Capítulo 5: Excipientes - ASK biosimilars
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Objetivos formativos Al final de este capítulo, el lector podrá: • identificar los motivos para utilizar excipientes en la fabricación y las formulaciones finales de productos biológicos o biosimilares; • explicar la clasificación de excipientes empleada para los productos biológicos y biosimilares; • describir cómo los excipientes ayudan a mantener la estabilidad y la integridad de los productos biológicos o biosimilares; • comprender que los excipientes pueden alterar la inmunogenicidad de un producto biológico o biosimilar.
Introducción al capítulo 5 • Los excipientes son muy habituales en las formulaciones finales de la mayoría de los productos biológicos, biosimilares y fármacos de molécula pequeña1,2. • Un excipiente es una sustancia distinta al fármaco activo o profármaco que se utiliza durante la fabricación o se incluye en la formulación farmacéutica final1,2. • La adición de excipientes puede: o mejorar la estabilidad o garantizar las funciones del fármaco o Proporcionar carga que permita realizar mediciones precisas1. 1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem 2012;1:21–34. 2. Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78.
Los excipientes pueden variar entre biosimilares y productos biológicos originales Trastuzumab Indicado para:1,2 Herceptin®: producto original1 • Cáncer de mama Trazimera®: biosimilar2 metastásico 6. Datos farmacéuticos 6. Datos farmacéuticos • Cáncer de mama en estadio inicial 6.1 Lista de excipientes 6.1 Lista de excipientes • Cáncer gástrico Clorhidrato de L-histidina Clorhidrato de L-histidina metastásico monohidrato monohidrato L-histidina L-histidina α, α-trehalosa dihidrato sacarosa polisorbato 20 polisorbato 20 (E 432) 1. Roche Products Ltd. Available at: https://bit.ly/3b2OoHi [Accessed December 2021]. 2. Pfizer Ltd. Available at: https://bit.ly/3niZUEj [Accessed December 2021].
Los excipientes se clasifican según su función1,2 Categoría funcional Clase de excipiente Tipos Modificador del pH (agentes Acetato, citrato, tartrato, histidina, glutamato, fosfato, tris, glicina, Tampones acidificantes/alcalinizantes/tampones) bicarbonato, succinato, sulfato, nitrato Modificadores de la Manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro de sodio, cloruro de Agentes de tonicidad tonicidad potasio, glicerol, glicerina Azúcares y polioles Sacarosa, trehalosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol Arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, prolina, glicina, histidina, Aminoácidos Agentes de carga metionina, alanina Gelatina, PVP, PLGA, PEG, dextrano, ciclodextrina y derivados, derivados Polímeros y proteínas del almidón, HSA, BSA Conservantes Histamina, metionina, ácido ascórbico, glutatión, vitamina E, Antioxidantes antioxidantes poli(etilenimina) Conservantes Antimicrobianos Alcohol bencílico, metacresol, fenol, 2-fenoxietanol antimicrobianos Conservantes Agentes quelantes o complejantes Edetato disódico, DTPA, ácido cítrico, hexafosfato, ácido tioglicólico, cinc quelantes Reducción de agregación3 Agentes tensioactivos Urea, dextranos, albúmina, PEG, polisorbato 80, polisorbato 20 BSA: albúmina de suero bovino; DTPA: ácido dietilentriaminopentaacético; HSA albúmina de suero humano; PEG: polietilenglicol; PLGA: ácido poli(láctico-co-glicólico); PVP: poli(vinilpirrolidona). Adapted from: Ionova y Wilson. PLOS ONE 2020;15(6):e0235076 bajo CC BY 4.0. 1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 3. Castro et al., Vaccines. 2021;9(4):328.
No todas las funciones de los excipientes pueden aplicarse a los fármacos biológicos • A fecha de 2021, los fármacos biológicos se administran mediante inyección (por vía subcutánea, intramuscular u oftálmica) o infusión intravenosa para evitar la degradación gastrointestinal. • Determinadas funciones de los excipientes, por ejemplo, aumentar la biodisponibilidad de las formulaciones orales1,2, no son relevantes para los productos biológicos y biosimilares. • Muchas compañías farmacéuticas están intentando desarrollar productos biológicos y biosimilares de administración oral3. o Otras funciones de los excipientes pueden ser relevantes para determinados productos biológicos y biosimilares. 1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2 Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78. 3. Hagan. 2020. Available at: https://bit.ly/331LguE [Accessed December 2021].
Entre las funciones más habituales de los excipientes se incluyen1,2: • Reducción de la • Facilitan la agregación/pérdida compresibilidad o del sellado o liofilización3 superficie del Muchos excipientes tienen recipiente Reducción de Garantía/mejora más de una función; esto las pérdidas de la estabilidad reduce el número de del producto excipientes necesarios y minimiza el riesgo de que Excipientes se produzcan interacciones entre ellos1,2. Proporcionan Previenen la carga degradación • Facilitan la medición • Degradación física y • Administración química precisa o Mantenimiento de la estructura y la función 1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2 Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78. 3. Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.
Excipientes en acción: liofilización • Se eliminan los restos de agua para garantizar la estabilidad y evitar la pérdida Estrés de de acción del fármaco biológico o secado/ temperatura biosimilar. • En estos procesos el fármaco se expone a fenómenos de estrés por congelación y Trehalosa o Azúcar no deshidratación. sacarosa reductor o Los excipientes pueden utilizarse para proteger el fármaco del estrés y mantener su estabilidad. Estrés de Reacción de Producto Maillard • A menudo, tras la liofilización, el producto congelación biológico final se reconstituyen en agua para liofilizado inyección. Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.
Excipientes: efectos adversos e interacciones • Las reacciones adversas asociadas a excipientes en los biosimilares son raras1. • Revisión 1024 excipientes • Reacciones en el bibliográfica de lugar de inyección • Cada vez en más estudios se 2020 sobre las • Identificados todos los • Anafilaxia muestra que algunos formulaciones de excipientes utilizados productos • Hiperglucemia excipientes pueden alterar las • Búsqueda de casos • Insuficiencia renal biológicos o propiedades del principio notificados de reacciones aguda biosimilares1 adversas asociadas a activo2–4. 230 productos excipientes 17 reacciones • Es necesario tener en cuenta biológicos adversas su potencial para provocar una reacción adversa. 1. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 2. Akers, J. Pharm. Sci. 2002;91(11):2283–2300. 3. Patel et al., Int. J. Mol. Sci. 2020;21(21):8224. 4. Gelderblom et al., Eur. J. Cancer. 2001;37(13):1590–1598.
Aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA): inmunogenicidad inducida por excipiente Casos mundiales de PRCA1 • PRCA: complicación rara del tratamiento con epoetina para la 200 anemia sintomática. • Aumento drástico de casos entre 1998 y 2004: se identificaron 150 191 pacientes con PRCA asociada a epoetina1,2. Casos 100 • Se describieron casos para todas las formulaciones de epoetina. 50 o El 92 % de los casos en pacientes que recibieron Eprex®2,3. o La tasa de incidencia aumentó drásticamente tras una 0 variación en la formulación de Eprex3. 1988-1997 1998-2004 2004-2008 o También se indicaron otros factores como causantes del Año desarrollo de la inmunogenicidad1,2 ▪ administración subcutánea La albúmina sérica Las autoridades regulatorias ▪ tapones de goma no recubiertos. humana se sustituyó comenzaron a exigir su por polisorbato 80 administración por vía i.v. y la como agente adición de revestimiento de estabilizador en Eprex3. Teflon® a las jeringas precargadas1. 1. McKoy et al., Transfusion (Paris). 2008;48(8):1754–1762. 2. Bennett et al., N. Engl. J. Med. 2004;351(14):1403–1408. 3. Pollock et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008;3(1):193–199.
Cómo obtener información sobre los excipientes1 • Es importante conocer las concentraciones Al buscar información sobre las concentraciones de de los excipientes para determinar su excipientes, los farmacéuticos deben plantearse: posible papel en las reacciones adversas. • Consultar la ficha técnica de autorización del • No obstante, la comunicación de dicha producto. información por parte de los fabricantes no es obligatoria1. • Consultar las monografías de Martindale. • Revisar las hojas de datos de seguridad. • Ponerse en contacto con el fabricante del producto para obtener más información. 1. Ionova & Wilson. PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076
Resumen del capítulo 5 • Los excipientes se utilizan para aumentar la estabilidad, mantener las funciones biológicas y proporcionan carga, entre otras funciones. • Los excipientes se clasifican según la función que desempeñan en una formulación (p. ej., tampones o agentes de carga). • Los excipientes pueden utilizarse para facilitar los procesos de conservación, como la liofilización. • Existe un riesgo, aunque bajo, de que las diferencias o las modificaciones de excipientes puede afectar al perfil de seguridad de los productos biológicos y biosimilares, como ha quedado demostrado en el caso de la epoetina.
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