Mieloma Múltiple Grupo Español de Mieloma - Guía de - SEHH
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Guía de
Mieloma Múltiple
Grupo Español de Mieloma
Con el aval científico de:
Realización: Luzán 5 Health Consulting, S.A. Pasaje Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es Título original: Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de Mieloma ©2021, los autores ISBN: 978-84-18420-91-7. Los contenidos expresados en cada uno de los capítulos reflejan la opinión de los autores de cada uno de ellos. En ningún caso los miembros del comité de redacción, la editorial o los patrocinadores de la obra han de compartir necesariamente el contenido de cada uno de los capítulos, debiéndose remitir el lector a la bibliografía original o a los autores de cada supuesto en caso de precisar información adicional sobre lo publicado. El titular del copyright se opone expresamente a cualquier utilización del contenido de esta publicación sin su expresa autorización, lo que incluye la reproducción, modificación, registro, copia, explotación, distribución, comunicación pública, transformación, transmisión, envío, reutilización, publicación, tratamiento o cualquier otra utilización total o parcial en cualquier modo, medio o formato de esta publicación. La infracción de los derechos mencionados puede ser constitutiva de delito contra la propiedad intelectual (artículos 270 y siguientes del Código Penal). Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias o las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito de los titulares del copyright.
Guía de Mieloma Múltiple Grupo Español de Mieloma
ÍNDICE
SIGLAS......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 1
1. AUTORES..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 5
2. INTRODUCCIÓN......................................................................................................................................................................................................................................................................................... 7
3. MIELOMA DE NUEVO DIAGNÓSTICO...................................................................................................................................................................................................... 8
3.1. MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO............................................................................................................................................................................................ 8
3.1.1. Pacientes candidatos a trasplante.................................................................................................................................................................................. 9
3.1.1.1. Criterios para considerar a un paciente
como candidato a trasplante autólogo ............................................................................................................................. 9
3.1.1.2. Tratamiento de inducción ........................................................................................................................................................................ 10
3.1.1.2.1. ¿Cuál es el mejor tratamiento de inducción
previo a un trasplante?................................................................................................................................................. 10
3.1.1.2.2. ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento
de inducción pretrasplante?............................................................................................................................. 11
3.1.1.3. Trasplante autólogo................................................................................................................................................................................................ 12
3.1.1.3.1. ¿En qué momento recoger células progenitoras?
Cantidad recomendada y cantidad mínima
de progenitores para realizar el trasplante.......................................................................... 12
3.1.1.3.2. Regímenes de acondicionamiento..................................................................................................... 13
3.1.1.3.3. ¿Cuándo se puede recomendar el doble trasplante
autólogo (trasplante en tándem)? ...................................................................................................... 13
3.1.1.4. Tratamiento postrasplante........................................................................................................................................................................ 13
3.1.1.4.1. Papel de la consolidación. ¿Debe realizarse de forma
sistemática? ¿Esquema? ¿Duración? ............................................................................................... 13
3.1.1.4.2. Terapias de mantenimiento............................................................................................................................... 14
3.1.2. Pacientes no candidatos a trasplante................................................................................................................................................................. 17
3.1.2.1. Evaluación del paciente no candidato a trasplante.
¿Utilidad de las escalas de fragilidad? ¿Cuál usar? .................................................................................. 17
3.1.2.2. Opciones de tratamiento disponibles. ¿Cuál es la duración
recomendada? Dosis y posología recomendadas
de los diferentes fármacos......................................................................................................................................................................... 19Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de Mieloma
3.2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ........................................................................................................................................................................................................................... 22
3.2.1. Pruebas de laboratorio necesarias en el diagnóstico inicial................................................................................. 22
3.2.2. Pruebas de laboratorio necesarias en el seguimiento..................................................................................................... 23
3.2.3. Pruebas de laboratorio necesarias ante la sospecha de progresión................................................... 24
3.2.4. ¿Qué estudios citogenéticos deben realizarse? .......................................................................................................................... 24
3.2.4.1. Estudios citogenéticos al diagnóstico............................................................................................................................... 24
3.2.4.2. Significado pronóstico....................................................................................................................................................................................... 24
3.2.4.3. Estudios citogenéticos recomendados en otros
momentos evolutivos......................................................................................................................................................................................... 25
3.2.5. Pruebas de imagen recomendadas....................................................................................................................................................................... 25
3.1.5.1. Para evaluar las lesiones osteolíticas..................................................................................................................................... 25
3.1.5.2. Para evaluar la enfermedad medular................................................................................................................................... 26
3.2.6. ¿Qué sistema de estadiaje aplicar?.......................................................................................................................................................................... 27
BIBLIOGRAFÍA................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 29
4. MIELOMA EN RECAÍDA ........................................................................................................................................................................................................................................ 33
4.1. TRATAMIENTO DE LA RECAÍDA.............................................................................................................................................................................................................. 33
4.1.1. Revisión de la evidencia en primera recaída........................................................................................................................................ 33
4.1.1.1. Progresión del paciente no expuesto o sensible a lenalidomida.............................. 34
4.1.1.2. Paciente en progresión durante el tratamiento con lenalidomida........................ 34
4.1.1.3. Progresión resistente a daratumumab en pacientes
no expuestos a lenalidomida............................................................................................................................................................... 36
4.1.2. Tratamiento de segunda recaída y posteriores.............................................................................................................................. 36
4.1.2.1. Pomalidomida-dexametasona y combinaciones...................................................................................... 37
4.1.2.2. Daratumumab monoterapia................................................................................................................................................................ 38
4.1.2.3. Terapia dirigida frente a BCMA.......................................................................................................................................................... 38
4.1.2.4. Selinexor ........................................................................................................................................................................................................................................ 38
BIBLIOGRAFÍA................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 40
5. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA. CRITERIOS RECOMENDADOS.................................................................................... 41
5.1. ¿CÓMO Y CUÁNDO EVALUAR LA RESPUESTA?..................................................................................................................................................... 41
5.2. ¿QUÉ CRITERIOS Y PARÁMETROS UTILIZAR EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
HABITUAL PARA MEDIR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO?.................................................................................................... 43
5.3. PAPEL DE LA DETERMINACIÓN DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL.
TÉCNICAS DISPONIBLES.. ...................................................................................................................................................................................................................................... 45
BIBLIOGRAFÍA................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 48ÍNDICE
6. SITUACIONES ESPECIALES ........................................................................................................................................................................................................................................ 49
6.1. RECOMENDACIONES DE MANEJO DEL PACIENTE CON INSUFICIENCIA RENAL.
CRITERIOS DE RESPUESTA................................................................................................................................................................................................................................. 49
6.1.1. Generalidades ........................................................................................................................................................................................................................................ 49
6.1.2. Fracaso renal agudo o subagudo............................................................................................................................................................................... 50
6.1.3. Enfermedad renal crónica.......................................................................................................................................................................................................... 51
6.1.4. Albuminuria o síndrome nefrótico........................................................................................................................................................................... 53
6.1.5. Alteraciones hidroelectrolíticas....................................................................................................................................................................................... 54
6.2. TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON PLASMOCITOMA SOLITARIO, ENFERMEDAD
EXTRAMEDULAR Y DEL PACIENTE CON LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS...................... 54
6.2.1. Plasmocitoma solitario...................................................................................................................................................................................................................... 54
6.2.1.1. Plasmocitoma óseo solitario.................................................................................................................................................................. 55
6.2.1.2. Plasmocitoma extramedular solitario................................................................................................................................. 56
6.2.2. Leucemia de células plasmáticas................................................................................................................................................................................ 57
6.2.3. Enfermedad extramedular........................................................................................................................................................................................................ 58
BIBLIOGRAFÍA................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 60
7. TRATAMIENTOS DE SOPORTE ........................................................................................................................................................................................................................... 62
7.1. AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS, BISFOSFONATOS, PROFILAXIS
ANTIINFECCIOSA .................................................................................................................................................................................................................................................................. 62
BIBLIOGRAFÍA................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 68
8. COMBINACIONES AÚN NO DISPONIBLES Y NUEVAS TERAPIAS.................................................................................... 69
8.1. FÁRMACOS EN DESARROLLO..................................................................................................................................................................................................................... 69
8.2. INMUNOTERAPIA.................................................................................................................................................................................................................................................................. 70
8.2.1. Anticuerpos biespecíficos.......................................................................................................................................................................................................... 70
8.2.2. Células CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell)............................................................................................................................... 70
BIBLIOGRAFÍA................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 71
9. ANEXO. ESQUEMAS DE TRATAMIENTO........................................................................................................................................................................................ 72SIGLAS
aACs anomalías cromosómicas.
AcMo anticuerpo(s) monoclonal(es).
AEMPS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
AINE antiinflamatorio no esteroideo.
AIVD actividades instrumentales de la vida diaria.
AKIN (escala) Acute Kidney Injury Network.
AMO aspirado de médula ósea.
AP antecedentes personales.
ASCO American Society of Clinical Oncology.
ASH American Society of Hematology.
AVD actividades de la vida diaria.
BCMA (B cell maturation antigen) antígeno de maduración del linfocito B.
BF bifosfonato(s).
BiTES (bispecific T-cell engagers) enlazadorer biespecíficos de células T.
BJ Bence Jones.
BUMEL Busulfán, melfalán.
Ca Calcio.
CAR-T (chimeric antigenic receptor T-cell) linfocito T con receptores antigénicos quiméricos.
CELMoD (Cereblon E·ligase modulator) Cereblon modulador E·ligasa.
CIBMTR Center for International Blood and Marrow Transplant Research.
CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.
CLL cadena(s) ligera(s) libre(s).
CLLs cadena(s) ligera(s) libre(s) en suero.
CM componente monoclonal.
CMF citometría de flujo.
CMo componente monoclonal en orina.
CMs componente monoclonal en suero.
CMV citomegalovirus.
CNA (copy number alterations) alteraciones en el número de copias.
CP célula(s) plasmática(s).
1Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de Mieloma
CRAB (hypercalcaemia, renal insufficiency, anaemia, bone lesions) hipercalcemia, insuficiencia renal,
anemia, lesiones óseas.
CTC célula(s) tumoral(es) circulante(s).
CyBorD ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona.
Dara-Kd daratumumab, carfilzomib, dexametasona.
Dara-Rd daratumumab, lenalidomida, dexametasona.
Dara-Vd daratumumab, bortezomib, dexametasona.
Dara-VMP daratumumab, bortezomib, melfalán, prednisona.
Dara-VP daratumumab, bortezomib, prednisona.
Dara-VTD daratumumab, bortezomib, talidomida, dexametasona.
DCP discrasia de células plasmáticas.
DNA (deoxyribonucleic acid) ácido desoxirribonucleico.
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group.
EE enfermedad extramedular.
EF electroforesis.
EFo electroforesis en orina.
EFs electroforesis en suero.
EloPd elotuzumab, pomalidomida, dexametasona.
EloRD elotuzumab, lenalidomida, dexametasona.
EMR enfermedad mínima residual.
ERC enfermedad renal crónica.
FDA Food and Drug Administration.
FDG fluorodesoxiglucosa.
FG filtración glomerular.
FGe filtración glomerular estimada.
FISH (fluorescent in situ hybridization) hibridación fluorescente in situ.
FRA fracaso renal agudo.
GAH Geriatric Assesment in Hematology.
G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) factor estimulante de las colonias de granulocitos.
GEM Grupo Español de Mieloma.
GM gammapatía monoclonal.
Hb Hemoglobina.
HCO-HD (high cut-off hemodialysis) hemodiálisis con membranas de alta permeabilidad.
HR (hazard ratio) cociente de riesgos instantáneos.
IC intervalo de confianza.
i.v. intravenoso.
IF inmunofijación.
Ig inmunoglobulina.
IGH (immunoglobulin heavy chain) cadena pesada de las inmunoglobulinas.
IMC índice de masa corporal.
IMiD fármaco(s) inmunomodulador(es).
IMWG International Myeloma Working Group.
IP inhibidor(es) de proteasoma.
IR insuficiencia renal.
Isa-Kd isatuximab, carfilzomib, dexametasona.
2SIGLAS
Isa-Pd isatuximab, pomalidomida, dexametasona.
ISS International Staging System.
IxaRd ixazomib, lenalidomida, dexametasona.
Kd carfilzomib, dexametasona.
KRD carfilzomib, lenalidomida, dexametasona.
KTD carfilzomib, talidomida, dexametasona.
LCP leucemia de células plasmáticas.
LDH lactato-deshidrogenasa.
MDRD modification of diet in renal disease.
MBRP muy buena respuesta parcial.
mcMMAF (maleimidocaproyl monomethylauristatin F) maleimidocaproil monometil auristatina F.
MMSE Mini Mental State Examination.
MO médula ósea.
MP melfalán, prednisona.
MPT melfalán, prednisona, talidomida.
NA no alcanzado.
NGF (next generation flow) citometría de flujo de nueva generación.
NGS (next generation sequencing) secuenciación de nueva generación.
NPC nefropatía por cilindros.
NR no reportado.
ONM osteonecrosis mandibular.
PAAF punción-aspiración con aguja fina.
PAD bortezomib, vincristina, dexametasona.
Pd pomalidomida, dexametasona.
PDC peptide drug conjugate.
PES plasmocitoma extramedular solitario.
PETHEMA Programa Español de Tratamientos en Hematología.
PET-TC positron emission tomography (tomografía por emisión de positrones)-tomografía
computarizada.
POS plasmocitoma óseo solitario.
PS plasmocitoma solitario.
PTH hiperparatiroidismo.
PVd pomalidomida, bortezomib, dexametasona.
RAN recuento absoluto de neutrófilos.
RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand) ligando del receptor activador del factor
nuclear κ B.
RC respuesta completa.
Rd lenalidomida, dexametasona.
RIFLE (escala) risk, injury, failure, loss, end-stage kidney disease.
R-ISS (revised International Staging System) ISS revisado.
R-MCI Revised Myeloma Comorbidity Index.
RM resonancia magnética.
RNA (ribonucleic acid) ácido ribonucleico.
RP respuesta parcial.
RT radioterapia.
SARS-COV-2 Coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo.
3Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de Mieloma
s.c subcutáneo.
SEHH Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia.
SG supervivencia global.
SLP supervivencia libre de progresión.
SNC sistema nervioso central.
SNS Servicio Nacional de Salud.
SPM (second primary neoplasms) segundas neoplasias malignas primarias.
TC tomografía computarizada.
TAPH trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
TD talidomida, dexametasona.
TFG tasa de filtración glomerular.
TPH trasplante de progenitores hematopoyéticos.
TQ tratamiento quirúrgico.
TRG tasa de respuestas globales.
VAD vincristina, doxorrubicina, dexametasona.
VCD bortezomib, ciclofosfamida, dexametasona.
VD bortezomib, dexametasona.
VEB virus Epstein Barr.
VHB virus hepatitis B.
VHC virus hepatitis C.
VHS virus herpes simple.
VIH virus de la inmunodeficiencia humana.
VMP bortezomib, melfalán, prednisona.
VP bortezomib, prednisona.
VRD bortezomib, lenalidomida, dexametasona.
VRS virus respiratorio sincitial.
VTD bortezomib, talidomida, dexametasona.
VVZ virus varicela zóster.
XPO-1 exportina nuclear.
β2m beta-2 microglobulina.
41 AUTORES
COORDINADORES
Dr. Javier de la Rubia Dr. Joan Bladé
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología
Hospital Universitario La Fe. Valencia Hospital Clinic de Barcelona
Departamento de Medicina Interna. Facultad Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi
de Medicina y Odontología Sunyer (IDIBAPS). Barcelona
Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir
Dr. Juan José Lahuerta
Dra. María Victoria Mateos Servicio de Hematología y Hemoterapia
Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Hospital Universitario de Salamanca Instituto de Investigación Sanitaria (i+12)
Instituto de Investigación Biomédica
de Salamanca (IBSAL) Dr. Jesús San Miguel
Centro de Investigación del Cáncer Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA).
Pamplona
Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra
(IdiSNA). Pamplona
AUTORES
Dra. Beatriz Aguado Dra. María José Cejalvo
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia
Dr. Adrián Alegre Dr. Felipe De Arriba
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología y Oncología Médica
Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia
Hospital Universitario Quirónsalud. Madrid Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria
(IMIB -Arrixaca). El Palmar. Murcia
Dra. María Jesús Blanchard Universidad de Murcia
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Dra. Cristina Encinas
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Dra. Teresa Cedena Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Servicio de Hematología y Hemoterapia Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio
Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid) Marañón (IiSGM). Madrid
Instituto de Investigación Sanitaria (i+12)
5Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de Mieloma
Dr. Fernando Escalante Dr. Enrique María Ocio
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología
Complejo Asistencial Universitario de León Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Santander
Dra. Mercedes Gironella Mesa
Servicio de Hematología y Hemoterapia Dr. Albert Oriol
Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Instituto Servicio de Hematología
de Oncología (VHIO). Barcelona Institut Català d’Oncologia. L’Hospitalet
de Llobregat. Barcelona
Dra. Esther González García Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona
Servicio de Hematología
Hospital Universitario de Cabueñes. Gijón Dr. Bruno Paiva
Fundación para la Investigación e Innovación Servicio de Hematología y Hemoterapia
Biosantiaria de Asturias (FINBA) Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
Instituto de Oncología de Asturias (IUOPA) Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA).
Facultad de Enfermería de Gijón. Universidad Pamplona
de Oviedo Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra
(IdiSNA). Pamplona
Dra. Ana Pilar González Rodríguez
Servicio de Hematología Dra. Noemi Puig
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo Servicio de Hematología y Hemoterapia
Fundación para la Investigación e Innovación Hospital Universitario de Salamanca
Biosantiaria de Asturias (FINBA) Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca
Instituto de Oncología de Asturias (IUOPA) (IBSAL)
Facultad de Medicina de Oviedo. Universidad
de Oviedo Dr. Rafael Ríos Tamayo
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Dra. Norma Gutiérrez Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
Servicio de Hematología y Hemoterapia CIBER de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP).
Hospital Universitario de Salamanca Madrid
Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca
(IBSAL) Dra. Paula Rodríguez Otero
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Dr. Miguel Teodoro Hernández Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
Servicio de Hematología y Hemoterapia Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA).
Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Pamplona
Tenerife Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra
(IdiSNA). Pamplona
Dr. Joaquín Martínez
Servicio de Hematología y Hemoterapia Dra. Laura Rosiñol
Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid). Servicio de Hematología
Instituto de Investigación Sanitaria (i+12) Hospital Clinic de Barcelona
Universidad Complutense de Madrid Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Sunyer (IDIBAPS). Barcelona
(CNIO). Madrid. Universidad de Barcelona
62 INTRODUCCIÓN
El mieloma múltiple (MM) es la segunda enfermedad hematológica maligna en orden de frecuen-
cia en nuestro medio1. Cada año en España se diagnostican en torno a 2.500-3.000 casos nuevos2.
Ya a finales de los años 90, y fundamentalmente a lo largo del presente siglo, se han producido
avances importantes en el conocimiento de la biología de la enfermedad, lo que ha propiciado
el desarrollo de nuevas clases de fármacos. Todo ello ha contribuido a mejorar la supervivencia
global (SG) de los pacientes con MM. Además, hemos sido capaces de reconocer factores pronós-
ticos que nos ayudan a identificar tanto a pacientes de alto riesgo como a pacientes con respues-
tas muy duraderas. Sin embargo, el aunar estos conocimientos para poder evaluar la enfermedad
de la manera más correcta posible que permita, por otro lado, individualizar la terapia y plantear
la mejor secuencia de tratamientos, basada en evidencia y disponibilidad, a veces no resulta sen-
cillo. Y este es el único sentido de elaborar esta Guía Nacional de Mieloma Múltiple: la ayuda y el
soporte a nuestros colegas para que los pacientes con mieloma en España se evalúen, se moni
toricen y se traten homogéneamente de la mejor manera posible, contribuyendo así entre todos
a cumplir nuestro sueño de poder curar el mieloma.
Esta guía, desarrollada por el Grupo Español de Mieloma-Programa Español de Tratamientos en
Hematología (GEM-PETHEMA) y avalada por la Sociedad Española de Hematología y Hemotera-
pia (SEHH), pretende reflejar la situación actual del diagnóstico y tratamiento de los pacientes con
MM en España. Los objetivos concretos de la presente guía serían los siguientes:
• Facilitar y ayudar a los hematólogos en el proceso de diagnóstico y seguimiento de la enfermedad.
• Establecer recomendaciones diagnósticas y terapéuticas que puedan ser utilizadas para la
elección del tratamiento más adecuado en cada paciente de acuerdo a la evidencia disponible.
• Lograr un manejo uniforme de los pacientes con MM en España y facilitar el acceso a los trata-
mientos en todos los hospitales.
Dra. María Victoria Mateos y Dr. Javier de la Rubia
BIBLIOGRAFÍA
1. García-Sanz R, Mateos MV, San Miguel JF. Mieloma 2. Situación actual y retos del mieloma múltiple en
múltiple [Multiple myeloma]. Med Clin (Barc). 2007 España (2018). España: Ernst & Young S.L.; 2018.
Jun 16;129(3):104-15. Spanish. doi: 10.1157/13107365. https://www.ey.com/Publication/vwLUAssets/
PMID: 17594862. ey-situacion-actual-y-retos-del-mieloma-multi-
ple-en-espana-2018/$FILE/ey-situacion-actual-y-re-
tos-del-mieloma-multiple-en-espana-2018.pdf.
73 MIELOMA DE NUEVO
DIAGNÓSTICO
3.1. MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO
El MM asintomático, es una condición precancerosa que altera ciertas proteínas en la sangre y/o
aumenta las células plasmáticas en la médula ósea (MO), pero no causa síntomas de enferme-
dad1. Se define por la presencia de un componente monoclonal (CM) en suero IgG o IgA de al
menos 3g/dL o proteinuria de Bence Jones (BJ) de al menos 500 mg/orina de 24 horas y/o infil-
tración en MO por células plasmáticas (CPs) entre 10% y 59%, pero sin ningún evento que defina
MM ni amiloidosis2.
El riesgo de progresión a MM no es uniforme y hay pacientes de bajo riesgo (5% de riesgo de
progresión a 2 años), de riesgo intermedio (17% de riesgo de progresar a 2 años) y de alto riesgo
(46% de riesgo de progresión a 2 años)3. Hay diferentes modelos para evaluar el riesgo de progre-
sar y el IMWG (International Myeloma Working Group) acaba de publicar el suyo, que identifica
como alto riesgo a los MM asintomáticos que presenten dos o tres de los siguientes factores: CM
superior a 2 g/dL, infiltración en MO por más del 20% de CPs y ratio de cadenas ligeras libres en
suero (CLLs) involucrada versus no involucrada superior a 203. No obstante, resulta válido cual-
quier modelo capaz de identificar pacientes con mieloma asintomático con un riesgo de progre-
sar a MM del 50% a dos años.
Los pacientes diagnosticados de MM asintomático de bajo riesgo o riesgo intermedio de progresar
a MM no precisan ningún tratamiento3. Con respecto al MM asintomático de alto riesgo de progre-
sar a MM hay dos estudios randomizados fase 3 realizados por el GEM-PETHEMA4 y ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group)5, respectivamente, que han demostrado un beneficio significativo
en retrasar la progresión a MM utilizando lenalidomida y dexametasona o lenalidomida sola frente
a abstención. En el estudio llevado a cabo por GEM-PETHEMA se incluyeron 119 pacientes que
fueron randomizados a recibir lenalidomida y dexametasona versus abstención4. Con una mediana
de seguimiento de 10,9 años, el tratamiento con lenalidomida y dexametasona retrasó de manera
significativa la progresión a mieloma (9 años versus 2 años, Hazard Ratio (HR): 0,27), así como pro-
longó la SG (medianas no alcanzadas, HR: 0,43). El estudio del grupo ECOG incluyó 182 pacientes
con riesgo intermedio o alto de progresar a mieloma y, con un seguimiento de 35 meses, la super-
vivencia libre de progresión (SLP) fue significativamente más larga en el grupo de lenalidomida
con respecto al de observación (HR: 0,28)5. Otros estudios fase 2 están actualmente en marcha eva-
83 MIELOMA DE NUEVO DIAGNÓSTICO
luando daratumumab en monoterapia, isatuximab en monoterapia u otros regímenes basados en
lenalidomida y dexametasona más carfilzomib, ixazomib o elotuzumab6.
Todos los datos anteriores, especialmente los del estudio realizado por GEM-PETHEMA (confirma-
dos por el estudio realizado por el grupo ECOG), justifican que los pacientes con MM asintomático
de alto riesgo de progresar a MM puedan recibir lenalidomida y dexametasona durante dos años.
Esta afirmación es todavía más relevante si el paciente tiene otros factores de riesgo asociados
como mieloma evolving, proteinuria de BJ, citogenética adversa (CA), etc. Estas combinaciones
fueron evaluadas en ensayos académicos y, por lo tanto, no sometidas a registro, aunque en el
momento actual hay dos estudios randomizados fase 3 de registro en donde las autoridades han
reconocido lenalidomida y dexametasona como rama control4,5.
3.1.1. Pacientes candidatos a trasplante
3.1.1.1. Criterios para considerar a un paciente como candidato a trasplante autólogo
Para considerar a un paciente candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos
(TAPH) debemos evaluar la edad, las comorbilidades y el estado de la enfermedad7.
Se consideran candidatos a trasplante los pacientes < 65 años que no presenten contraindicacio-
nes médicas. Entre los 65-70 años se debe valorar individualmente. Una contraindicación absoluta
para el trasplante es la presencia de cirrosis hepática, incluso en aquellos pacientes en que está
compensada7. Se consideran contraindicaciones relativas la presencia de infecciones no contro-
ladas, las hepatopatías crónicas (no cirrosis), la fracción de eyección cardíaca < 40%, capacidad de
difusión pulmonar de monóxido de carbono < 40% y un aclaramiento de creatinina < 30 mL/min.
La profundidad de la respuesta pretrasplante se correlaciona con la profundidad de la respuesta
postrasplante y esta, a su vez, con la supervivencia. Con los esquemas de inducción pretrasplante
actuales, de manera aproximada el 85% de los pacientes alcanza una respuesta parcial (RP) o
superior. Con VTD (bortezomib, talidomida, dexametasona) o VRD (bortezomib, lenalidomida,
dexametasona) aproximadamente un 12% de pacientes son primariamente refractarios (5% con
enfermedad estable y 7% con progresión)7.
Los pacientes con enfermedad progresiva no se benefician del trasplante8. En estos casos debe
administrarse un tratamiento de rescate con la finalidad de llevar a los pacientes al trasplante con
enfermedad quimiosensible. En los pacientes con una respuesta subóptima (< RP) no hay datos
concluyentes acerca del beneficio del tratamiento de rescate.
En este sentido, un análisis retrospectivo del registro internacional de trasplante (CIBMTR, Center
for International Blood and Marrow Transplant Research)9 puso de manifiesto que el tratamiento
de rescate se asocia a una mejoría de la respuesta pretrasplante en un 68% de los pacientes, pero
no existen diferencias en la SLP o en la SG comparado con los pacientes que van directamente al
trasplante sin tratamiento de rescate previo. Por tanto, en general se recomienda administrar un
tratamiento de rescate, individualizando en cada caso (toxicidades al tratamiento de inducción
previo, tiempo de espera hasta el trasplante, etc.).
9Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de Mieloma
3.1.1.2. Tratamiento de inducción
3.1.1.2.1 ¿Cuál es el mejor tratamiento de inducción previo a un trasplante?
En este apartado revisaremos la evidencia científica actual con respeto a los tratamientos de inducción.
Un metaanálisis10 que incluía 1572 pacientes de 4 estudios europeos aleatorizados (IFM 2005-01,
HOVON-65/GMMG-HD4, GEM05MENOS65, GIMEMA-MMY-3006) que comparaba esquemas basados
en bortezomib: velcade, dexametasona (VD), bortezomib, adriamicina, dexametasona (PAD), VTD vs.
esquemas no basados en bortezomib: vincristina, doxorubicina, dexametasona (VAD), talidomida,
dexametasona (TD) demostró que el tratamiento de inducción basado en bortezomib mejoraba de
manera significativa la tasa de respuesta completa (RC) + muy buena respuesta parcial (MBRP) (38%
vs. 24%, p < 0,001), SLP (35,9 meses vs. 28,6 meses, p < 0,001) y SG a 3 años (79,7% vs. 74,7%, p = 0,042)
comparado con los esquemas de inducción basados en quimioterapia convencional.
Sin embargo, VD aporta poco beneficio, al menos en términos de RC, comparado con la quimio-
terapia convencional. El mayor beneficio se obtiene cuando se utilizan combinaciones triples,
fundamentalmente cuando se combina con un IMiD (immunomodulatory drug, fármaco inmu-
nomodulador) agente inmunomodulador (VTD, VRD).
• VTD-Dara (bortezomib, talidomida, dexametasona, daratumumab)
Recientemente se han presentado los resultados del estudio fase III CASSIOPEA que comparó
una inducción con cuatro ciclos de VTD seguida de TAPH y consolidación con dos ciclos adi-
cionales de VTD frente al esquema VTD más daratumumab (VTD-DARA). El estudio demostró
una mayor SLP a los 18 meses con el esquema cuádruple (93% vs. 85%; HR: 0,47 [IC 95%:
0,33-0,67)]. Asimismo, las tasas de RC fueron del 39% con VTD-DARA frente al 26% con VTD (p3 MIELOMA DE NUEVO DIAGNÓSTICO
Un análisis integrado que compara VTD vs. VRD ha mostrado que VRD es superior a VTD en tasa
de MBRP pre y postrasplante (66% vs. 51% pretrasplante y 74% vs. 53% postrasplante, respectiva-
mente), así como en EMR negativa (sensibilidad 10–4) (46% vs. 35% pretrasplante y 62% vs. 47%
postrasplante)14.
En el ensayo IFM 200915 utilizan 3 ciclos de inducción con VRD (con ciclos de 21 días y dosis de
lenalidomida de 25 mg/d durante 14 días). La tasa de MBRP tras 3 ciclos es del 46%, inferior a la
observada en el estudio GEM2012MENOS65 tras 3 ciclos (55%).
Debemos resaltar que, en la actualidad, VRD no está aprobado todavía como régimen de inducción
pretrasplante.
• VCD (bortezomib, ciclofosfamida, dexametasona)
La combinación triple con ciclofosfamida (VCD) ha demostrado ser inferior a VTD en un estu-
dio aleatorizado del grupo IFM en términos de tasa de respuesta global (TRG: 83% vs. 92%)
y ≥ MBRP (56% vs. 66%)16.
Esta combinación, no obstante, puede ser útil en pacientes con insuficiencia renal (IR)17.
• VD (Velcade®/dexametasona)
VD es subóptimo comparado con las combinaciones triples. No obstante, puede ser útil en
pacientes con IR, valorando añadir un tercer fármaco cuando la creatinina mejora.
3.1.1.2.2. ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento de inducción pretrasplante?
El número óptimo de ciclos durante la inducción no se conoce. No obstante, en la experiencia de
los ensayos del GEM en los que se han administrado 6 ciclos de VTD o VRD se observa un aumento
de la tasa de respuestas a lo largo del tratamiento de inducción. Así, un análisis integrado de los
ensayos GEM2005MENOS65 y GEM2012MENOS65 con VTD y VRD, respectivamente, muestra que la
tasa de MBRP con VTD es del 35% tras 3 ciclos y del 56% tras 6 ciclos, mientras que con VRD es del
54% y del 70% tras los ciclos 3 y 6, respectivamente17.
Por otra parte, en el ensayo GEM2005MENOS65 la tasa de RC tras 6 ciclos de inducción con VTD
es del 35%12 mientras que en el ensayo GIMEMA-MMY-3006 es del 19% con 3 ciclos4. En el estudio
IFM 2008 18, con 4 ciclos de inducción con dosis reducidas de bortezomib y talidomida (VTD), la
tasa de RC fue del 14%.
Por otro lado, en el estudio GEM2012MENOS65 con 6 ciclos de VRD la tasa de ≥ MBRP aumenta
del 55% en el ciclo 3 al 66% al final de la inducción13. En el estudio IFM 2009 15, con 3 ciclos de
inducción, la tasa de ≥ MBRP es del 47%. Por tanto, la intensidad y la duración impactan sobre
la calidad de las respuestas. Es necesario encontrar un equilibrio entre la mayor eficacia de una
inducción de 6 ciclos y la mayor toxicidad, principalmente neuropatía periférica.
Nuestra recomendación, basada en los datos de la evidencia científica, es administrar entre
4-6 ciclos de inducción en función del grado de respuesta alcanzado y la toxicidad.
11Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de Mieloma
3.1.1.3. Trasplante autólogo
El TAPH en el MM forma parte de la secuencia del estándar de tratamiento en pacientes de nuevo
diagnóstico menores de 70 años y sin comorbilidades e incluye una intensificación con dosis
altas de quimioterapia y la posterior infusión de progenitores hematopoyéticos.
El objetivo principal de la quimioterapia a dosis altas es minimizar la enfermedad residual y con-
seguir, a ser posible, una RC de alta calidad y duradera19-21.
El tratamiento de inducción previo a las dosis altas de quimioterapia debe conseguir la máxima
respuesta posible sin comprometer la recolección de progenitores.
3.1.1.3.1. ¿En qué momento recoger células progenitoras? Cantidad recomendada
y cantidad mínima de progenitores para realizar el trasplante (Tabla 1)
En este apartado se relata el protocolo que se debe utilizar para la recolección de células proge-
nitoras, destinadas al TAPH en pacientes con MM.
Normalmente se realiza tras 4-6 ciclos de tratamiento de inducción (ver apartado 3.1.1.2.1.). Los
IMiD afectan a la movilización y al utilizarse en inducción se deben recoger células de forma
precoz. En ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable del tratamiento de
inducción, se realizará en todos los pacientes la movilización de células de sangre periférica.
Se utilizan principalmente dos métodos para la recogida de progenitores hematopoyéticos:
granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) (10 μg/Kg) sólo o asociado a ciclofosfamida. La evi-
dencia científica muestra que los dos consiguen el mismo número de células, sin embargo, la
combinación puede ser más tóxica y requerir ingreso del paciente22. El número mínimo de células
CD34+ necesarias para realizar un único TAPH es de 2x106/Kg 23.
Si en el estudio preaféresis el recuento de células CD34+ circulantes es < 20 μl se prevé un fallo
en la movilización, por lo que se recomienda la administración de plerixafor (Mozobil®) la noche
anterior a la recogida. La posología recomendada de plerixafor es una única dosis de 20 mg
o bien 0,24 mg/kg de peso corporal para pacientes con un peso > 83 kg. Debe administrarse
mediante inyección subcutánea en un plazo de 6 a 11 horas antes de iniciar cada aféresis y des-
pués del pretratamiento con G-CSF de 4 días de duración24.
Tabla 1. Posibles resultados clínicos según la dosis de células CD34+ recolectadas para un solo trasplante
Número de células CD34+ (x 106/Kg) Recomendación
> 3-5 Dosis óptima para trasplante
≥2 Dosis mínima recomendada
1,5-2 Asociada a retraso de injerto
≤1 Riesgo de fallo de injerto
123 MIELOMA DE NUEVO DIAGNÓSTICO
3.1.1.3.2. Regímenes de acondicionamiento
Melfalán (200 mg/m2 i.v.) se utiliza como régimen de acondicionamiento estándar ya que, hasta
el momento, no se ha demostrado superioridad de otros esquemas25-27. Se suele administrar en
uno o dos días y deben transcurrir 24 horas entre la última dosis de melfalán y la infusión de
progenitores.
En pacientes con IR se recomienda administrar una concentración menor (melfalán 140 mg/m2)
para de este modo, conseguir minimizar la toxicidad.
La combinación BUMEL (busulfán 12 mg/kg y melfalán 140 mg/m2) podría ser una alternativa en
un futuro, todavía pendiente de nuevos resultados a largo plazo28.
3.1.1.3.3. ¿Cuándo se puede recomendar el doble trasplante autólogo (trasplante
en tándem)?
De manera general, en los pacientes con MM, se realiza un único trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH). Es llevado a cabo tras el tratamiento de inducción y previo a los trata-
mientos de consolidación o mantenimiento.
En el caso de aquellos pacientes considerados de alto riesgo, se puede valorar la realización de
dos trasplantes (denominado trasplante en tándem). Podrían beneficiarse aquellos pacientes
que presenten t(4;14) y/o del(17p) y consigan una respuesta inferior a RC posinducción con un
esquema que contenga bortezomib29.
El uso del trasplante alogénico en primera línea tras un primer TAPH es controvertido, aunque se
podría plantear en aquellos pacientes con alteraciones citogenéticas de alto riesgo, lactato des-
hidrogenasa (LDH) elevada y EMR positiva tras el TAPH. También podría plantearse en pacientes
con leucemia de células plasmáticas30 (LCP), siempre y cuando vaya a trasplante con muy baja
carga tumoral.
Como evidencia científica respecto al segundo trasplante, existe una publicación que incluye 3 estu-
dios aleatorizados con casi 1000 pacientes y 10 años de seguimiento. Se observó una ventaja significa-
tiva con una HR de 0,69 siendo sobre todo eficaz en los pacientes de alto riesgo citogenético31.
3.1.1.4. Tratamiento postrasplante
3.1.1.4.1. Papel de la consolidación. ¿Debe realizarse de forma sistemática?
¿Esquema? ¿Duración? (Tablas 2 y 3)
Definición
El tratamiento de consolidación consiste en la administración de combinación de agentes efica-
ces durante período limitado de tiempo postrasplante o bien un segundo trasplante. El objetivo
de este tratamiento es profundizar la respuesta obtenida con el trasplante, tratando de eliminar
cualquier enfermedad residual y así prolongar la duración de la respuesta y la SG.
13Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de Mieloma
Opciones
Varios estudios controlados aleatorizados han demostrado la capacidad de los regímenes de conso-
lidación para profundizar las respuestas y prolongar la SLP; sin embargo, son controvertidos los resul-
tados sobre su impacto en la SG32-36. Los ensayos EMN02/ HO95 y StaMINA, dos ensayos aleatorizados
fase 3, aportan resultados diferentes sobre la consolidación después de la inducción y TAPH32-36.
Otras opciones con nuevos agentes se encuentran en investigación, como puede verse en las
siguientes tablas:
Tabla 2. Esquemas de consolidación post TAPH en MM
Esquema Dosis
VRD Mismas pautas que en inducción
VTD Mismas pautas que en inducción
Segundo TAPH Mismo acondicionamiento que el primero
Agentes en investigación: carfilzomib, ixazomib, No definido
daratumumab, etc.
Ej.: KRD, IxaRd, KTD, Dara-Rd…
Dara-Rd: daratumumab, lenalidomida, dexametasona. IxaRd: ixazomib, lenalidomida, dexametasona. KRD: carfilzomib, lena-
lidomida, dexametasona. KTD: carfilzomib, talidomida, dexametasona. MM: mieloma múltiple. TAPH: trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos. VRD: bortezomib, lenalidomida, dexametasona. VTD: bortezomib, talidomida, dexametasona.
Tabla 3. Duración de los esquemas de consolidación post TAPH en MM
Esquema Duración
VRD 2-4 ciclos máximo
VTD 2-4 ciclos máximo
Carfilzomib, ixazomib, daratumumab, etc. No definido
MM: mieloma múltiple. TAPH: trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. VRD: bortezomib, lenalidomida, dexame-
tasona. VTD: bortezomib, talidomida, dexametasona.
3.1.1.4.2. Terapias de mantenimiento (Tabla 4)
Definición
Se puede definir el mantenimiento en el MM como aquellos tratamientos administrados de forma
continuada tras alcanzar la máxima respuesta con la inducción para reducir el riesgo de recaída y
aumentar la SLP y la SG.
Clásicamente se aplica este término a las terapias administradas de forma posterior al TAPH. No
obstante, podría aplicarse a las terapias continuadas antimieloma que se vienen recomendando
en la actualidad de forma indefinida hasta la recidiva o progresión en los pacientes mayores no
candidatos a TAPH.
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