BIOLOGIA DE LOS PROCESOS MALIGNOS DE LA - MAMA. MicroARN Y CANCER DE MAMA

BIOLOGIA DE LOS PROCESOS MALIGNOS DE LA
         MAMA. MicroARN Y CANCER DE MAMA

Alvaro Ruibal Morell
Catedrático de Radiología y Medicina Física
Jefe del Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario
Santiago de Compostela
Académico Numerario de la Real Academia
de Medicina y Cirugía de Galicia

FEMA
Fundación Tejerina

Evolución del cáncer

Transición epitelio-mesénquima y mesénquima-epitelio

Transición epitelio-mesénquima

• Proceso por el cual las células epiteliales pierden sus conexiones célula-
  célula y la polaridad basal-apical, adquiriendo:
   – Plasticidad
   – Movilidad
   – Capacidad invasiva
   – Características stem
   – Resistencia a la apoptosis

Transición epitelio-mesénquima: mecanismos
                         bioquímicos
•   TGFb*:
     – El más importante
     – Proliferación celular
     – Diferenciación
     – Apoptosis
     – Adhesión
     – Invasión
     – Interacciones con el microambiente
•   Wnt: resistencia a la QT
•   Nocht: pronóstico y quimiorresistencia
•   Hedgehog
•   Factores de transcripción: snail/slug, twist, smads, Zeb1/2, microRNAs

* factor de crecimiento tumoral beta

Genes del cáncer

• Oncogenes

• Genes tumor-supresores

• Genes reguladores

• Micro ARN

Oncogenes

• Genes que existen en condiciones normales:
   – Crecimiento y diferenciación celular

• Cuando se alteran:
   – Inducen la transformación maligna
   – Mecanismo directo
   – Salvo rarísimos casos: más de un oncogén

• Codifican proteínas relacionadas con el mecanismo de
  transducción de la señal celular:
   – Factores de crecimiento, receptores, mecanismo
     transducción de la señal

Auto-suficiencia en señales de crecimiento

                            •Producción factores de
                            crecimiento
                            •Mayor expresión de
                            receptores
                            •Mecanismos autocrinos
                            •Estimulación contínua
                            del receptor
                            •Mecanismos internos
                            activados

                            •HER2/c-erbB2

Genes asociados con el desarrollo del cáncer

• Oncogenes: mecanismo directo
• Genes tumor supresores: mecanismo indirecto
   • Guardianes (gatekeepers): p53
      • Control crecimiento celular
      • Puntos de control
      • Promoción de la apoptosis
   • Cuidadores (caretakers): BRCA1, BRCA2 y ATM
      • Protección integridad del genoma
      • Corrección de los errores en el ADN
• Otros genes

EL MICROAMBIENTE

El microambiente y su modulación por las características del cáncer

Son los
componentes
celulares y no
celulares del
nicho donde
asienta el tumor

Inter-relación células tumorales y microambiente

Las células mio-epiteliales de la mama

• Se comportan como supresores tumorales naturales
• Modulan la expresión de metalo y otros tipos de proteasas
• Maspina:
   – Serpina (inhibidores de serín proteasas)
   – Inhibe la tumorogénesis, angiogénesis, migración celular y
     metástasis
• Trombospondina: inhibidor de la angigénesis
• Neogenina
• CD44: adhesión

• otras

Hipoxia

HIF (factor inducido por a hipoxia) 1alha (Rademarkers 2008)

Hipoxia e inestabilidad genética

Metabolismo

•   Las células cancerosas
                                                  compensan la menor
                                                  eficacia de la glicolisis
                                                  anaerobia ( 2 vs 36
                                                  ATP/molécula de glucosa)
                                                  mediante:
                                                   • Mayor expresión de
                                                     GLUTS (1,2 , 3 y 4) para
                                                     captar más glucosa
                                                   • Este hecho es el
                                                     utilizado por la PET

•   Células normales: glicolisis… piruvato--- ciclo ácido tricarboxílico (Krebs)….
    fosforilación oxidativa
• Células tumorales: piruvato…. ácido láctico (E producida anaeróbicamente) .
     Esto ocurre también en presencia de suficiente oxígeno para mantener la función
    mitocondrial (efecto Warburg)
 La glutamina: un aminoácido
    - se convierte en glutamato y luego en alfa-cetoglutarato
    - responsable del 30% del ATP generado por la célula tumoral

Senescencia-actividad telomerasa

Funciones

•   Estabilidad del cromosoma y protección de sus extremos

•   Protección frente a la exonucleasas celulares.

•   Protección frente a la unión de extremos no homólogos (NHEJ).

•   Permite a las células diferenciar entre los extremos naturales de los
    cromosomas y el ADN dañado.

•   Mantiene la integridad de los cromosomas permitiendo la replicación sin
    pérdida de secuencias codificantes.

•   Registrador del número de divisiones celulares

•   Determina la vida celular y el momento de ocurrencia de la senescencia
    replicativa

•   La telomerasa añade repeticiones de hexámeros a los extremos 3',
    permitiendo a la ADN polimerasa completar la síntesis de la hebra opuesta.

Actividad telomerasa

• SENESCENCIA:
  - capacidad limitada de las células para dividirse

• INMORTALIZACION:
   – Escape de la senescencia
   – Actividad telomerasa
   – 73% CIs
   – 100% C. Invasivos

Angiogénesis

FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VACULAR (VEGF)

BIOLOGIA DE LAS METASTASIS

METASTASIS GANGLIONAR

Metástasis linfática
                   (Frontiers in Oncology 2018; 8:36)

OBJETIVO de la célula tumoral:
  escapar del sistema inmune
  obviar su destrucción
ETAPAS:

   INMMUNOSUPRESION, LINFANGIOGENESIS, PREPARACION
   AMBIENTE (nicho premetastático)

INMUNOSUPRESION

TT
TUMOR   MOLECULAS INMUNOMODULADORES

          INMUNOSUPRESION DE LAS CELULAS DE
          LOS LINFATICOS DE DRENAJE DEL
          TUMOR

          CELULAS TUMORALES, T EFECTORAS Y
             DENDRITICAS

          GANGLIO           ADHESION
                            CELULAR

Inmunosupresión

SP1 (esfingosina 1-fosfato):
  - en las células endoteliales linfáticas
  - es secretada a la linfa
  - potencia la salida de linfocitos
  - su bloqueo suprime las metástasis

PDL1 (programed death-ligand 1):
  - en los linfáticos tumorales
  - se une a PD1 (receptor inhibidor células T)
  - potencia los CD8 y la tolerancia a los Ag tumorales

LINFANGIOGENESIS

                   Y macrófagos
                   tumorales

Linfangiogénesis

La supervivencia y migración de las LECs depende preferentemente
de:

RECEPTORES

FACTORES DE CRECIMIENTO

MECANISMO BIOQUIMICO
-Ras: proliferación
- Fak: migración
-PIK3: migración y supervivencia
-Fosfolipasa Delta: permeabilidad vascular

VEGFs

•   VEGFC:
     – Aumento de los linfáticos colectores: aumento del flujo linfático
     – Protege a las células tumorales del sistema inmune

     – + síntesis de CCL21 por las células endoteliales linfáticas y ésta + atracción
       de céllas tumorales, T y dendríticas CCR7+

     – + síntesis de CXCL12 y ésta la migración de células CXCR4 +

                           METASTASIS

     – Disrupción complejos caderina-beta catenina de las células endoteliales
       vasculares
•   VEGFD y VEGFA
     – Aumento de los linfáticos colectores de drenaje y ello es necesario para la
       metastatización ganglionar y a distancia

Quemocinas que llevan a las metástasis al facilitar
movimientos celulares

Nicho premetastático

Célula tumoral secreta sustancias (exosomas)
Acondicionamiento         Nicho premetastático

• FACTORES:
  • VEGFC y VEGFD
  • CELULAS RETICULARES FIBROBLASTICAS DEL GANGLIO
    LINFATICO: Citocinas unidoras de receptores celulares, Tipos
    de colágeno, MH tipo 1 y 2, Células T
  • Hiperproliferación de célula B paralela a las vías promotoras
    del tumores:
      •   Adhesión celular, remodelación de la MEC, motilidad celular y reparación
          del ADN

• los órganos donde se va a producir la metástasis
  evolucionan en paralelo al tumor primario, cambiando
  su composición, reclutando numerosos tipos celulares
  estromales y formando un microambiente favorable
  para la metástasis denominado “nicho pre-metastásico
• La formación del nicho pre-metastásico depende
  principalmente de tres factores:
  – 1) La selección de un fenotipo tumoral metastásico
  – 2) la remodelación de la composición de la matriz extracelular
  – 3) el reclutamiento de células del sistema inmune y estromales

VEGFs

 Pathophysiology.
 2010 Sep; 17(4):
 229–251.

PROLIFERACION
  ENDOTELIAL

Pathophysiology. 2010 Sep; 17(4): 229–
251.

DENSIDAD
                                         DE VASOS
                                         LINFATICOS

Pathophysiology. 2010 Sep; 17(4): 229–

Metástasis linfática (GC)

⚫ Importancia del metabolismo de los lípidos (Lee CHK, et al. Science
  2019; 363: 644-9)
   − Las células tumorales utilizan la oxidación de ácidos grasos
   − Favorece el nicho metastático
   − YAP (yes associated protein) es regulada positivamente
   − La inhibición de YAP suprime la metástasis ganglionar

   –   MECANISMO DE TRANSDUCCION DE LA SEÑAL HIPPO

Molecular Cancer201817:134

         degradación
         proteasoma

Molecular Cancer201817:134

YAP/TAZ activada: +++ expresión de glutamina por mayor acción de GLUL
(glutamina sintetasa) y +++ la expresión de glutaminasa (GLS1) : +++
GLUTAMINOLISIS

miRNAs

         Premios Nobel 2006

miRNA
- Descritos a principios de los 90
- Secuencias de 21-25 nucleótidos
- ARN no codificante
- Representan el 1% del genoma
- El primero descrito en una LLC
- >2000 miRNA descritos en humanos

- Regulan el 30% de todos los genes humanos

-Intervienen en oncología: oncogenes o GTS

- “you can change a phenotype by modulating a single
miRNA” Thomas Wurdinger, HMS

Funciones

CICLO CELULAR

miRNA 221: bloquea inhibidores y potencia la progresión del ciclo

miRNA expression in
     normal human tissues

Cancers 2019, 11(2), 265; https://doi.org/10.3390/cancers11020265

miARN y cáncer de mama

Cáncer de mama. Athina Markou, et al.
Clin Chem 2014; 60:

miRNAs y riesgo de cáncer de mama

RE y RP y HER2

RESPUESTA A LA TERAPIA

miRNA 210

MiRNAs y cáncer de mama

⚫ miRNA 10b: marcador de metástasis
⚫ 141, 200a, 200b, 200c, 203 y 210: se incrementan en pacientes con células
  tumorales circulantes
⚫ miRNA105: favorece las metástasis
⚫ 17 y 155: ayudan al DD entre M+ y M-
⚫ 195: aumento en CM
⚫ 21: aumento en CM, estadio y N+
⚫ 125a, 125b, 205: disminuidos en CM
⚫ 205: descenso en TN
⚫ 21 y 200b: mayor sensibilidad a la gencitabina
⚫ 34: su bloqueo aumenta la radiosensibilidad

RESUMEN

Importante

                 Biología molecular:
–   Parámetros de utilidad clínica
–   Definir mejor los tumores
–   Establecer un mejor control del paciente
–   Adecuación a la evolución: heterogeneidad

              GENOME LANDSCAPE
                  impacto en la clínica
                  impacto en la imagen