Capítulo 5: Excipientes - ASK biosimilars
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Capítulo 5: Excipientes
Objetivos formativos Al final de este capítulo, el lector podrá: • identificar los motivos para utilizar excipientes en la fabricación y las formulaciones finales de productos biológicos o biosimilares; • explicar la clasificación de excipientes empleada para los productos biológicos y biosimilares; • describir cómo los excipientes ayudan a mantener la estabilidad y la integridad de los productos biológicos o biosimilares; • comprender que los excipientes pueden alterar la inmunogenicidad de un producto biológico o biosimilar.
Introducción al capítulo 5
• Los excipientes son muy habituales en las formulaciones finales de la mayoría de los productos
biológicos, biosimilares y fármacos de molécula pequeña1,2.
• Un excipiente es una sustancia distinta al fármaco activo o profármaco que se utiliza durante la
fabricación o se incluye en la formulación farmacéutica final1,2.
• La adición de excipientes puede:
o mejorar la estabilidad
o garantizar las funciones del fármaco
o Proporcionar carga que permita realizar mediciones precisas1.
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem 2012;1:21–34. 2. Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78.Los excipientes pueden variar entre
biosimilares y productos biológicos originales
Trastuzumab
Indicado para:1,2
Herceptin®: producto original1 • Cáncer de mama Trazimera®: biosimilar2
metastásico
6. Datos farmacéuticos 6. Datos farmacéuticos
• Cáncer de mama en
estadio inicial
6.1 Lista de excipientes 6.1 Lista de excipientes
• Cáncer gástrico
Clorhidrato de L-histidina Clorhidrato de L-histidina
metastásico
monohidrato monohidrato
L-histidina L-histidina
α, α-trehalosa dihidrato sacarosa
polisorbato 20 polisorbato 20 (E 432)
1. Roche Products Ltd. Available at: https://bit.ly/3b2OoHi [Accessed December 2021]. 2. Pfizer Ltd. Available at: https://bit.ly/3niZUEj [Accessed December 2021].Los excipientes se clasifican según su
función1,2
Categoría funcional Clase de excipiente Tipos
Modificador del pH (agentes Acetato, citrato, tartrato, histidina, glutamato, fosfato, tris, glicina,
Tampones
acidificantes/alcalinizantes/tampones) bicarbonato, succinato, sulfato, nitrato
Modificadores de la Manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro de sodio, cloruro de
Agentes de tonicidad
tonicidad potasio, glicerol, glicerina
Azúcares y polioles Sacarosa, trehalosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol
Arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, prolina, glicina, histidina,
Aminoácidos
Agentes de carga metionina, alanina
Gelatina, PVP, PLGA, PEG, dextrano, ciclodextrina y derivados, derivados
Polímeros y proteínas
del almidón, HSA, BSA
Conservantes Histamina, metionina, ácido ascórbico, glutatión, vitamina E,
Antioxidantes
antioxidantes poli(etilenimina)
Conservantes
Antimicrobianos Alcohol bencílico, metacresol, fenol, 2-fenoxietanol
antimicrobianos
Conservantes
Agentes quelantes o complejantes Edetato disódico, DTPA, ácido cítrico, hexafosfato, ácido tioglicólico, cinc
quelantes
Reducción de agregación3 Agentes tensioactivos Urea, dextranos, albúmina, PEG, polisorbato 80, polisorbato 20
BSA: albúmina de suero bovino; DTPA: ácido dietilentriaminopentaacético; HSA albúmina de suero humano; PEG: polietilenglicol; PLGA: ácido poli(láctico-co-glicólico); PVP: poli(vinilpirrolidona). Adapted from: Ionova y
Wilson. PLOS ONE 2020;15(6):e0235076 bajo CC BY 4.0.
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 3. Castro et al., Vaccines. 2021;9(4):328.No todas las funciones de los excipientes
pueden aplicarse a los fármacos biológicos
• A fecha de 2021, los fármacos biológicos se
administran mediante inyección (por vía subcutánea,
intramuscular u oftálmica) o infusión intravenosa
para evitar la degradación gastrointestinal.
• Determinadas funciones de los excipientes, por
ejemplo, aumentar la biodisponibilidad de las
formulaciones orales1,2, no son relevantes para los
productos biológicos y biosimilares.
• Muchas compañías farmacéuticas están intentando
desarrollar productos biológicos y biosimilares de
administración oral3.
o Otras funciones de los excipientes pueden ser
relevantes para determinados productos
biológicos y biosimilares.
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2 Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78. 3. Hagan. 2020. Available at: https://bit.ly/331LguE [Accessed December 2021].Entre las funciones más habituales de
los excipientes se incluyen1,2:
• Reducción de la • Facilitan la
agregación/pérdida compresibilidad o
del sellado o liofilización3
superficie del
Muchos excipientes tienen recipiente Reducción de Garantía/mejora
más de una función; esto las pérdidas de la estabilidad
reduce el número de del producto
excipientes necesarios y
minimiza el riesgo de que Excipientes
se produzcan interacciones
entre ellos1,2. Proporcionan Previenen la
carga degradación
• Facilitan la medición • Degradación física y
• Administración química
precisa o Mantenimiento de la
estructura y la función
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2 Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78. 3. Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.Excipientes en acción: liofilización
• Se eliminan los restos de agua para
garantizar la estabilidad y evitar la pérdida Estrés de
de acción del fármaco biológico o secado/
temperatura
biosimilar.
• En estos procesos el fármaco se expone a
fenómenos de estrés por congelación y Trehalosa o Azúcar no
deshidratación. sacarosa reductor
o Los excipientes pueden utilizarse
para proteger el fármaco del estrés y
mantener su estabilidad. Estrés de Reacción de
Producto Maillard
• A menudo, tras la liofilización, el producto congelación biológico
final se reconstituyen en agua para liofilizado
inyección.
Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.Excipientes: efectos adversos e interacciones
• Las reacciones adversas
asociadas a excipientes en los
biosimilares son raras1. • Revisión 1024 excipientes • Reacciones en el
bibliográfica de lugar de inyección
• Cada vez en más estudios se 2020 sobre las • Identificados todos los • Anafilaxia
muestra que algunos formulaciones de excipientes utilizados
productos • Hiperglucemia
excipientes pueden alterar las • Búsqueda de casos • Insuficiencia renal
biológicos o
propiedades del principio notificados de reacciones aguda
biosimilares1
adversas asociadas a
activo2–4.
230 productos excipientes 17 reacciones
• Es necesario tener en cuenta biológicos adversas
su potencial para provocar
una reacción adversa.
1. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 2. Akers, J. Pharm. Sci. 2002;91(11):2283–2300. 3. Patel et al., Int. J. Mol. Sci. 2020;21(21):8224. 4. Gelderblom et al., Eur. J. Cancer. 2001;37(13):1590–1598.Aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA):
inmunogenicidad inducida por excipiente
Casos mundiales de PRCA1
• PRCA: complicación rara del tratamiento con epoetina para la 200
anemia sintomática.
• Aumento drástico de casos entre 1998 y 2004: se identificaron 150
191 pacientes con PRCA asociada a epoetina1,2.
Casos
100
• Se describieron casos para todas las formulaciones de epoetina.
50
o El 92 % de los casos en pacientes que recibieron Eprex®2,3.
o La tasa de incidencia aumentó drásticamente tras una
0
variación en la formulación de Eprex3. 1988-1997 1998-2004 2004-2008
o También se indicaron otros factores como causantes del Año
desarrollo de la inmunogenicidad1,2
▪ administración subcutánea La albúmina sérica Las autoridades regulatorias
▪ tapones de goma no recubiertos. humana se sustituyó comenzaron a exigir su
por polisorbato 80 administración por vía i.v. y la
como agente adición de revestimiento de
estabilizador en Eprex3. Teflon® a las jeringas
precargadas1.
1. McKoy et al., Transfusion (Paris). 2008;48(8):1754–1762. 2. Bennett et al., N. Engl. J. Med. 2004;351(14):1403–1408. 3. Pollock et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008;3(1):193–199.Cómo obtener información sobre los
excipientes1
• Es importante conocer las concentraciones Al buscar información sobre las concentraciones de
de los excipientes para determinar su excipientes, los farmacéuticos deben plantearse:
posible papel en las reacciones adversas.
• Consultar la ficha técnica de autorización del
• No obstante, la comunicación de dicha
producto.
información por parte de los fabricantes no
es obligatoria1. • Consultar las monografías de Martindale.
• Revisar las hojas de datos de seguridad.
• Ponerse en contacto con el fabricante del
producto para obtener más información.
1. Ionova & Wilson. PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076Resumen del capítulo 5 • Los excipientes se utilizan para aumentar la estabilidad, mantener las funciones biológicas y proporcionan carga, entre otras funciones. • Los excipientes se clasifican según la función que desempeñan en una formulación (p. ej., tampones o agentes de carga). • Los excipientes pueden utilizarse para facilitar los procesos de conservación, como la liofilización. • Existe un riesgo, aunque bajo, de que las diferencias o las modificaciones de excipientes puede afectar al perfil de seguridad de los productos biológicos y biosimilares, como ha quedado demostrado en el caso de la epoetina.
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