Capítulo 5: Excipientes - ASK biosimilars

 
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Capítulo 5: Excipientes - ASK biosimilars
Capítulo 5: Excipientes
Objetivos formativos
Al final de este capítulo, el lector podrá:
• identificar los motivos para utilizar excipientes en la fabricación y las formulaciones finales de
  productos biológicos o biosimilares;
• explicar la clasificación de excipientes empleada para los productos biológicos y biosimilares;
• describir cómo los excipientes ayudan a mantener la estabilidad y la integridad de los productos
  biológicos o biosimilares;
• comprender que los excipientes pueden alterar la inmunogenicidad de un producto biológico o
  biosimilar.
Introducción al capítulo 5
• Los excipientes son muy habituales en las formulaciones finales de la mayoría de los productos
  biológicos, biosimilares y fármacos de molécula pequeña1,2.
• Un excipiente es una sustancia distinta al fármaco activo o profármaco que se utiliza durante la
  fabricación o se incluye en la formulación farmacéutica final1,2.
• La adición de excipientes puede:
          o mejorar la estabilidad
          o garantizar las funciones del fármaco
          o Proporcionar carga que permita realizar mediciones precisas1.

1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem 2012;1:21–34. 2. Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78.
Los excipientes pueden variar entre
biosimilares y productos biológicos originales
                                                                                                     Trastuzumab
                                                                                         Indicado para:1,2
        Herceptin®: producto original1                                                   • Cáncer de mama                                                             Trazimera®: biosimilar2
                                                                                             metastásico
      6. Datos farmacéuticos                                                                                                                                6. Datos farmacéuticos
                                                                                         • Cáncer de mama en
                                                                                             estadio inicial
      6.1 Lista de excipientes                                                                                                                              6.1 Lista de excipientes
                                                                                         • Cáncer gástrico
      Clorhidrato de L-histidina                                                                                                                            Clorhidrato de L-histidina
                                                                                             metastásico
      monohidrato                                                                                                                                           monohidrato
      L-histidina                                                                                                                                           L-histidina
      α, α-trehalosa dihidrato                                                                                                                              sacarosa
      polisorbato 20                                                                                                                                        polisorbato 20 (E 432)

1. Roche Products Ltd. Available at: https://bit.ly/3b2OoHi [Accessed December 2021]. 2. Pfizer Ltd. Available at: https://bit.ly/3niZUEj [Accessed December 2021].
Los excipientes se clasifican según su
función1,2
 Categoría funcional                                               Clase de excipiente                   Tipos
 Modificador del pH (agentes                                                                             Acetato, citrato, tartrato, histidina, glutamato, fosfato, tris, glicina,
                                                                   Tampones
 acidificantes/alcalinizantes/tampones)                                                                  bicarbonato, succinato, sulfato, nitrato
                                                                   Modificadores de la                   Manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro de sodio, cloruro de
 Agentes de tonicidad
                                                                   tonicidad                             potasio, glicerol, glicerina
                                                                   Azúcares y polioles                   Sacarosa, trehalosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol
                                                                                                         Arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, prolina, glicina, histidina,
                                                                   Aminoácidos
 Agentes de carga                                                                                        metionina, alanina
                                                                                                         Gelatina, PVP, PLGA, PEG, dextrano, ciclodextrina y derivados, derivados
                                                                   Polímeros y proteínas
                                                                                                         del almidón, HSA, BSA
                                                                   Conservantes                          Histamina, metionina, ácido ascórbico, glutatión, vitamina E,
 Antioxidantes
                                                                   antioxidantes                         poli(etilenimina)
                                                                   Conservantes
 Antimicrobianos                                                                                         Alcohol bencílico, metacresol, fenol, 2-fenoxietanol
                                                                   antimicrobianos
                                                                   Conservantes
 Agentes quelantes o complejantes                                                                        Edetato disódico, DTPA, ácido cítrico, hexafosfato, ácido tioglicólico, cinc
                                                                   quelantes
 Reducción de agregación3                                          Agentes tensioactivos Urea, dextranos, albúmina, PEG, polisorbato 80, polisorbato 20
BSA: albúmina de suero bovino; DTPA: ácido dietilentriaminopentaacético; HSA albúmina de suero humano; PEG: polietilenglicol; PLGA: ácido poli(láctico-co-glicólico); PVP: poli(vinilpirrolidona). Adapted from: Ionova y
Wilson. PLOS ONE 2020;15(6):e0235076 bajo CC BY 4.0.
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 3. Castro et al., Vaccines. 2021;9(4):328.
No todas las funciones de los excipientes
pueden aplicarse a los fármacos biológicos
                                                                                                                                  • A fecha de 2021, los fármacos biológicos se
                                                                                                                                    administran mediante inyección (por vía subcutánea,
                                                                                                                                    intramuscular u oftálmica) o infusión intravenosa
                                                                                                                                    para evitar la degradación gastrointestinal.
                                                                                                                                  • Determinadas funciones de los excipientes, por
                                                                                                                                    ejemplo, aumentar la biodisponibilidad de las
                                                                                                                                    formulaciones orales1,2, no son relevantes para los
                                                                                                                                    productos biológicos y biosimilares.
                                                                                                                                  • Muchas compañías farmacéuticas están intentando
                                                                                                                                    desarrollar productos biológicos y biosimilares de
                                                                                                                                    administración oral3.
                                                                                                                                       o Otras funciones de los excipientes pueden ser
                                                                                                                                         relevantes para determinados productos
                                                                                                                                         biológicos y biosimilares.

1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2 Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78. 3. Hagan. 2020. Available at: https://bit.ly/331LguE [Accessed December 2021].
Entre las funciones más habituales de
los excipientes se incluyen1,2:
                                                             • Reducción de la                                                                                              • Facilitan la
                                                               agregación/pérdida                                                                                             compresibilidad o
                                                               del sellado o                                                                                                  liofilización3
                                                               superficie del
 Muchos excipientes tienen                                     recipiente                                            Reducción de                       Garantía/mejora
 más de una función; esto                                                                                             las pérdidas                      de la estabilidad
 reduce el número de                                                                                                 del producto
 excipientes necesarios y
 minimiza el riesgo de que                                                                                                                Excipientes
 se produzcan interacciones
 entre ellos1,2.                                                                                                     Proporcionan                         Previenen la
                                                                                                                         carga                            degradación

                                                             • Facilitan la medición                                                                                        • Degradación física y
                                                             • Administración                                                                                                 química
                                                               precisa                                                                                                        o Mantenimiento de la
                                                                                                                                                                                estructura y la función
1. Chaudhari et al., Int. J. Adv. Pharm. Biol. Chem. 2012;1:21–34. 2 Vasconcelos et al., Ther. Deliv. 2017;8(2):65–78. 3. Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.
Excipientes en acción: liofilización
• Se eliminan los restos de agua para
  garantizar la estabilidad y evitar la pérdida                             Estrés de
  de acción del fármaco biológico o                                         secado/
                                                                          temperatura
  biosimilar.
• En estos procesos el fármaco se expone a
  fenómenos de estrés por congelación y                     Trehalosa o                  Azúcar no
  deshidratación.                                            sacarosa                    reductor
          o Los excipientes pueden utilizarse
            para proteger el fármaco del estrés y
            mantener su estabilidad.                 Estrés de                                       Reacción de
                                                                           Producto                   Maillard
• A menudo, tras la liofilización, el producto      congelación            biológico
  final se reconstituyen en agua para                                      liofilizado
  inyección.

Nataraj et al., Eur. Pharm. Rev. 2021;1.
Excipientes: efectos adversos e interacciones

• Las reacciones adversas
  asociadas a excipientes en los
  biosimilares son raras1.                                      • Revisión                                                                  1024 excipientes                               • Reacciones en el
                                                                  bibliográfica de                                                                                                           lugar de inyección
• Cada vez en más estudios se                                     2020 sobre las                                        • Identificados todos los                                          • Anafilaxia
  muestra que algunos                                             formulaciones de                                        excipientes utilizados
                                                                  productos                                                                                                                • Hiperglucemia
  excipientes pueden alterar las                                                                                        • Búsqueda de casos                                                • Insuficiencia renal
                                                                  biológicos o
  propiedades del principio                                                                                               notificados de reacciones                                          aguda
                                                                  biosimilares1
                                                                                                                          adversas asociadas a
  activo2–4.
                                                                             230 productos                                excipientes                                                                     17 reacciones
• Es necesario tener en cuenta                                                 biológicos                                                                                                                   adversas
  su potencial para provocar
  una reacción adversa.

1. Ionova & Wilson, PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076. 2. Akers, J. Pharm. Sci. 2002;91(11):2283–2300. 3. Patel et al., Int. J. Mol. Sci. 2020;21(21):8224. 4. Gelderblom et al., Eur. J. Cancer. 2001;37(13):1590–1598.
Aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA):
inmunogenicidad inducida por excipiente
                                                                                                                                                             Casos mundiales de PRCA1
• PRCA: complicación rara del tratamiento con epoetina para la                                                                         200
  anemia sintomática.

• Aumento drástico de casos entre 1998 y 2004: se identificaron                                                                        150

  191 pacientes con PRCA asociada a epoetina1,2.

                                                                                                                               Casos
                                                                                                                                       100
• Se describieron casos para todas las formulaciones de epoetina.
                                                                                                                                        50
          o El 92 % de los casos en pacientes que recibieron Eprex®2,3.
          o La tasa de incidencia aumentó drásticamente tras una
                                                                                                                                         0
            variación en la formulación de Eprex3.                                                                                                 1988-1997                      1998-2004           2004-2008
          o También se indicaron otros factores como causantes del                                                                                                                   Año
            desarrollo de la inmunogenicidad1,2
               ▪ administración subcutánea                                                                                                     La albúmina sérica                              Las autoridades regulatorias
               ▪ tapones de goma no recubiertos.                                                                                              humana se sustituyó                                comenzaron a exigir su
                                                                                                                                               por polisorbato 80                             administración por vía i.v. y la
                                                                                                                                                  como agente                                  adición de revestimiento de
                                                                                                                                             estabilizador en Eprex3.                              Teflon® a las jeringas
                                                                                                                                                                                                       precargadas1.
1. McKoy et al., Transfusion (Paris). 2008;48(8):1754–1762. 2. Bennett et al., N. Engl. J. Med. 2004;351(14):1403–1408. 3. Pollock et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008;3(1):193–199.
Cómo obtener información sobre los
excipientes1
   • Es importante conocer las concentraciones      Al buscar información sobre las concentraciones de
     de los excipientes para determinar su          excipientes, los farmacéuticos deben plantearse:
     posible papel en las reacciones adversas.
                                                    •   Consultar la ficha técnica de autorización del
   • No obstante, la comunicación de dicha
                                                        producto.
     información por parte de los fabricantes no
     es obligatoria1.                               •   Consultar las monografías de Martindale.

                                                    •   Revisar las hojas de datos de seguridad.

                                                    •   Ponerse en contacto con el fabricante del
                                                        producto para obtener más información.

1. Ionova & Wilson. PLOS ONE. 2020;15(6):e0235076
Resumen del capítulo 5
• Los excipientes se utilizan para aumentar la estabilidad, mantener las funciones biológicas y
  proporcionan carga, entre otras funciones.
• Los excipientes se clasifican según la función que desempeñan en una formulación (p. ej.,
  tampones o agentes de carga).
• Los excipientes pueden utilizarse para facilitar los procesos de conservación, como la liofilización.
• Existe un riesgo, aunque bajo, de que las diferencias o las modificaciones de excipientes puede
  afectar al perfil de seguridad de los productos biológicos y biosimilares, como ha quedado
  demostrado en el caso de la epoetina.
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