et al. Evaluation of the correlation between the access SARS-CoV-
en este manuscrito han otorgado su consentimiento 2 IgM and IgG II antibody tests with the SARS-CoV-2 surrogate
explícito. virus neutralization test. J Med Virol 2022;94:335–41.
14. Cohn BA, Cirillo PM, Murphy CC, Krigbaum NY, Wallace AW.
Aprobación ética: El protocolo de estudio (59COVIDCESC, 3
SARS-CoV-2 vaccine protection and deaths among US veterans
de noviembre de 2021) fue aceptado por el Comité Ético de during 2021. Science 2021 Nov 4:eabm0620. https://doi.org/10.
las provincias de Verona y Rovigo. Todos los sujetos fueron 1126/science.abm0620 [Epub ahead of print].
informados y dieron su consentimiento voluntario para 15. Self WH, Tenforde MW, Rhoads JP, Gaglani M, Ginde AA, Douin DJ,
participar. et al. Comparative effectiveness of moderna, Pfizer-BioNTech,
and Janssen (Johnson & Johnson) vaccines in preventing
COVID-19 hospitalizations among adults without
immunocompromising conditions – United States, March–
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