QUIMIOTERAPIA Y EL CICLO CELULAR - INEN Marco Villena Lazo Oncología Médica Trasplante de Médula Osea

QUIMIOTERAPIA Y EL
    CICLO CELULAR
          Marco Villena Lazo
           Oncología Médica
  Trasplante de Médula Osea
                       INEN

Historia del desarrollo de la quimioterapia

                      1946 Mostaza nitrogenada para
                       tratar linfomas (mecloretamina)
                      1947 Antifolatos
                      1949 Metotrexate
                      1950s 5FU
                      1952 6-mercaptopurina
                      1954 Actinomicina D
                      1960s La combinación de
                       quimioterapia cura leucemias y
                       enfermedad de Hodgkin en niños
                       TIEMPOS ACTUALES.. Terapia
                       blanco dirigida c/s QT

The cell cycle

Fases del ciclo celular

   G0 Fase de reposo (horas a
    días)
   G1 Fase temprana de
    crecimiento (produce
    proteínas y crece, se
    prepara para la síntesis de
    DNA.. 18-30 horas)
   S Síntesis de DNA (18-20
    horas)
   G2 Fase tardía de
    crecimiento (revision de
    DNA… 2-10 horas)
   M Mitosis (30-60 minutos)

División celular – mitosis (1)
   Profase
       La cromatina se condensa en
        cromosomas. Cada
        cromosoma se duplica y forma
        2 cromátides hermanas. Se
        pierde pared nuclear.

   Metafase
       Los cromosomas se alinean
        sostenidos por los
        microtúbulos y centrómeros,
        formando el huso mitótico.

División celular– mitosis (2)
   Anafase
       Las cromátides hermanas se
        separan y se mueven a los polos
        correspondientes.

   Telophase
       Los cromosomas hijos llegan a
        los polos y desaparecen los
        microtúbulos. La cromatina se
        expande y se desarrolla una
        membrane nuclear nuevamente.
       El citoplasma se divide, la
        membrane cellular se parte en
        dos y se producen células hijas.

El CICLO CELULAR y el
    crecimiento de tejidos
   La tasa de division celular en los tumores
    humanos varía considerablemente de un tumor a
    otro (ej. Cáncer de mama 3 meses promedio)

   La mayoría de tumores crece en forma
    relativamente lenta respecto a células normales
    como MO y TGI.

   La relación entre el ciclo celular y la muerte
    celular afecta el crecimiento tumoral (la fracción
    de crecimiento disminuye conforme aumenta la
    masa tumoral)

Fracción de Crecimiento

   En un momento dado, el número de células
    en una población que está pasando
    activamente por el ciclo cellular dividido entre
    el número total del células. = fracción de
    crecimiento

   A mayor fracción de crecimiento es más
    probable un mayor efecto de QT.

Efectos de la Quimioterapia

   Las drogas citotóxicas ejercen su efecto
    dañando el potencial reproductivo de las
    células (dañando DNA o su síntesis)

   Los tumores que crecen más rápidamente
    son los que major respondan probablmente a
    la quimioterapia.
       Leucemias, linfomas y neoplasias testiculares
        responden más que un tumor de colon o
        pancreas.

Cinética de la Muerte Celular
   Hipótesis de la muerte
    celular por fracciones
       Una dosis de droga citotóxica
        mata una proporción de
        células, no un número
        determinado.
       Los tumores más pequeños
        requieren menos ciclos de
        quimioterapia que los más
        grandes.
   Terapia intermitente por
    pulsos
       Maximiza la muerte cellular
        tumoral y permite a los
        tejidos normales recuperarse
        del daño.

CLASIFICACION DE LAS
    DROGAS CITOTOXICAS
   AGENTES ESPECIFICOS DE FASE de ciclo celular
       Activos en una fase particular del ciclo celular.
       Depende de la producción de un tipo único de bloqueo bioquímico en
        una reacción en particular dentro del una fase única del ciclo celular.

   AGENTES NO ESPECIFICOS DE FASE de ciclo
    celular
       Se produce el efecto citotóxico independiente de la fase del ciclo.
       Igualmente efectivo en grandesLastumores    con crecimiento lento.
                                            drogas DEPENDIENTES de fase matan
       Dependiente de dosis.          células a menor dosis, pero alcanzan un
                                       plateau a altas dosis debido a que sólo pueden
       Una dosis única tiene el mismotener
                                         efecto  que varias dosis fraccionadas
                                             efecto en una fase en particular.
        de la dosis total.
                                          Mejor actividad si se dan en varías fracciones.

EL ADN

monosacárido de cinco
carbonos (pentosa)

                        Bases nitrogenadas purínicas: son la
                        adenina (A) y la guanina (G). Ambas
                        forman parte del ADN y del ARN.
                        Bases nitrogenadas pirimidínicas: son la
                        timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U).

ESPECIFICIDAD DE FASE DE LAS
DROGAS CITOTÓXICAS
Fase del ciclo celular Agentes Efectivos

G1                    Esteroides, Asparaginasa

Fase S                Antimetabolitos

G2               Etopósido, Bleomicina,
                 Mitoxantrona, Irinotecan
Mitosis          Alcaloides de la Vinca,
                 Taxanos, Podofilotoxinas
NO ESPECIFICO de Agentes alquilantes,
fase             nitrosoureas, antibióticos,
                 procarbazina, dacarbazina,
                 platino

Mecanismo de Acción
AGENTES ALQUILANTES Y NITROSOUREAS

    Moléculas altamente reactivas
    Interfieren con la replicación al unirse de manera
     covalente con un grupo alquil (R-CH2+) de los ácidos
     nucleicos del DNA celular (alquilación).
1.    Error de lectura en la replicación
2.    Enlaces cruzados entre hebras de DNA
3.    Roturas simples o dobles de cadenas de DNA

    Ejemplos:
        Deriv. Mostaza Nitrogenada ej. ciclofosfamida,
         clorambucil, melfalan, ifosfamida.
        Nitrosoureas ej. Carmustina, lomustina
        Triazinas ej. procarbazine, dacarbazine
        Alquil sulfonatos: busulfan
        Etileniminas: Thiotepa

DNA Cross Linkage

   Arrests DNA
    replication
   Can result in DNA
    damage and
    chromosome breaks
   Also mutagenic!

Mecanismo de Acción
ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES

   Alteran la replicación normal uniendose a los pares
    de bases del DNA de manera intercalada,
    bloqueando su transcripción.
   Pueden ocurrir roturas de DNA.
   Ejemplos:
       Antraciclinas: Doxorubicina, Daunorubicina,
        Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona (también sobre
        topoisomerasa II)
       Actinomicina D, Bleomicina (G2… especies de
        oxígeno reactive, daño directo al DNA), Mitomicina C

L-Asparaginasa (Fase G1)

     Normal Cell                             Tumor Cell

     Aspartic Acid
     + L-Glutamine
              L-Asparagine
              Synthetase
                             L-A´ase
     L-Asparagine                             L-Asparagine
     (cell produced)                            Deficiency

                             Aspartic Acid
                                 +
                              Ammonia

    Cell Proliferation                        Cell Death

Mecanismo de Acción (Fase S)
ANTIMETABOLITOS

   Interfieren con la síntesis
    normal de ácidos nucleicos.
   Específicos de fase (Fase S)
       Análogos de ácido fólico - MTX
       Análogos de pirimidinas-
        citarabine, 5-fluorouracilo,
        capecitabina, gemcitabina
       Análogos de purinas –
        cladribina, mercaptopurina,
        thioguanina, fludarabina

Antimetabolite Basics

                             PURINAS

                        PIRIMIDINAS

                        ACIDO FOLICO

Mecanismo de acción (Fase G2)

  Camptotecinas                                                    Epipodofilotoxinas
       Inhibiben                                                     Inhiben la
        topoisomerasa tipo I                                           topoisomerase tipo II y
       Actúan                                                         evitan que la célula
        predominantemente en                                           entre en mitosis. Actúa
        Fase G2.                                                       predominantemente en
       Ej. topotecan,                                                 fase G2 y M.
        irinotecan                                                    Producen roturas
Las topoisomerasas (tipo I y tipo II) son enzimas capaces de
                                                                       dobles en las hebras
actuar sobre la topología del ADN, ya sea enredándolo para
permitir que se almacene de manera más compacta o
                                                                       de DNA.
desenredándolo para que controle la síntesis de proteínas y para
facilitar la replicación del mismo. Estas enzimas son necesarias
debido a los inherentes problemas causados por la configuración
                                                                      Ej. etopósido
estructural del ADN.

Mecanismo de Acción (Fase M)
AGENTES DISRUPTORES DE
MICROTUBULOS

Alcaloides de la Vinca
 Inhiben el ensamblaje de los
  microtúbulos al unirse a la
  tubulina, resultando en la
  disolución del huso mitótico.
   Ej. vincristina, vinblastina,
    vinorelbine

Taxanos
   Se unen a los microtúbulos ya
    formados estabilizándolos,
    provocando el arresto de la division
    mitótica normal.
   Ej. paclitaxel, docetaxel

MECANISMO DE ACCION DE INHIBIDORES
DE MICROTUBULOS

ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA
    Las primeras experiencias (1950’s) usaron
     agentes únicos, las remisiones eran cortas y las
     recaídas se asociaban a resistencia a drogas.
    La combinación de quimioterapia es utilizada
     para tratar de mejorar la tasa de respuesta y
     duración de la misma combinando drogas con
     diferente mecanismo de acción.
    Se previene Resistencia.
    A pesar del conocimiento de la cinética celular, la
     mayoría de regímenes se basan en
     observaciones empíricas (eficacia, perfiles
     toxicidad).

ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA
   La combinación de drogas se elige en base a algunos
    principios comunes:
       Usar drogas con actividad como agentes únicos.
       Usar drogas que no superpongan toxicidades.
       Terapia intermitente por pulsos. Permite a la médula osea y al
        TGI recuperarse.
       Usar la dosis y esquema óptimo para cada agente individual.
       Si es possible usar drogas con efecto sinérgico:
         Ej: 5FU + folinato calcio

       Usar drogas que actúan en distintas fases del ciclo celular:
         Empirismo Informado: Dar alquilantes antes de antimetabolitos.
           1ro células en reposo, si se reparan son dañadas nuevamente
           en fase S.

FACTORES ESTRATEGICOS PARA
NUEVOS ESQUEMAS DE QT

 La mayoría de combinaciones se basan en una racional
  científica pre-existente o la adición de un nuevo agente a un
  régimen pre-establecido.

 Resulta presuntuoso asumir que toda la racional y
  posibilidades de interacciones son comprendidas.